5.19: Cholinerge Antagonisten: Chemie und Struktur-Aktivitäts-Beziehung

Cholinerge Antagonisten binden an cholinerge Rezeptoren und begrenzen die Wirkungen von Acetylcholin und anderen cholinergen Agonisten. Basierend auf der spezifischen cholinergen Rezeptor-Affinität werden diese Antagonisten als muskarinisch oder nikotinisch klassifiziert. Anticholinergika unterbrechen die parasympathische Innervation, während die sympatische Innervation ununterbrochen bleibt. Muskarinische Antagonisten werden auch als 'muskarinische Antagonisten', 'antimuskarinische Mittel' oder 'Parasympatholytika' bezeichnet. Nikotinische Antagonisten werden als 'neuromuskuläre Blocker' und 'ganglionäre Blocker' bezeichnet.

Antimuskarinika werden basierend auf ihrer Quelle in drei Gruppen eingeteilt. Erstens gibt es die natürlich vorkommenden Alkaloide, zu denen Atropin und Scopolamin gehören. Zweitens gibt es die halbsynthetischen Derivate dieser natürlichen Alkaloide, wie Homatropin, Hyoscine und Ipratropium. Sie unterscheiden sich in ihren Ausgangsverbindungen, in ihrer Wirkungsdauer und Pharmakokinetik. Drittens gibt es synthetische Verbindungen wie Tropicamid, Oxybutynin und Procyclidin. Synthetische Derivate zeigen eine Rezeptorspezifität zu den verschiedenen muskarinischen Rezeptoren. 

 Die meisten Anticholinergika bestehen aus einer Estergruppe und einer basischen Stickstoffgruppe, die durch einen Kohlenstoff-Linker getrennt sind. Eine intakte Estergruppe ist für eine wirksame anticholinerge Aktivität unerlässlich, während der Stickstoffsubstituent bei den wirksamsten Anticholinergika ein quaternäres Ammoniumsalz ist. Die Kohlenstoffkette, die den Ester mit der Aminogruppe verbindet, kann von zwei bis vier Kohlenstoffatomen variieren, wobei die wirksamsten Wirkstoffe zwei Methyeneinheiten haben. Wirkstoffe mit einer tertiären Aminogruppe besitzen auch eine erhebliche antagonistische Aktivität. Anticholinergika konkurrieren mit Agonisten um einen gemeinsamen Rezeptor. Das Vorhandensein von cyclischen Ringen und aromatischen Gruppen verstärkt die Bindung des Antagonisten an den Rezeptor. Da die Antagonisten größer sind als Agonisten, binden ihre Ringsubstitutionen außerhalb der Bindungsstellen v/on Acetylcholin. Dadurch wird die Bindung des Agonisten effektiv blockiert.

Cholinerge Antagonisten oder Parasympatholytika blockieren die ACh-Aktivität sowohl an muskarinischen als auch an nikotinischen Rezeptoren.

Mittel, die Muskarinrezeptoren selektiv blockieren, werden als Antimuskarinika bezeichnet.

Zu den Antimuskarinika gehören natürlich vorkommende Alkaloide, ihre halbsynthetischen Derivate, die sich in ihrer Verteilung und Wirkungsdauer von der Ausgangsverbindung unterscheiden, und synthetische Verbindungen, die für bestimmte Rezeptor-Subtypen selektiv sind.

Atropin – der Prototyp des Antimuskarinikums – ist ein Ester aus Tropensäure und Tropin. Seine Struktur ähnelt Acetylcholin und wird als Referenz für die Entwicklung vieler Antimuskarinika verwendet.

Im Allgemeinen enthalten die meisten Antimuskarinika einen Ester und eine basische Amingruppe, die durch einen Zwei- bis Vierkohlenstofflinker getrennt sind.

Verbindungen mit aromatischen, zyklischen oder -OH-Substitutionen im Acylteil des Esters verstärken die antimuskarinische Wirkung.

Darüber hinaus sind quartäre Ammoniumderivate vergleichsweise wirksamer als Ausgangsverbindungen.

In der Natur existiert Atropin als l(^_)-Isomer, das 100-mal stärker ist als ein d(+)-Isomer. Da es schnell racemischt, wird das racemische Gemisch von Atropin therapeutisch eingesetzt.