24.3: Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen: Neurokinin-1

Neurokinin-1-Rezeptoren (NK_1) sind im gesamten Magen-Darm-Trakt, in den Vagusafferenzen und in wichtigen ZNS-Regionen verteilt, darunter im zentralen Brechzentrum und in der Chemorezeptor-Triggerzone (CTZ). Chemotherapeutika stimulieren Enterochromaffinzellen im Magen-Darm-Trakt, große Mengen von Substanz P (SP) freizusetzen. SP ist ein Neuropeptid, das von bestimmten sensorischen Nerven als Reaktion auf viele verschiedene Stressfaktoren freigesetzt wird, darunter auch solche in der von der Chemotherapie betroffenen Magen-Darm-Schleimhaut. SP bindet und aktiviert diese NK_1-Rezeptoren, was zu der mit der Chemotherapie verbundenen Übelkeit und dem Erbrechen führt.

NK_1-Rezeptorantagonisten wie Aprepitant (Emend), Netupitant (Akynzeo) und Rolapitant (Varubi) wurden entwickelt, um dieser physiologischen Reaktion entgegenzuwirken. Diese Medikamente passieren die Blut-Hirn-Schranke, binden selektiv an NK_1-Rezeptoren und hemmen die Bindung von Substanz P, wodurch durch Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) verhindert werden.

CINV verläuft typischerweise in zwei Phasen: die akute Phase, die sich innerhalb weniger Stunden nach der Chemotherapie entwickelt, und die verzögerte Phase, die zwei bis fünf Tage nach der Behandlung auftritt. Während die meisten Antiemetika die akute Phase von CINV wirksam kontrollieren, sind NK_1-Rezeptorantagonisten besonders wirksam bei der Hemmung der verzögerten Phase. Für optimale Ergebnisse werden sie typischerweise zusammen mit einem 5-HT3-Antagonisten und Dexamethason verwendet.

Diese Antagonisten werden hauptsächlich über den CYP3A4-Stoffwechselweg der Leber verstoffwechselt. Sie können jedoch den Leberstoffwechsel von Zytostatika wie Docetaxel (Taxotere), Paclitaxel (Taxol) und Imatinib (Glivec) unterdrücken. Zu den Nebenwirkungen können Müdigkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Schluckauf und selten Neutropenie gehören.

Das zentrale Brechzentrum und die Chemorezeptor-Triggerzone im Hirnstamm sind reich an Neurokinin-1- oder_{NK-1-Rezeptoren}. Während der Chemotherapie setzt die Magen-Darm-Schleimhaut die Substanz P frei, die die Blut-Hirn-Schranke überwindet, um den NK-1-Rezeptor zu binden und zu aktivieren, was schließlich zum Erbrechen führt.

Um dies zu bekämpfen, stehen mehrere NK-1-Rezeptor-Antagonisten wie Aprepitant, Netupitant und Rolapitant zur Verfügung. Sie binden selektiv an_{NK-1-Rezeptoren}, blockieren die Bindung von Substanz P und verhindern Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV).

CINV besteht aus zwei Phasen: der akuten Phase, die kurz nach der Behandlung auftritt, und der verzögerten Phase, die einige Tage nach der Behandlung auftritt.

NK-1-Rezeptor-Antagonisten hemmen effektiv die verzögerte Phase von CINV. Sie werden typischerweise mit Akutphasenhemmern – 5-HT 3-Antagonisten und Dexamethason – eingesetzt.

Sie werden hauptsächlich durch hepatisches CYP3A4 metabolisiert. Dies kann insbesondere den CYP3A4-vermittelten Metabolismus von Krebsmedikamenten wie Docetaxel, Paclitaxel und Imatinib beeinflussen.

Weitere Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Durchfall, Schluckauf und Neutropenie.