5.7: Direkt wirkende cholinerge Agonisten: Chemie und Struktur-Wirkungs-Beziehung

Cholinerge Agonisten oder Cholinomimetika ahmen die Wirkung von Acetylcholin nach, um das parasympathische Nervensystem zu stimulieren. Sie werden in direkt wirkende und indirekt wirkende Substanzen unterteilt. Die direkt wirkenden cholinergen Medikamente lösen die parasympathische Reaktion aus, indem sie direkt an die muskarinischen oder nikotinischen Rezeptoren binden. Im Vergleich dazu verhindern die indirekt wirkenden cholinergen Medikamente die Hydrolyse von Acetylcholin und tragen so indirekt zur verlängerten parasympathischen Reaktion bei.

Die direkt wirkenden cholinergen Agonisten umfassen natürliche pflanzliche Alkaloide und synthetische Cholinester. Beispiele für natürliche Alkaloide sind Pilocarpin, Arecolin und Muscarin. Pilocarpin ist das Hauptalkaloid, das in den Sträuchern der GattungPilocarpus in Südamerika vorkommt, während Muskarin erstmals aus dem Pilz Amanita muscaria isoliert wurde. Arecolin findet sich in der Betelnuss der Palme Areca catechu. Synthetische Cholinester umfassen Methacholin, Carbachol und Bethanechol.

Cholinester besitzen strukturelle Merkmale, die sie gegenüber der enzymatischen Hydrolyse durch Acetylcholinesterase resistent machen, wodurch ihre Wirkung im Vergleich zu Acetylcholin verlängert wird. Carbachol, das eine Carbamoylgruppe enthält, trägt zur höheren Spezifität für nikotinische Rezeptoren und zur vergleichsweise geringeren Affinität für muskarinische Rezeptoren bei. Allerdings zeigt Carbachol eine erhöhte Resistenz gegenüber der Hydrolyse durch Acetylcholinesterase. Im Gegensatz dazu zeigt Methacholin, mit einer Methylgruppe, eine höhere muskarinische Aktivität und eine niedrigere nikotinische Aktivität und wird langsam von dem Enzym hydrolysiert. Bethanechol hingegen, das sowohl Carbamoyl- als auch Methylgruppen enthält, hat nur muskarinische Aktivität und ist hochresistent gegen enzymatische Hydrolyse.

Cholinerge Agonisten ahmen die Wirkung von ACh nach, und solche Cholinomimetika sind entweder direkt oder indirekt wirkende Wirkstoffe.

Direkt wirkende Agonisten binden und aktivieren sowohl muskarinische als auch nikotinische Rezeptoren und induzieren eine Reaktion, die länger ist als ACh.

Sie werden kategorisiert als: Cholinester und ihre synthetischen Derivate sowie natürlich vorkommende Alkaloide.

ACh – der endogene Cholinester – verfügt über eine Ethylenbrücke, die ein geladenes quartäres Ammonium mit einer Estergruppe verbindet und so die Bindung von ACh an den Rezeptor erleichtert.

Die Estergruppe ist jedoch anfällig für das Enzym AChE, das ACh hydrolysiert und seine Wirkung beendet.

Synthetische Cholinester werden aus ACh gewonnen. Sie haben eine Subtyp-Selektivität und sind resistent gegen enzymatische Hydrolyse. Das Vorhandensein einer zusätzlichen -CH_3-Gruppe im Linker verleiht eine erhöhte Selektivität für Muskarinrezeptoren.

Zu den natürlich vorkommenden Alkaloiden gehören tertiäre und quartäre Amine, die Rezeptorspezifität aufweisen und vom AChE-Enzym nicht beeinflusst werden.