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regulatorische t-zellen: therapeutische potenzial zur behandlung von transplantatabstoßung und typ-i-diabetes

Regulatory T cells: Therapeutic Potential for Treating Transplant Rejection and Type I Diabetes

Regulatorische T-Zellen: Therapeutische Potenzial zur Behandlung von Transplantatabstoßung und Typ-I-Diabetes

Mein Name ist Jeff Bluestone. Ich bin Leiter des UCSF Diabetes-Zentrums. Wir befinden uns hier in einem Labor und leiten das Netzwerk zur immunologischen Toleranz.Meine Arbeit befasst sich mit dem grundlegenden Verständnis dafür, wie das Immunsystem zwischen körpereigenem und körperfremdem Gewebe unterscheidet, und wie wir mithilfe von Therapien versuchen können, eine sogenannte immunologische Toleranz zu induzieren – also die Fähigkeit des Immunsystems, so moduliert zu werden, dass es sich selbst nicht als fremd erkennt und dadurch eigene Organe wie die Bauchspeicheldrüse, das Gehirn oder die Gelenke nicht angreift. Dies geschieht bei vielen Autoimmunerkrankungen. Besonderes Interesse gilt Therapien, sowohl medikamentösen als auch zellulären Therapieansätzen, die dazu verwendet werden könnten, das Immunsystem zu schulen oder neu zu schulen, sodass wir nicht unsere eigene Fähigkeit blockieren oder zerstören, unser Gewebe zu schützen.Immer wenn eine T-Zelle den Thymus durchläuft oder eine B-Zelle aus dem Knochenmark hervorgeht, muss sie lernen, zwischen körpereigenem und körperfremdem Gewebe zu unterscheiden. Dies bezeichnen wir als immunologische Toleranz, also die Fähigkeit, das eigene Gewebe zu tolerieren, ohne es zu zerstören oder anzugreifen. In vielen Krankheitssituationen kommt es häufig vor, dass das Immunsystem aus umweltbedingten und genetischen Gründen beginnt, das eigene Gewebe anzugreifen, wodurch die Toleranz aufgehoben wird. Genau dieses System versuchen wir mit einigen unserer Therapien wiederherzustellen. Das langfristige Ziel von Therapien zur Herstellung immunologischer Toleranz – im Gegensatz zur allgemeinen Immunsuppression – besteht darin, Behandlungen oder Wirkstoffe zu entwickeln, die tatsächlich eine Toleranz wiederherstellen, ohne dass eine dauerhafte Therapie erforderlich ist.Heutzutage benötigt eine Person mit einer Nierentransplantation oder Lebertransplantation möglicherweise 20 oder 30 Tabletten pro Tag, um zu verhindern, dass das Immunsystem die Niere, Bauchspeicheldrüse oder Leber angreift. In Zukunft könnte es jedoch möglich sein, eine Therapie bereitzustellen, die das Immunsystem so verändert, dass es gegenüber der transplantierten Niere oder Leber tolerant wird und diese nicht mehr abstößt. Eines der faszinierendsten Elemente der Immunotoleranz ist die Entdeckung, dass es im Körper spezialisierte Zellen gibt, deren Aufgabe darin besteht, die Organe des Körpers zu schützen und das Immunsystem so zu regulieren, dass es diese Gewebe nicht angreift.Diese sogenannten regulatorischen T-Zellen sind in den letzten etwa zehn Jahren zu einem sehr wichtigen und zentralen Bestandteil des Verständnisses der immunologischen Toleranz geworden. Tatsächlich werden regulatorische T-Zellen oft als suppressorische T-Zellen bezeichnet. T-Zellen sind seit etwa 30 Jahren bekannt, seit ihrer frühen Entdeckung und Beschreibung durch Forscher wie Dick Han.Leider gerieten diese Zellen in den achtziger Jahren etwas in Misskredit aufgrund des Fehlens eindeutiger biologischer oder biochemischer Marker, die sie von anderen Zellen unterscheiden konnten, sowie aufgrund von Daten, die angesichts unseres heutigen Verständnisses davon, wie T-Zellen Proteine erkennen und wie das Immunsystem funktioniert, schwer zu interpretieren waren. Doch ab Mitte der neunziger Jahre begannen wir durch bahnbrechende Arbeiten von Forschern wie Shimon Succi und anderen, sowohl die zellulären als auch die biochemischen Grundlagen regulatorischer T-Zellen zu verstehen. Als dann Anfang der 2000er Jahre ein Transkriptionsfaktor namens Fox P drei entdeckt wurde, konnten wir diesen Zellen endlich ein spezifisches Kennzeichen verleihen und sie wirklich verstehen. Seitdem sind wir in der Lage, diese Zellen gezielt zu nutzen, indem wir sie vermehren, isolieren und anschließend wieder in Tiere einbringen, um nachzuweisen, dass sie immunologische Toleranz induzieren können – genau das ist es, worum es uns geht.Eine der wichtigsten Fragen, die das Forschungsfeld vor Herausforderungen stellt, ist das Verständnis der Mechanismen von Tregs, sowohl bei Immunantworten als auch während der Induktion von Toleranz. Es gibt eine Reihe von Fragen: Wirken diese Zellen auf andere, pathogene T-Zellen ein? Wirken sie auf antigenpräsentierende Zellen ein, oder produzieren sie Zytokine, die letztendlich die Immunantwort regulieren?Eigene Untersuchungen haben anhand von in-vitro- und In-vivo-Bildgebung darauf hingedeutet, dass diese Zellen tatsächlich direkt auf die wichtigste antigenpräsentierende Zelle im Pankreas einwirken, nämlich auf die dendritische Zelle. Wir konnten nachweisen, dass wir regulatorische T-Zellen mit einer grünen Farbe markieren konnten, während die dendritischen Zellen mit einer anderen Farbe markiert wurden, und zeigen, dass diese regulatorischen T-Zellen tatsächlich direkt mit den dendritischen Zellen interagierten und dadurch grundlegend die Fähigkeit dieser dendritischen Zellen veränderten, die pathogene T-Zell-Antwort zu aktivieren. Wir vermuten daher, dass die Tregs entweder direkt oder über einen Zwischenzytokin wie IL-10 oder TGF-beta die dendritischen Zellen „erziehen“ oder verändern, wodurch diese weniger in der Lage sind, eine pathogene T-Zell-Antwort auszulösen.Ja, einer der interessanteren Aspekte regulatorischer T-Zellen war die Vorstellung, dass neben diesem sehr spezialisierten Subtyp, der im Thymus existiert und während der thymischen Entwicklung entsteht – den sogenannten natürlichen Treg-Zellen – im Verlauf einer Immunantwort andere T-Zellen tatsächlich in regulatorische T-Zellen umgewandelt werden können, entweder durch direkte Hochregulation von FoxP3 infolge von Zytokinen wie TGF-beta, die bekanntermaßen FOX P drei aktivieren, oder sogar durch andere Zellen, die nicht FoxP3-positiv sind, sich aber dennoch regulatorische T-Zell-Eigenschaften aneignen. Diese sogenannten adaptiven Tregs sind im Allgemeinen von großer Bedeutung bei der Regulation einer entzündlichen Reaktion, da sie mit den Antigenen interagieren, die lokal im entzündeten Gewebe vorhanden sind. Und jene adaptiven Zellen sind vermutlich entscheidend für die Aufrechterhaltung der Toleranz in einem gezielten Gewebe, während die natürlichen Tregs vermutlich eher wichtig sind für die Aufrechterhaltung einer Immunhomöostase oder einer allgemeinen Unterdrückung von Auto-Reaktivität im gesamten Organismus beziehungsweise Patienten.Nun, da wir wissen, dass diese regulatorischen Zellen für die Aufrechterhaltung der Immunhomöostase unerlässlich sind, können wir uns vorstellen, was geschieht, wenn sie gestört werden. Tatsächlich sterben Individuen innerhalb kurzer Zeit an einer massiven Autoimmunerkrankung, wenn Fox P drei in Mausmodellen mittels Knockout-Technologie zerstört wird; tatsächlich gibt es eine menschliche Erkrankung namens I pex, bei der die betroffenen Tiere an einer massiven Autoimmunerkrankung sterben, bei der jedes Zielgewebe – Leber, Niere, Herz – von T-Zellen infiltriert wird und die Gewebe zerstört werden. Dies ist die grundlegende immunologische Homöostase, die erforderlich ist und die durch diese Zellen geschützt wird.Eine der wichtigen Entdeckungen im Zusammenhang mit regulatorischen T-Zellen ist die Möglichkeit, dass wir sie möglicherweise gezielt isolieren und vermehren können, um sie anschließend in erkrankte Individuen zurückzuführen, um das Immunsystem wieder in ein homöostatisches Gleichgewicht zu bringen. Tatsächlich ist es in unserem Labor und in anderen Laboren gelungen, diese Zellen zu entnehmen und bis zu tausendfach zu vermehren, wobei sie ihre suppressive Aktivität beibehalten haben, und sie konnten anschließend in einzelne Versuchstiere zurückgegeben werden, um eine regulatorische Antwort auszulösen. Bisher war dieser Ansatz am erfolgreichsten bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Tiermodellen von Diabetes. Beispielsweise können wir Diabetes verhindern oder sogar umkehren, indem wir geringe Mengen dieser antigenspezifischen, gegen Augenlidantigene gerichteten regulatorischen T-Zellen verabreichen, die wir ex vivo vermehrt haben. Wir hoffen, dass wir bald ähnliche, auf vergleichbare Weise vermehrte Zellpopulationen auch bei Menschen einsetzen können.Die Zukunft wird hoffentlich über autoimmune Erkrankungen hinausgehen und weiter gefasste immunologische Anwendungen umfassen, wobei die anspruchsvollste wohl die Transplantation ist. Heute transplantieren wir mehr als ein halbes Dutzend Organe in Menschen, müssen ihnen jedoch weiterhin lebenslange Immunsuppression verabreichen, um die Abstoßung dieser Transplantate zu verhindern. Die Hoffnung besteht darin, regulatorische Zellen zu nutzen, die das Spendergewebe aus diesen Nieren-, Leber-, Pankreas- und Inselzelltransplantationen erkennen, und diese regulatorischen Zellen gezielt an diese Gewebe zu lenken, um zu verhindern, dass das Immunsystem diese Gewebe als fremd erkennt, die allogene Immunantwort in eine sichere Selbstantwort umzuwandeln und die Abstoßung ohne andauernde immunsuppressive Drogentherapie zu verhindern.Was wir hoffen, ist, dass diese spezielle Therapie sehr gut geeignet sein wird, um Menschen mit Typ-1-Diabetes zu behandeln. Sobald alle insulinproduzierenden Beta-Zellen zerstört sind, besteht die einzige Möglichkeit, die Krankheit letztendlich erfolgreich zu behandeln, darin, den Betroffenen entweder einen Inselzelltransplantat oder eine andere insulinproduzierende Zelle zu verabreichen und gleichzeitig die autoimmunen und alloimmunen Abwehrreaktionen zu unterdrücken, die diese Zellen zerstören würden. Unser Ansatz besteht daher darin, Personen mit langjährigem Diabetes derzeit Inselzellen von postmortalen Spendern zu transplantieren, in Zukunft möglicherweise jedoch aus Stammzellen oder anderen Quellen, um die insulinproduzierende Funktion tatsächlich zu ersetzen. Wir hoffen, regulatorische T-Zellen in dieses Umfeld einzubringen, um zu verhindern, dass die aus fremden Quellen stammenden Inselzellen abgestoßen werden.Wie bereits erwähnt, wird die Vorstellung, bei diesen Individuen Toleranz induzieren zu können, nicht nur eine Quelle insulinproduzierender Zellen erfordern, sondern auch eine Kombination aus Medikamenten und zellulären Therapien. Wir hoffen, mithilfe regulatorischer Zellen den Einzelnen in einen Zustand der Toleranz und Homöostase zu versetzen, sodass diese fremden Gewebe nach ihrer Einführung in den diabetischen Patienten nicht erkannt und zerstört werden. Unser Ansatz zur eigentlichen Rekonstitution insulinproduzierender Beta-Zellen bei Patienten beginnt mit derartigen Experimenten an Tiermodellen, bei denen Augenbrauenzellinseln verwendet werden, die aus einem Pankreas gewonnen wurden – unter der Berücksichtigung, dass lediglich etwa 0,5 % aller Zellen im Pankreas tatsächlich die insulinproduzierenden Inseln darstellen –, um jene Zellen zu isolieren und so zu reinigen, dass wir sie anschließend einem Empfänger wieder zuführen können.Wir bringen sie entweder unter die Nierenkapsel ein, was die übliche Vorgehensweise in Tiermodellen ist, oder direkt in die Leber, was der Methode bei Menschen entspricht. Sobald diese Zellen an einer dieser Stellen – Niere oder Leber – implantiert sind, besiedeln sie diese und erhalten das Blut sowie andere Nährstoffe, die sie zum Überleben benötigen und um Insulin zu produzieren, das dann bei Bedarf in andere Gewebe und Organe abgegeben wird. Das Ziel besteht darin, nach der Einbringung der Zellen in das Gewebe mit verschiedenen immuntherapeutischen Maßnahmen zu behandeln, um zu verhindern, dass das Immunsystem die Zellen in diesen Geweben angreift.Es gibt natürlich eine Reihe von Herausforderungen bei allen neuartigen Immuntherapien, und Tregs bilden da keine Ausnahme. Wir müssen uns um verschiedene Aspekte Gedanken machen, wenn wir dies therapeutisch anwenden möchten. Wir müssen uns gegenwärtig Sorgen über die Zellzahlen machen, da wir nur geringe Zellmengen identifizieren können, die die Antigen-spezifische Eigenschaft besitzen, die erforderlich ist, um sowohl Auto- als auch Alloimmunität zu blockieren.Daher müssen wir Wege finden, diese Zellen sowohl zu isolieren als auch in ausreichender Zahl zu vermehren, um einen Einzelnen behandeln zu können. Außerdem müssen wir darauf achten, dass es sich bei diesen Zellen tatsächlich um reine regulatorische T-Zellen handelt. Wir sollten vermeiden, Zellen zu verwenden, die pathogen wirken und das fremde Gewebe angreifen können, statt sie wie regulatorische Zellen zu schützen.Das Verständnis der Stabilität und Robustheit dieser Zellen sowie ihrer Überlebensfähigkeit in verschiedenen entzündlichen Umgebungen wird daher entscheidend sein. Das dritte Problem, das wir berücksichtigen müssen, ist eine unspezifische Immunsuppression, die auftreten könnte. Diese regulatorischen Zellen sind darauf ausgelegt, die Immunantwort breitgefächert abzuschalten.Daher möchten wir gleichzeitig, während wir die Abstoßung des Transplantats verhindern, nicht die Fähigkeit des Individuums beeinträchtigen, Bakterien, Viren oder Krebszellen, die möglicherweise auftreten, zu erkennen, sondern gezielt und fokussiert auf das Gewebe bleiben, das wir in das Individuum transplantiert haben. Und schließlich halte ich die andere Herausforderung jeder zellulären Therapie für die Möglichkeit, sie robust und routinemäßig sehr, sehr oft durchzuführen, da jeder Patient sein eigenes Zellset benötigen wird. Dies ist kein Medikament, das man einfach aus dem Regal nehmen kann.Und daher müssen wir Technologien entwickeln, die den Richtlinien der Good Manufacturing Practice entsprechen und von der Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde zugelassen sind, um jedes Mal auf dieselbe Weise diese Zellen vermehren zu können und sicherzustellen, dass wir mit einer wirklich homogenen und genau definierten Population von Zellen arbeiten. Wenn man an die Finanzierung solcher Projekte denkt, dann setzt sich diese stets aus der staatlichen Förderung zusammen, die wir über die NIH für die grundlegende Forschung erhalten, die wichtig ist, um hier Fortschritte zu erzielen. Außerdem gibt es für uns zum Glück weitere Organisationen wie die Juvenile Diabetes Foundation, die sehr unterstützend gewirkt haben und eine enorme Menge an Geld aus der Gemeinschaft gesammelt haben, um bei diesen besonders risikoreichen Projekten zu helfen.Wir hatten daher das Glück, sowohl mit den NIH und dem JDRF als auch gelegentlich mit Pharmaunternehmen zusammenarbeiten zu können, um solche Projekte voranzutreiben. Derzeit ist die Finanzierung meiner Ansicht nach tatsächlich ausreichend, und wir hoffen sehr, dass wir dieses Projekt effektiv weiterentwickeln können. Wir waren in der Diabetes-Community glücklich, eine so starke Aufmerksamkeit für die Erkrankung sowohl seitens der Bundesbehörden als auch von nichtstaatlicher Seite zu erhalten.Natürlich ist das nicht unangemessen angesichts der Tatsache, dass die Krankheit tatsächlich zunimmt und epidemische Ausmaße erreicht, aber wir hoffen, dass die vorhandenen Mittel ausreichen werden, um dieses Projekt voranzubringen. Wie alle Wissenschaftler haben wir stets das Gefühl, unterfinanziert und unterbewertet zu sein, wenn man bedenkt, wie viel Geld dafür ausgegeben wird, weltweite Probleme zu bewältigen, den Krieg im Irak zu finanzieren, unsere Streitkräfte zu unterstützen, und weiß, dass bereits ein paar Tage dieser Finanzierung ausreichen würden, um die NIH ein Jahr lang zu unterstützen. Es ist schwer vorstellbar, wie wir unsere Prioritäten gesetzt haben, denn wir sind als Wissenschaftler der Ansicht, dass es viele Dinge gibt, die wir tun können, um die menschliche Gesundheit und den Zustand der Menschheit zu verbessern.Wir hoffen also weiterhin, wie die Fortschritte in der Wissenschaft in 50 Jahren aussehen werden. Wir werden nicht über Krankenversicherungen sprechen, wir werden nicht über HMOs und Management sprechen. Wir werden über die erstaunlichen Entdeckungen sprechen, die gemacht wurden und die die Gesundheit in unserem Land verändern werden, was wiederum die Gesundheit weltweit verändern wird.Und genau wie die industrielle Revolution zu Beginn des letzten Jahrhunderts wird in diesem Jahrhundert die größte Wirkung darauf bestehen, wie wir akute und chronische Krankheiten verändert haben. Wir hoffen daher, dass die Öffentlichkeit dies anerkennt und unsere Bemühungen würdigt, eine solche Veränderung herbeizuführen.

Regulatorische T-Zellen: Therapeutische Potenzial zur Behandlung von Transplantatabstoßung und Typ-I-Diabetes

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