23.4: Der JAK-STAT-Signalweg

Mehrere Zytokinrezeptoren haben an ihrem zytosolischen Schwanz fest gebundene Janus-Kinase- oder JAK-Proteine. Kleine Signalmoleküle wie Zytokine, Wachstumshormone oder Prolaktine binden an die Zytokinrezeptoren und initiieren deren Dimerisierung. Die Dimerisierung bringt die zytosolischen JAKs zusammen, die sich gegenseitig transphosphorylieren und aktivieren. Die aktivierten JAKs phosphorylieren nun zytosolische Schwänze der Zytokinrezeptoren, die als Bindungsstellen für Adapterproteine wie SH2-Domänen enthaltende Signalwandler und Aktivatoren des Transkriptionsfaktors oder STAT dienen. Sieben Arten von STAT-Transkriptionsfaktoren (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b und STAT6) sind mit zellulären Reaktionen von Säugetieren verbunden. STATs bestehen aus einer N-terminalen DNA-Bindungsdomäne, einer SH2-Domäne und einer C-terminalen Domäne mit einem konservierten Tyrosinrest.

Nicht phosphorylierte STATs sind inaktiv und verbleiben im Zytoplasma. JAK phosphoryliert den C-terminalen Tyrosinrest von STAT, sobald diese an den Phosphotyrosinrest eines aktivierten Zytokinrezeptors binden. Phosphorylierte STATs unterliegen einer Konformationsänderung und dissoziieren vom Rezeptor. Zwei phosphorylierte STAT-Monomere können nun über ihre SH2-Domäne dimerisieren. Durch die Dimerisierung wird das Kernlokalisierungssignal (NLS) freigelegt, wenn sie sich zum Kern bewegen, um an spezifische cis-regulatorische Sequenzen eines Gens zu binden und die Transkription einzuleiten.

Die JAK-STAT-Signalübertragung ist für verschiedene zelluläre Prozesse essentiell. Beispielsweise aktiviert die Bindung von Erythropoietin (Epo) an den EpoR-Rezeptor auf den erythroiden Vorläuferzellen das STAT5-Protein. Aktiviertes STAT5 induziert die Expression von Bcl-xL, einem antiapoptotischen Protein, das den programmierten Zelltod oder die Apoptose verhindert und gleichzeitig das Überleben und die irreversible Differenzierung zur Produktion roter Blutkörperchen erleichtert.

Sobald eine entsprechende Reaktion hervorgerufen wird, wird der JAK-STAT-Signalweg durch einen der drei Mechanismen abgeschaltet:

1. Regulierung durch die Suppressoren des Zytokin-Signalisierungsproteins (SOCS): SOCS bindet über seine SH2-Domäne an die Phosphotyrosinreste eines aktivierten Rezeptors. Als nächstes rekrutiert SOCS E3-Ubiquitin-Ligasen über ihre SOCS-Box-Domäne und hilft bei der Ubiquitinylierung der JAK-Kinase. Ubiquitinierte JAKs werden dann im Proteasomkomplex abgebaut.
2. Regulierung durch Protein-Tyrosin-Phosphatasen, SHP1: SHP1 ist ein Phosphotyrosin-Phosphatase-Enzym, das zwei SH2-Domänen enthält. SHP1 dephosphoryliert JAKs und inaktiviert sie.
3. Regulierung aktivierter STATs durch Proteininhibitoren (PIAS): Die PIAS-Proteine verhindern, dass aktivierte STAT-Dimere an die DNA binden, wodurch die Signalkaskade unterbrochen wird.

Neben der Aktivierung von STATs aktiviert die JAK-Kinase auch andere Signalproteine. Aktivierte JAKs sind eine Bindungsstelle für die SH2-Domäne enthaltende Phosphatidylinositol-3-Kinase oder PI-3K- oder SHP-2-Domäne enthaltende Grb2-SOS-Adapterproteine. Die Bindung von PI-3K aktiviert den PI3K/mTOR-Signalweg, während die Grb2-SOS-Bindung die Ras-MAPK-Signalkaskade fördert.

Zytokinrezeptoren sind Rezeptoren auf der Zelloberfläche, die durch kleine Signalmoleküle, sogenannte Zytokine, aktiviert werden. Sie haben keine intrinsische Kinase-Aktivität, sondern sind an eine zytosolische Tyrosinkinase gebunden, die Janus-Kinase oder JAK genannt wird.

Die Zytokinbindung dimerisiert diese Rezeptoren und bringt zwei JAKs einander näher. JAKs transphosphorylieren sich gegenseitig und werden aktiviert.

Aktivierte JAKs phosphorylieren die Tyrosinreste am zytoplasmatischen Schwanz der Rezeptoren, die als Bindungsstellen für SH2-Domänen-enthaltende Proteine wie Signaltransducer und Aktivator der Transkription oder STAT dienen.

Nach der Phosphorylierung durch die JAKs nutzen STATs ihre SH2-Domäne, um Dimere zu bilden und von den Rezeptoren zu dissoziieren.

STAT-Dimere translozieren in den Zellkern und binden regulatorische Gensequenzen, um die Transkription zu initiieren.

STAT-Dimere aktivieren auch die Suppressoren der Zytokin-Signalübertragung oder der SOCS-Synthese. SOCS-Proteine binden spezifische Phosphotyrosinreste von Zytokinrezeptoren und JAKs und verhindern die Bindung anderer intrazellulärer Signalproteine, wodurch der JAK-STAT-Signalweg geschlossen wird.