Metastase

Die Metastasierung ist ein mehrstufiger Prozess, bei dem die Tumorzellen mehrere Herausforderungen überwinden, um sich von der primären Stelle aus auszubreiten und Sekundärtumoren im Körper zu bilden. Nur eine von einer Million Zellen schafft es, Metastasen zu erreichen.

Normale Zellen sind durch die Zell-Zell-Adhäsion und die Basalmembran, eine physikalische Barriere zwischen den Geweben, auf ihr Ursprungsgewebe beschränkt. Krebszellen überwinden die Gewebebeschränkungen durch einen Prozess, der als Übergang von Epithel zu Mesenchym oder EMT bezeichnet wird.

Dieser Übergang aktiviert zwei Transkriptionsfaktoren, Snail und Twist, die die Expression von Genen fördern, die an der Zellmigration beteiligt sind, und die Zelladhäsionsfaktoren wie E-Cadherin herunterregulieren.

Transformierte Zellen durchdringen dann die Basalmembran, indem sie die Invadopodien, die aktinreichen Ausstülpungen, verlängern. Invadopodien sezernieren Proteasen, die die Basalmembran abbauen.

Sobald sie von den Gewebebeschränkungen befreit sind, gelangen die transformierten Zellen durch Modifikation der extrazellulären Matrix in das Blutgefäß.

Tumorzellen brechen dann die Basalmembran des Gefäßes auf und quetschen sich durch die Tight Junctions der Epithelzellen, um durch einen Prozess, der als Intravasation bezeichnet wird, in den Blutkreislauf zu gelangen.

Der Großteil der zirkulierenden Tumorzellen oder CTCs stirbt während der Zirkulation aufgrund mangelnder Zell-Zell-Adhäsion und auch durch Immunüberwachung ab. Einige CTCs sezernieren Substanzen wie Thrombin und Krebsgerinnungsmittel, um die Thrombozytenbeschichtung um sie herum zu stimulieren. Dies hilft CTCs, der Scherbelastung während der Zirkulation zu entkommen und auch der Immunüberwachung zu entgehen.

Darüber hinaus exprimieren bestimmte CTCs Survivin-Proteine, die die Wirkung zytotoxischer natürlicher Killerzellen unterdrücken.

Zunächst haften die CTCs über Adhäsionsmoleküle schwach an den Endothelzellen und rollen entlang der Gefäßschleimhaut, bis sie eine feste Bindung an das Gefäß bilden. Dann zwängen sie sich durch die Endothelauskleidung des Gefäßes, verdauen die Basalmembran und dringen durch einen Prozess, der Extravasation genannt wird, in ein neues, entferntes Gewebe ein.

Einmal an der neuen Stelle, passen sich die Tumorzellen an die fremde Gewebeumgebung an, um Mikrokolonien zu bilden und sich schließlich zu makroskopischen Sekundärtumoren zu vermehren.