5.13: Indirekt wirkende cholinerge Agonisten: Wirkungsweise

Indirekt wirkende cholinerge Agonisten wirken, indem sie mit einem Enzym namens Acetylcholinesterase (AChE) im synaptischen Spalt interagieren. Sie können reversible oder irreversible Inhibitoren sein und unterschiedliche Auswirkungen auf das Enzym haben.

Reversible Inhibitoren wie Edrophonium binden an einen spezifischen Teil des Enzyms, genannt anionisches katalytisches Zentrum. Sie bilden nicht-kovalente Bindungen, was bedeutet, dass sie nicht stark an das Enzym gebunden sind. Dies führt zu einem vorübergehenden und weniger stabilen Enzym–Inhibitor-Komplex, was zu einer kurzen Wirkungsdauer führt.

Andere reversible Inhibitoren wie Carbaminsäureester binden an einen anderen Teil des Enzyms, genannt esteratisches Zentrum. Sie ersetzen eine spezifische Gruppe am Enzym durch ihre Carbamylgruppe. Dies führt zu einem carbamylierten Enzym–, das langsam über mehrere Minuten hydrolysiert. Dadurch haben diese Inhibitoren eine längere Wirkungsdauer.

Irreversible Inhibitoren wie Organophosphate binden ebenfalls an das esteratische Zentrum des Enzyms. Allerdings bilden sie kovalente Bindungen, die stark und dauerhaft sind. Diese Inhibitoren phosphorylieren eine spezifische Gruppe am Serin-Hydroxylenzym und erzeugen einen irreversiblen Enzym–Inhibitor-Komplex, der lange bestehen bleibt.

Die Stabilität des irreversiblen Enzym–Inhibitor-Komplexes kann durch einen Prozess namens Aging weiter verstärkt werden. Während des Agings bricht eine der Bindungen zwischen Sauerstoff und Phosphor im Inhibitor, was die Phosphor-Enzym-Bindung noch stärker macht.

Denken Sie daran, dass indirekt wirkende cholinerge Agonisten AChE-Enzyme hemmen. Dies verhindert die Hydrolyse von Acetylcholin in der Synapse und potenziert die cholinerge Aktivität an postsynaptischen Neuronen oder neuromuskulären Verbindungen.

Das aktive Zentrum des Enzyms weist eine cholinbindende anionische und eine katalytische esteratische Unterstelle auf.

Reversible Inhibitoren, wie z. B. einfache Alkohole, die quartäre Ammoniumgruppen tragen, interagieren elektrostatisch mit dem Enzym. Da der Enzym-Inhibitor-Komplex weniger stabil und reversibel ist, haben solche Mittel eine kurze Wirkungsdauer.

Reversible Inhibitoren, bei denen es sich um Carbamoylester handelt, übertragen ihre Carbamoylgruppe auf die Serinhydroxylgruppe der esteratischen Unterstelle. Da das carbamoylierte Enzym stabiler ist und eine langsame Hydrolyse durchläuft, haben diese Medikamente eine mittlere Wirkungsdauer.

Organophosphate interagieren jedoch kovalent und phosphorylieren den Serinrest. Dies bildet einen irreversiblen Komplex, der zu einer lang anhaltenden Wirkung des Arzneimittels führt.

Die Stabilität des phosphorylierten Enzyms wird durch den Prozess der Alterung erhöht. Hier geht ein Teil der Alkylgruppe verloren, was die Phosphor-Enzym-Bindung weiter stärkt.