Chromatinstruktur und RNA-Spleißen

In Eukaryoten ist die Prozessierung von prä-mRNA im Zellkern eng an ihre Transkription gekoppelt.

Sobald die RNA-Polymerase mit der Transkription beginnt, wird die neu synthetisierte prä-mRNA sofort durch verschiedene Faktoren gebunden, um zu reifer und funktionsfähiger mRNA verarbeitet zu werden.

Daher wirkt sich die Geschwindigkeit der Gentranskription durch die RNA-Polymerase direkt auf die Schritte der Prä-mRNA-Prozessierung aus.

Einer der Hauptfaktoren, der die Geschwindigkeit der RNA-Polymerase-Aktivität reguliert, ist die Chromatinstruktur des Gens, die die Positionierung der Nukleosomen und Histonmodifikationen auf der DNA-Vorlage umfasst.

Nukleosomen sind sehr strategisch auf bestimmten Regionen der DNA platziert. Sie wirken als Barriere und unterbrechen vorübergehend die Aktivität der RNA-Polymerase auf der DNA.

Zum Beispiel ist in den meisten Genen ein Nukleosom hinter dem Promotorelement positioniert. Es zwingt die RNA-Polymerase, an der transkriptionellen Startstelle zu pausieren, was genügend Zeit für die Assemblierung von Elongationsfaktoren und Chromatin-Remodeling-Komplex gibt, der dazu beiträgt, eine nukleosomenfreie Region auf der Matrizen-DNA zu schaffen. In der Zwischenzeit kann die Zelle 5'-Capping-Enzyme für die neu synthetisierte prä-mRNA rekrutieren.

Die Positionierung der Nukleosomen ist auch auf den Exons im Vergleich zu den Introns begünstigt. Spezifische Histonmodifikationen in diesen Exon-spezifischen Nukleosomen helfen dabei, Spleißosomenkomponenten zu rekrutieren, die dann im Rahmen der Synthese direkt auf die RNA übertragen werden können.

Diese Histonmodifikationen können auch zur Exon-Selektion auf dem entstehenden mRNA-Strang beitragen. Histonmodifikationen an den Nukleosomen können verschiedene Proteinfaktoren rekrutieren, die die Retention von konstitutiven oder alternativen Exons im reifen mRNA-Strang erleichtern können.

Schließlich kann der Ersatz von normalem Histon H3 durch seine Varianten auf dem Genkörper zu einer fehlerhaften Rekrutierung von Spleißfaktoren führen und die Intron-Retention verbessern, was zu einer Degradation der resultierenden mRNA über den Nonsense-vermittelten Weg oder zur Einführung von Mutationen im translatierten Protein führt.

Ein solches abnormales Spleißen wurde mit vielen Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter neurodegenerative Erkrankungen und Krebs.