Bioaktivierung und Gewebetoxizität

Bioaktivierung ist ein enzymvermittelter Prozess, der träge Substanzen in hochreaktive Metaboliten wie Elektrophile und freie Radikale umwandelt. Diese bioaktiven Metaboliten interagieren mit Geweben und verursachen verschiedene Nebenwirkungen, darunter Hepatotoxizität und Nephrotoxizität.

Elektrophile wie Epoxide, Hydroxylamine und Nitroso-Derivate sind Elektronenpaar-defiziente Spezies. Sie entstehen während des zytochrom-P450-vermittelten Stoffwechsels, typischerweise als reaktive Zwischenprodukte, während der xenobiotischen Verarbeitung.

Typischerweise werden diese Elektrophilen durch Glutathion-Konjugation inaktiviert. Aber wenn sie übermäßig sind, können sie kovalent an nukleophile Makromoleküle wie DNA binden, was zu Mutationen und Krebs führt.

Freie Radikale haben ungepaarte Elektronen als Kationen, Anionen oder neutrale Spezies. Das NADPH-Cytochrom-P450-System oder Reduktasen bilden typischerweise freie Radikale während der Stoffwechselreaktionen.

Anorganische freie Radikale wie Hydroxylradikale und Superoxidanion können umfangreiche Gewebeschäden verursachen, die zu Mutationen oder Krebs führen.