5.12: Indirekt wirkende cholinerge Agonisten: Chemie und Struktur-Wirkungs-Beziehung

Indirekt wirkende cholinerge Agonisten sind Stoffe, die mit dem Enzym Acetylcholinesterase im synaptischen Spalt interagieren und den Abbau von Acetylcholin in Cholin und Acetat verhindern. Dadurch steigt die Konzentration von Acetylcholin im synaptischen Spalt. Diese Agonisten können je nach Wirkungsdauer in reversible und irreversible Inhibitoren eingeteilt werden.

Reversible Inhibitoren haben eine kurze bis mittlere Wirkungsdauer. Kurz wirkende Substanzen umfassen einfache Alkohole mit quartären Ammoniumgruppen wie Edrophonium. Mittelwirkende Substanzen haben eine mittlere Wirkungsdauer und sind Carbaminsäureester mit tertiären oder quartären Ammoniumgruppen. Physostigmin, ein natürlicher Carbamat, enthält eine tertiäre Aminogruppe, während Neostigmin, ein synthetischer Carbamatesther, eine quartäre Ammoniumgruppe besitzt.

Irreversible Inhibitoren sind Phosphorsäurederivate mit mehreren Substituenten, wobei ein Substituent als labile Gruppe dient. Echothiophate enthält zum Beispiel zwei Alkoxygruppen und eine labile Thiocholingruppe. Ebenso enthält Sarin, ein giftiges Nervengas, eine Alkoxygruppe, eine Alkylgruppe und eine labile Halogengruppe.

Indirect wirkende cholinerge Agonisten binden an AChE-Enzyme am synaptischen Spalt und hemmen die ACh-Hydrolyse. Dies führt zu einer erhöhten Konzentration von ACh an der Synapse, was indirekt die cholinerge Wirkung verstärkt.

Im Allgemeinen werden sie aufgrund ihrer Wirkungsdauer entweder als reversible oder irreversible Inhibitoren eingestuft.

Reversible Inhibitoren sind kurz- und intermediär wirkende Wirkstoffe.

Kurzwirksame Mittel sind einfache Alkohole, die quartäre Ammoniumgruppen wie Edrophonium enthalten.

Zu den intermediär wirkenden Mitteln gehören Carbamischester wie Neostigmin und Physostigmin.

Neostigmin ist ein Carbamat, das eine quartäre Ammoniumgruppe trägt, während Physostigmin ein natürlich vorkommendes Carbamat mit einer tertiären Amingruppe ist.

Zu den irreversiblen Inhibitoren gehören Organophosphate. Es handelt sich um Phosphorsäurederivate mit mehreren Substituenten, wobei einer der Substituenten als labile Gruppe fungiert.

Zum Beispiel besteht Echothiophat aus zwei Alkoxygruppen und einer Thiocholingruppe. Sarin, ein Nervengas, hat eine Alkoxy-, eine Alkyl- und eine Halogengruppe. Dabei handelt es sich bei Thiocholin und Halogen um labile Gruppen.