Hemmung der CDK-Aktivität

Während des Übergangs zum Zellzyklus wird die Cdk-Aktivität durch mehrere Proteine reguliert, die ein kontrolliertes Zellwachstum, eine vollständige DNA-Replikation und eine mitotische Verteilung der Chromosomen auf die Tochterzellen gewährleisten.

In Abwesenheit von regulatorischen Proteinen wird eine abnormale Zelle nicht kontrolliert, was zu Erkrankungen wie Krebs führt.

In einer normalen Zelle wird die Cdk-Aktivität durch mehrere Mechanismen reguliert, darunter Cyclinabbau, inhibitorische Phosphorylierung und inhibitorische Konformationsänderungen, die durch die Bindung von Cdk-Inhibitoren induziert werden.

Es ist bekannt, dass der Cyclinspiegel während des Zellzyklus schwankt. Cdks sind nur aktiv, wenn sie an Cyclin gebunden sind, daher führt der Cyclinabbau dazu, dass Cdks inaktiv sind und nicht in der Lage sind, den Übergang zur nächsten Zellzyklusstufe zu fördern.

In einem anderen Mechanismus phosphoryliert eine Kinase namens Wee1 das aktive Zentrum in Cdk. Diese Phosphorylierung hemmt die Aktivität des Cyclin-Cdk-Komplexes.

Darüber hinaus regulieren Cdk-Inhibitoren oder CKIs wie p16, p21 und p27 die Cdk-Aktivität durch inhibitorische Konformationsänderungen.

Kommt es beispielsweise während G1 zu DNA-Schäden, interagiert p16 mit dem Cyclin-Cdk-Komplex. Diese Wechselwirkung führt zu einer großen strukturellen Umlagerung, bei der das gebundene Cyclin abgelöst wird, was zu einer Cdk-Inaktivierung führt.

DNA-Schäden in der G1-Phase können auch dazu führen, dass das Tumorsuppressorprotein p53 p21 aktiviert.

G1/S-Cdk- und S-Cdk-Komplexe werden von p21 gebunden und gehemmt, wodurch die Zellen in der G1-Phase fixiert werden und genügend Zeit für die DNA-Reparatur bleibt.

Damit der Übergang in die G1/S-Phase stattfinden kann, muss die Zelle über alle Ressourcen verfügen, die für die DNA-Replikation benötigt werden. Fehlen der Zelle die notwendigen Ressourcen, bindet p27 an G1/S-Cdk- und S-Cdk-Komplexe und hemmt so die Enzymaktivität.

Sobald günstige Bedingungen für die Progression des Zellzyklus erfüllt sind, wird p27 abgebaut, wodurch die Cdk-Aktivität wiederhergestellt und der Zellübergang gefördert wird.