25.3: Insulin: Der Rezeptor und die Signalwege

Die Wirkung von Insulin wird durch eine Rezeptor-Tyrosinkinase vermittelt, die dem IGF-1-Rezeptor ähnelt. Die Anzahl der Rezeptoren pro Zelle variiert erheblich, von 40 auf Erythrozyten bis zu 300.000 auf Adipozyten und Hepatozyten. Der Insulinrezeptor besteht aus verknüpften α/β-Untereinheitendimeren, die ein heterotetrameres Glykoprotein mit zwei extrazellulären α-Untereinheiten und zwei β-Untereinheiten bilden, die die Membran überspannen. Die α-Untereinheiten hemmen die inhärente Tyrosinkinaseaktivität der β-Untereinheiten, aber diese Hemmung wird bei Insulinbindung aufgehoben, was zur Autophosphorylierung und Transphosphorylierung der β-Untereinheiten führt. Dies initiiert die Signalgebung durch Phosphorylierung intrazellulärer Proteine ​​wie IRSs und Shc-Protein, die mit Effektoren interagieren und die Signalkaskade verlängern.

Die Wirkung von Insulin auf den Glukosetransport hängt von der Aktivierung von PI3K ab, das mit IRS-Proteinen interagiert, um PIP3 zu erzeugen, das die Lokalisierung und Aktivität nachgeschalteter Kinasen reguliert. Die PKBβ-Isoform steuert wichtige nachgeschaltete Schritte für die Glukoseaufnahme in Skelettmuskel und Fettgewebe und reguliert die Glukoseproduktion in der Leber.

Nach Aktivierung des Insulinrezeptors wandert GLUT4, das vorwiegend in insulinreaktiven Geweben exprimiert wird, schnell zur Plasmamembran und erleichtert so den Glukosetransport nach innen. Insulinsignale verringern auch die GLUT4-Endozytose und erhöhen so die Verweilzeit in der Plasmamembran. In den Zellen wird Glukose durch Hexokinasen zu Glucose-6-phosphat phosphoryliert und kann als Glykogen gespeichert werden oder in die glykolytischen oder Pentosephosphatwege gelangen.

Der Insulinrezeptor gehört zur Familie der Rezeptor-Tyrosinkinase. Es besteht aus disulfidgebundenen α/β Dimeren, die ein Transmembran-Heterotetramer bilden.

Es ist sehr häufig in Adipozyten, Skelettmuskeln und Hepatozyten vorhanden.

Die Insulinbindung an die α Untereinheiten stimuliert die Tyrosinkinase-Aktivität der β Untereinheit, so dass sie sich gegenseitig phosphorylieren können, was zu einer Rezeptoraktivierung führt.

Der aktivierte Insulinrezeptor phosphoryliert spezifische intrazelluläre Proteine wie Shc und IRS, die mit nachgeschalteten Effektoren wie der MAP-Kinase bzw. der PI3-Kinase interagieren und so zum Zellwachstum, zur Differenzierung und zum Überleben beitragen.

Darüber hinaus erzeugt die PI3-Kinase-IRS-Interaktion PIP3, das Akt aktiviert und in der Membran verankert und Signalereignisse für die GLUT4-Membrantranslokation fördert, was den übermäßigen Glukoseeinstrom in insulinempfindliche Gewebe wie Adipozyten und Skelettmuskulatur erleichtert.

Die internalisierte Glukose phosphoryliert zu Glucose-6-phosphat und tritt in den glykolytischen oder pentosephosphatischen Weg ein. Glucose-6-phosphat kann auch zu Glucose-1-phosphat isomerisiert und als Glykogen gespeichert werden.