Regulierter Proteinabbau

Zellen müssen ihren Gehalt an intrazellulären Proteinen entsprechend den Veränderungen ihres Zustands regulieren, wie z. B. Umweltreize oder andere Stoffwechsel- oder Entwicklungsveränderungen.

Diese Regulation bzw. Kontrolle der Proteinkonzentrationen in einer Zelle hängt sowohl von ihrer Synthesegeschwindigkeit als auch von ihrem Abbau ab.

In Eukaryoten wird der intrazelluläre Proteinabbau hauptsächlich durch das Ubiquitin-Proteasom-System vermittelt. Dieses System erfüllt zwei Hauptfunktionen innerhalb der Zellen - die Qualitätskontrolle von fehlgefalteten oder beschädigten Proteinen und die Kontrolle des Gehalts an wichtigen zellulären Proteinen.

Die Spezifität des proteasomalen Abbaus in der Zelle wird durch verschiedene Mechanismen reguliert.

Eukaryotische Zellen haben eine Klasse von Proteinen, die als E3-Ligasen bezeichnet werden - die wichtigste katalytische Einheit der Ubiquitin-Ligase. Jedes dieser einzigartigen E3-Moleküle kann bei Aktivierung nur ein bestimmtes Zielprotein ubiquitinieren.

Jede E3-Proteinligase kann auch nur durch ein bestimmtes Signal aktiviert werden, wie z. B. Phosphorylierung, allosterischer Übergang aufgrund von Ligandenbindung oder Zugabe von Proteinuntereinheiten. Dadurch wird die Ubiquitinierung des Zielproteins reguliert, was zu dessen Abbau durch das Proteasom führt.

Zum Beispiel ist APC oder Anaphase-Promoting Complex eine E3-Ligase mit mehreren Untereinheiten, die für den Abbau wichtiger Zellzyklusregulatoren verantwortlich ist. Es wird jedoch nur zu bestimmten Zeitpunkten während des Zellzyklus durch die Zugabe von Co-Aktivator-Untereinheiten aktiviert. Diese Untereinheiten spielen eine wichtige Rolle bei der selektiven Bindung des APC an seine Zielproteine.

Alternativ kann eine Konformationsänderung im Zielprotein selbst nach Phosphorylierung einer bestimmten Stelle oder die Dissoziation einer Proteinuntereinheit oder die Spaltung einer Peptidbindung ein normalerweise verborgenes Abbausignal entlarven. Dieses Signal kann dann von einer Ubiquitin-Ligase erkannt werden, was zur Ubiquitinierung des Proteins führt.

Zum Beispiel enthalten Cyclin-Proteine ein internes Abbausignal, das nur von APC erkannt werden kann. Dieses Signal wird jedoch nur dann freigelegt, wenn eine Cyclinkinase eine bestimmte Stelle im Cyclin-Protein phosphoryliert. Dies führt zu einer Konformationsänderung des Proteins, die sein Abbausignal entlarvt - was zu seiner Polyubiquitinylierung und zum Abbau im Proteasom führt.