5.11: Phase-II-Reaktionen: Acetylierungsreaktionen

Die Acetylierung, eine Biotransformationsreaktion der Phase II, führt eine Acetylgruppe in Arzneimittel oder ihre Metaboliten ein. Die Acetyltransferasen erleichtern diese Reaktion, die der α-Aminosäurekonjugation aufgrund der Hinzufügung einer funktionellen Gruppe zum Arzneimittelmolekül ähnelt.

Die Substrate für die Acetylierung sind typischerweise Arzneimittel oder ihre Metaboliten mit einer Amino-, Sulfonamid- oder Hydrazingruppe. Die Acetylierung kann an mehreren Stellen im Arzneimittelmolekül erfolgen, darunter bei primären, sekundären und aromatischen Aminen. Bemerkenswerte Arzneimittel, die diesen Prozess durchlaufen, sind Isoniazid, Procainamid, Sulfonamide, Neurotransmitter wie Katecholamine und Hormone.

Die Acetylierung hat entscheidende Auswirkungen auf die Arzneimitteltoxizität. In bestimmten Situationen kann die Acetylierung zur Bildung toxischer Metaboliten führen. Beispielsweise kann die Acetylierung von Isoniazid zu einem Gewebeacylierungszwischenprodukt führen, das Lebertoxizität verursachen kann. Darüber hinaus können genetische Variationen, sogenannte Acetylierungspolymorphismen, den Arzneimittelmetabolismus und die Arzneimittelwirkung beeinflussen. Diese Variationen wirken sich auf die für die Acetylierung verantwortlichen Enzyme aus, was dazu führt, dass einzelne Personen entweder schnelle oder langsame Acetylierer sind. Diese Unterscheidung führt zu unterschiedlichen Wirksamkeits- und Toxizitätsstufen der Arznieimittel.

Die Acetylierung ist ein entscheidender Phase-II-Biotransformationsprozess, bei dem eine Acetylgruppe zu einem Substrat hinzugefügt wird.

Sie ähnelt der Konjugation von α-Aminosäuren. Als Substrat werden jedoch exogene Amine verwendet. Als Acylierungsmittel fungiert endogenes Acetyl-CoA, das aus dem Kohlenhydrat- und Fettsäurestoffwechsel gewonnen wird.

Das nichtmikrosomale Enzym N-Acetyltransferase katalysiert diese Reaktion.

Zu den Substraten, die für eine Acetylierung anfällig sind, gehören funktionelle Gruppen wie primäre aliphatische und aromatische Amine, Hydrazine und Sulfonamide. Neben Medikamenten spielt die Acetylierung auch eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von Neurotransmittern und Hormonen.

Dieser Prozess kann zur Deaktivierung von Xenobiotika oder zur Synthese aktiver Metaboliten führen. Bestimmte Medikamente wie Isoniazid und Procainamid werden überwiegend durch Acetylierung metabolisiert.

Der Acetylierungspolymorphismus ist eine genetische Variation, die die Aktivität der N-Acetyltransferase bei verschiedenen Menschen beeinflusst und den Arzneimittelstoffwechsel beeinflussen kann.

Insbesondere kann die Acetylierung potenziell zu Arzneimitteltoxizität führen, wie z. B. Arylacetamid-induzierte Leberschäden.