25.14: Inkretinmimetika (GLP-1-Rezeptoragonisten)

Zu den Inkretinen gehören das Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) und das glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP), die die Insulinsekretion nach den Mahlzeiten stimulieren. Bei Typ-2-Diabetes ist die Wirksamkeit von GIP reduziert, was GLP-1 zu einem brauchbaren Wirkstoffziel macht. GIP stammt von PräproGIP ab.

Wenn GLP-1 in hohen Dosen intravenös verabreicht wird, löst es die Insulinsekretion aus, hemmt die Glucagonfreisetzung, verlangsamt die Magenentleerung, verringert die Nahrungsaufnahme und stellt die normale Insulinsekretion wieder her. Seine schnelle Inaktivierung durch das Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) begrenzt jedoch seine therapeutische Verwendung. Es wurden zwei Strategien umgesetzt, um GLP-1 therapeutisch zu nutzen: die Entwicklung DPP-4-resistenter Peptidagonisten des GLP-1-Rezeptors und die Schaffung niedermolekularer DPP-4-Inhibitoren. Ein Beispiel für Ersteres ist Exenatid (Byetta), eine synthetische Variante von Exendin-4, die physiologische und pharmakologische Eigenschaften mit GLP-1 teilt, aber nicht von DPP-4 metabolisiert wird, was seine Wirksamkeit verlängert. Exenatid wird allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes eingesetzt, die ihre glykämischen Zielwerte nicht erreichen.

Um die Einschränkungen des nativen Peptid-GLP-1 zu überwinden, wurden GLP-1-Analoga entwickelt, die gegen enzymatischen Abbau und renale Clearance resistent sind, wie Dulaglutid (Trulicity), Liraglutid (Victoza) und Lixisenatid (Adlyxin). Ein anderer Ansatz umfasst DPP-4-Inhibitoren wie Alogliptin (Nesine), Linagliptin (Trajenta), Saxagliptin (Onglyza), Sitagliptin (Januvia) und Vildagliptin (Galvus), die die Wirkung von endogen freigesetztem GLP-1 und GIP verlängern. Die GLP-1-Therapie unterdrückt zudem die Glukagonausschüttung, verzögert die Magenentleerung, hemmt die Nahrungsaufnahme und führt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einem geringeren Hungergefühl. Der genaue Mechanismus hinter diesem reduzierten Hungergefühl ist noch unklar.

Die orale Glukoseaufnahme löst Darmhormone wie GLP-1 und GIP aus, die Inkretine genannt werden und die Insulinsekretion stimulieren.

Sowohl GLPs als auch Glucagon stammen aus dem Präproglucagon. Proglucagon wird von intestinalen L-Zellen und spezifischen Neuronen des Hinterhirns zu einem großen Peptid verarbeitet, das Glucagon oder GLP-1 und GLP-2 enthält.

GLP-1 wird jedoch durch DPP-4 und Endopeptidasen abgebaut und renal ausgeschieden, was es therapeutisch ungeeignet macht.

Um dies zu umgehen, wurden metabolisch stabile GLP-1-Analoga entwickelt, darunter Dulaglutid, Liraglutid und Lixisenatid.

Diese Medikamente tragen dazu bei, die Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes-Patienten zu verbessern, entweder allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten. Darüber hinaus führen sie zu einer Gewichtsabnahme und werden täglich oder wöchentlich in einer Form mit verlängerter Freisetzung verabreicht.

Exenatid ist eine synthetische Exendin-4-Peptidvariante. Es ist ein Analogon von GLP-1, wird aber von DPP-4 nicht metabolisiert, wodurch seine Wirkung verlängert wird.

Ein anderer Ansatz besteht darin, die DPP-4-Inhibitoren zu verwenden, die die therapeutische Wirksamkeit der Inkretine maximieren.