Kanonischer Wnt-Signalweg

Proteine der Wnt-Familie sind sezernierte, lipidmodifizierte Glykoproteine, die ihren Namen von einem Kofferwort aus dem Wingless-Gen in Drosophila und dem Integrated-Gen in Wirbeltieren erhalten - beide kodieren für Wnt-Proteine.

Diese Proteinfamilie reguliert einen konservierten Signalweg, der zahlreiche kritische Entwicklungsereignisse bei allen Tieren steuert.

Zum Beispiel spielt Wnt eine Rolle bei der Bestimmung des Zellschicksals - ob Zellen überleben, sich teilen oder Apoptose durchlaufen - sowie bei der Zellmotilität und -polarität sowie bei der Organogenese und Stammzellerneuerung.

Es gibt 19 verschiedene Wnt-Proteine im Menschen, die Gene über drei verschiedene Wege regulieren können.

In allen drei Signalwegen wird die Signalübertragung in den Zielzellen über Transmembranrezeptoren, sogenannte Frizzled-Rezeptoren, sowie über Korezeptoren wie Low-Density-Lipoprotein-verwandte Proteine (LRPs) vermittelt.

Das Wnt-Protein bindet an diese Proteine und bildet einen Wnt-Frizzled-Corezeptor-Komplex.

Aber an diesem Punkt trennen sich die drei Wege.

Der kanonische Signalweg, der als Wnt-β-Catenin-Signalweg bekannt ist, reguliert den Abbau des Proteins β-Catenin, das eine wichtige Rolle bei der Regulation der Gentranskription spielt und auch ein entscheidender Bestandteil des Cadherin-Catenin-Aktin-Komplexes während der Zell-Zell-Adhäsion ist.

In Abwesenheit des Wnt-Signalwegs wird das zytosolische β-Catenin ständig phosphoryliert und durch den Abbaukomplex für den Abbau durch das Proteasom ubiquitiniert.

Die Bindung des Wnt-Proteins an das Frizzled- und LRP-Protein unterbricht jedoch die Aktivität des Abbaukomplexes mit Hilfe eines Phosphoproteins namens Dishevelled, das bei der Rekrutierung von Axin, GSK3 und CK1 - den Hauptkomponenten des Abbaukomplexes - an die Membran hilft.

Dies führt zu einem erhöhten Gehalt an zytoplasmatischem β-Catenin und seiner Translokation in den Zellkern, wo es an die Transkriptionsfaktoren der T-Zellfamilie bindet, den Gro-Repressor verdrängt und die Expression von Wnt-Zielgenen induziert.

Zwei der bekanntesten Wnt-Zielgene sind Cyclin D1 und c-myc. Beides sind Onkogene, die die Stimulation des Zellwachstums und der Zellproliferation sowie den Zelltod regulieren.

Ihre Überexpression aufgrund einer Anomalie im Wnt-Signalweg kann zu unkontrolliertem Zellwachstum und -proliferation und schließlich zum Fortschreiten von Krebs führen.