23.6: TGF – β-Signalweg

Der TGF-β-Signalweg reguliert Zellwachstum, Differenzierung, Adhäsion, Motilität und Entwicklung. TGF-β-Liganden, die die TGF-β-Signalübertragung induzieren, werden in ihrer latenten Form synthetisiert. Mehrere Proteasen oder Zelloberflächenrezeptoren wie Integrine wirken auf die latente Form und setzen den aktiven Liganden frei. Es gibt drei Arten von Säugetier-TGF-βs: (TGF-β1, TGF-β2 und TGF-β3), die als Homodimere oder Heterodimere an TGF-β-Rezeptoren binden. Es gibt drei Arten von TGF-β-Rezeptoren: RI, RII und RIII. Die RI- und RII-Typen sind dimer und haben eine Serin/Threonin-Kinase-Domäne in ihren zytosolischen Schwänzen. Der Rezeptor RIII ist ein Zelloberflächen-Proteoglykan mit Glykosaminoglykan-(GAG)-Ketten. Der RIII, ein Transmembranrezeptor, bindet zuerst den Liganden und präsentiert ihn dem Rezeptor RII. Alternativ kann der TGF-β-Ligand direkt an das konstitutiv aktive RII binden. RII rekrutiert ein nahegelegenes RI und phosphoryliert es, wodurch seine Kinaseaktivität stimuliert wird. Die ligandenvermittelte Oligomerisierung der Serin/Threonin-Rezeptoren führt zur Bildung eines tetrameren Komplexes. Der aktivierte RI phosphoryliert nun die durch Signalwandlerrezeptoren aktivierten Smad- oder R-Smads wie Smad2 oder Smad3. Dies induziert Konformationsänderungen in R-Smads, die ihr Kernlokalisierungssignal (NLS) entlarven. Zwei phosphorylierte R-Smads bilden mit einem nichtphosphorylierten Co-Smad wie dem Smad4 einen Komplex und werden mit Hilfe von Importinen in den Zellkern transloziert. Im Kern verbindet sich der trimere Smad-Komplex mit Transkriptionsfaktoren wie TFE3. Sie binden Genregulationssequenzen und induzieren die Genexpression, wodurch eine entsprechende zelluläre Reaktion ausgelöst wird.

Sobald eine spezifische Reaktion hervorgerufen wird, wird der TGF-β-Signalweg abgeschaltet. Die inhibitorischen Smads oder I-Smads wie Smad6 und Smad7 spielen eine wichtige Rolle bei der Herunterregulierung der TGF-β-Signalisierung. I-Smads binden an den zytosolischen Schwanz des aktivierten Rezeptors und schließen den Signalweg über drei Mechanismen:

1. Es konkurriert mit R-Smads um die Bindung an den Rezeptor und stört die R-Smad-Phosphorylierung.
2. Es rekrutiert Smad-Ubiquitylierungsregulationsfaktoren oder Schlümpfe, die den Rezeptor ubiquitylieren. Der ubiquitylierte Rezeptor ist auf den proteasomalen Abbau ausgerichtet.
3. Es weist die Proteinphosphatase an, den Rezeptor zu dephosphorylieren.

Diese hemmenden Smads binden auch das Co-Smad und verhindern so dessen Bindung an R-Smads. Es steuert Smad4 zur Ubiquitylierung und proteasomalen Verdauung und hemmt so die TGF-β-Signalübertragung.

Der transformierende Wachstumsfaktor-β oder TGF-β-Signalweg reguliert die Zellproliferation und -differenzierung.

Es beginnt mit den homodimeren Serin/Threonin-Kinase-Rezeptoren – TGF-β-Rezeptoren Typ eins und zwei.

Das dimere Protein, TGF-β, bindet die Typ-II-TGF-β-Rezeptoren, die benachbarte Typ-I-Rezeptoren rekrutieren und phosphorylieren, wodurch ein aktiver tetramerer Komplex gebildet wird.

Die aktivierten TGF-β Typ-I-Rezeptoren rekrutieren einen transkriptionellen Regulator, der als rezeptoraktiviertes Smad oder R-Smad bezeichnet wird, und phosphorylieren ihn.

Das phosphorylierte R-Smad erfährt eine Konformationsänderung und dissoziiert vom Rezeptor.

Zwei R-Smads dimerisieren und binden ein unphosphoryliertes co-Smad und bilden einen trimeren Smad-Komplex.

Der Smad-Komplex wird in den Zellkern transportiert, wo er einen nukleären Transkriptionsfaktor bindet und die Transkription eines Zielgens reguliert.

Sobald eine nukleare Phosphatase die R-Smads dephosphoryliert, zerlegt sich der Komplex und die Smads werden zurück in das Zytosol transloziert.