23.5: PI3K/mTOR/AKT-Signalweg

Das Säugetierziel von Rapamycin (mTOR) ist eine Serin/Threonin-Kinase, die das Wachstum, die Proliferation und das Überleben der Zellen als Reaktion auf Hormone, Wachstumsfaktoren oder die Verfügbarkeit von Nährstoffen reguliert. Diese Kinase existiert in zwei strukturell und funktionell unterschiedlichen Formen: mTOR-Komplex 1 (mTORC1) und mTOR-Komplex 2 (mTORC2). Die erste Form (mTORC1) besteht aus einem Rapamycin-sensitiven Raptor und dem prolinreichen Akt-Substrat PRAS40. Im Gegensatz dazu besteht mTORC2 aus einem Rapamycin-unempfindlichen Begleiter namens Rictor, dem stressaktivierten Protein-Map-Kinase-interagierenden Protein 1 (mSin1 oder MAPKAP1). Säugetier-letal mit SEC13-Protein 8 (mLST8) ist ein gemeinsames Protein beider Komplexe.

Die Bindung von Insulin an den Insulinrezeptor, einen RTK, initiiert den mTOR-Signalweg. Die aktivierten Rezeptoren autophosphorylieren Tyrosin 960 auf seiner zytoplasmatischen Domäne. Das phosphorylierte Tyrosin bildet eine Andockstelle für das Insulinrezeptorsubstrat (IRS), das den Rezeptor über seine Phospho-Tyrosin-Bindungsdomäne (PTB) bindet. Darüber hinaus enthält IRS eine PH-Domäne, die ihnen hilft, Phosphoinositide an der Plasmamembran zu binden. Mindestens vier Arten von IRS (IRS-1 bis 4) unterstützen die Signalübertragung von Insulinrezeptoren. Sobald sie an den Rezeptor gebunden sind, werden mehrere Tyrosine auf dem IRS phosphoryliert, wodurch die SH2-Domänen-enthaltende Phosphatidylinositol-3-Kinase oder PI-3K an die zytosolische Oberfläche der Plasmamembran rekrutiert wird. Das PI-3K bindet an das Phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphat (PIP2) und produziert Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphat oder PIP3. Benachbarte PIP3 fungieren als Andockstellen für die Proteinkinase B (PKB) oder AKT und die 3-Phosphoinositid-abhängige Kinase 1 oder PDK1. Wenn mTORC2 AKT an Serin 473 phosphoryliert, erfährt es eine Konformationsänderung und legt einen Threonin-308-Rest frei, der anschließend zur Phosphorylierung des AKT durch PDK1 führt.

Aktiviertes AKT dissoziiert von der Membran, um eine Reihe von nachgeschalteten Zielen zu phosphorylieren, um das Zellwachstum, die Proliferation und andere Reaktionen zu fördern. Zum Beispiel ist der Forkhead-Transkriptionsfaktor FOXO3a ein Transkriptionsfaktor, der die Transkription von pro-apoptotischen Proteinen aktiviert. Die Phosphorylierung von FOXO3a durch AKT induziert seine Bindung an das 14-3-3-Protein und seine anschließende Sequestrierung im Zytosol, wodurch das Überleben der Zellen gefördert wird. Aktiviertes Akt hemmt auch das tuberöse Skleroseprotein 2 oder Tsc 2 und fördert die Rheb-Aktivierung. Aktiviertes Rheb (Rheb-GTP) stimuliert mTORC1 weiter und induziert das Zellwachstum.