23.1: Rezeptortyrosinkinasen

Rezeptortyrosinkinasen oder RTKs sind membrangebundene Rezeptoren, die spezifisches Tyrosin auf Proteinsubstraten phosphorylieren. RTKs regulieren das Zellwachstum, die Differenzierung, das Überleben und die Migration. Sie enthalten eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne, eine Transmembrandomäne und einen zytosolischen Schwanz mit intrinsischer Kinaseaktivität. Mehrere extrazelluläre Signalmoleküle aktivieren RTKs auf eine oder mehrere Arten und leiten das Signal weiter. Liganden wie der Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) oder der Kolonie-stimulierende Faktor 1 (CSF-1) mit zwei Rezeptorbindungsstellen binden RTKs gleichzeitig und induzieren eine ligandenvermittelte Dimerisierung.

Im Gegensatz dazu aktivieren der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und einige andere Liganden die RTKs durch rezeptorvermittelte Dimerisierung. Monomere Liganden mit einer einzigen Rezeptorbindungsstelle binden RTKs und induzieren Konformationsänderungen in der extrazellulären Domäne von RTK. Dadurch wird die Rezeptor-Dimerisierungsschnittstelle freigelegt und die rezeptorvermittelte Dimerisierung beschleunigt.

Durch die Rezeptordimerisierung wird die zytoplasmatische Kinasedomäne zusammengefügt. Es induziert eine Transautophosphorylierung, bei der die Kinasedomäne eines Monomers das Tyrosin auf der Aktivierungsschleife des zytoplasmatischen Schwanzes des zweiten RTK phosphoryliert und umgekehrt. Nach der Phosphorylierung wird die Aktivierungsschleife weggezogen und an der Position stabilisiert, die die Substratprotein-Bindungsregion und den ATP-Eintritt freilegt. Dadurch wird die Kinasedomäne aktiviert, sodass RTKs intrazelluläre Signalproteine phosphorylieren können. Beispielsweise binden Proteine mit Src-Homologie 2 (SH2) oder Phospho-Tyrosin-Bindungsdomänen (PTB) spezifische Phosphotyrosinreste auf RTKs, um von RTKs phosphoryliert und aktiviert zu werden.

Die Phosphotyrosine auf RTKs induzieren ebenfalls eine RTK-Hemmung. Sie sind eine Bindungsstelle für Cbl, ein SH2-Domänen enthaltendes Protein, das den Ubiquitin-vermittelten Rezeptorabbau verursacht, der die RTK-Signalübertragung abschaltet.

Rezeptor-Tyrosinkinasen oder RTKs sind Zelloberflächenrezeptoren, die Liganden, typischerweise Wachstumsfaktoren, binden und den Phosphattransfer von ATP zu Tyrosinresten in Proteinsubstraten katalysieren. Auf diese Weise übertragen RTKs molekulare Signale durch eine Zelle, um Wachstum, Differenzierung und Migration zu regulieren.

Bis zur Bindung an einen Liganden bleiben RTKs monomer und inaktiv. Die Ligandenbindung aktiviert RTKs durch verschiedene Mechanismen.

Bei der ligandeninduzierten Dimerisierung bindet ein dimerer Ligand gleichzeitig an zwei RTKs, um sie einander näher zu bringen.

Bei der Rezeptor-vermittelten Dimerisierung bindet ein monomerer Ligand jedes RTK und induziert Konformationsänderungen, um die beiden Rezeptoren miteinander zu vernetzen.

Nach der Dimerisierung phosphoryliert ein RTK Tyrosinreste auf dem anderen in einem Prozess, der als Trans-Autophosphorylierung bezeichnet wird.

Die phosphorylierten Tyrosinreste können nun Zielproteine binden, die die Src-Homologie-2- oder SH2-Domäne oder die Phospho-Tyrosin-Bindungs- oder PTB-Domäne enthalten.

Die RTKs phosphorylieren diese Domänen, um das Signal weiter stromabwärts weiterzuleiten.