Synthese und Reinigung von Iodoaziridines Einbeziehung Quantitative Auswahl der optimalen stationären Phase für die Chromatographie

Zusammenfassung

Ein Protokoll für die diastereoselektive Eintopf Herstellung von cis - N-Ts-iodoaziridines beschrieben. Die Erzeugung von diiodomethyllithium, neben N-Ts Aldimine und Cyclisierung der Amino-Edelstein-Diiodid Zwischen zu iodoaziridines demonstriert. Ebenfalls enthalten ist ein Protokoll, um rasch und quantitativ beurteilt die am besten geeignete stationäre Phase für die chromatographische Reinigung.

Zusammenfassung

Die hoch diastereoselektive Herstellung von cis - N-Ts-iodoaziridines durch Reaktion diiodomethyllithium mit N-Ts Aldimine beschrieben. Diiodomethyllithium durch die Deprotonierung von Diiodmethan mit LiHMDS hergestellt, in einer THF / Diethylether-Mischung bei -78 ° C im Dunkeln. Diese Bedingungen sind für die Stabilität des LICHI ₂ Reagenz erzeugt. Die anschließende tropfenweise Zugabe von N-Ts Aldiminen zu der vorgeformten diiodomethyllithium Lösung bietet eine Amino-Diiodid Zwischenprodukt, das nicht isoliert wird. Schnelle Erwärmung der Reaktionsmischung auf 0 ° C fördert Cyclisierung zu iodoaziridines mit exklusiven cis-Diastereoselektivität leisten. Die Addition und Cyclisierung Stufen der Reaktion in einem Reaktionskolben durch sorgfältige Temperaturkontrolle vermittelte.

Aufgrund der Empfindlichkeit der iodoaziridines einer Reinigung, Beurteilung geeigneter Methoden purification erforderlich. Ein Protokoll, um die Stabilität der empfindlichen Verbindungen zu stationären Phasen für die Säulenchromatographie beurteilen beschrieben. Dieses Verfahren ist geeignet, um auf neue iodoaziridines oder andere potenziell sensible neuen Verbindungen gelten. Daher kann diese Methode Anwendung in der Reihe von synthetischen Projekte zu finden. Das Verfahren beinhaltet zunächst die Beurteilung der Reaktionsausbeute, vor der Reinigung, durch ¹ H-NMR-Spektroskopie mit Vergleich mit einem internen Standard. Teile des unreinen Produktgemisch werden dann Aufschlämmungen der verschiedenen stationären Phasen für die Chromatographie geeigneten ausgesetzt, in einem Lösungsmittelsystem als Elutionsmittel Flash-Chromatographie geeignet. Nach Rühren für 30 min Chromatographie imitieren, gefolgt von der Filterung werden die Proben mit ¹ H-NMR-Spektroskopie analysiert. Berechnete Ausbeute für jeden stationären Phase werden dann die anfänglich von dem rohen Reaktionsmischung erhalten wurden. Die erhaltenen Ergebnisse eine quantitative Beurteilung ter die Stabilität der Verbindung zu den verschiedenen stationären Phasen; daher kann die optimale ausgewählt werden. Die Wahl des Grund Aluminiumoxid, modifiziert IV-Aktivität, wie eine geeignete stationäre Phase hat Isolation bestimmter iodoaziridines in ausgezeichneter Ausbeute und Reinheit erlaubt.

Einleitung

Das Ziel dieser Methode ist es, die iodoaziridines Potenzial für die weitere Funktionalisierung Aziridinderivaten vorzubereiten. Das Verfahren enthält ein Protokoll für die quantitative Auswahl der optimalen stationäre Phase für die Chromatographie.

Aziridine, wie drei-gliedrige Ringe, besitzen inhärente Ringspannung, die ihnen wichtige Bausteine ​​in der organischen Chemie ¹ macht. Sie zeigen eine Vielzahl von Reaktivität oft verbunden Aziridinring Öffnung ^2,3, insbesondere als Zwischenprodukte in der Synthese von funktionalisierten Amine ^4,5, oder die Bildung von anderen stickstoffhaltige Heterozyklen ^6,7. Die Synthese einer Reihe von Aziridin-Derivate durch Funktionalisierung eines Vorläufers eines intakten Aziridin-Ring, der als eine gangbare Strategie ⁸ entstanden. Funktionsgruppe-Metall-Austausch, eine Aziridinyl-Anion zu erzeugen, und Umsetzung mit Elektrophilen ist gezeigt worden, wirksam zu sein ^{9,10,11, und vor kurzem regio-und stereoselektive Deprotonierung von N-geschützten Aziridinen wurde auch erreicht 12-15. Erst vor kurzem, Palladium-katalysierte Kreuzkupplungsmethoden Aryl Aziridine aus funktionalisierten Aziridin-Vorstufen durch Vedejs 16,17 entwickelt zu bilden, und uns 18.}

Die Chemie der Hetero substituierten Aziridinen eröffnet faszinierende Fragen der Reaktivität und Stabilität ^19. Wir haben Interesse an der Herstellung von iodoaziridines als neuartige funktionelle Gruppe, die das Potenzial, Vorstufen zu einer Vielzahl von Derivaten mit komplementären Reaktivität zu bestehenden Aziridin Funktionalisierungsreaktionen bieten bietet. Im Jahr 2012 berichteten wir über die erste Synthese von Aryl-N-Boc-iodoaziridines ²⁰ und vor kurzem berichteten über die Herstellung von Aryl-und Alkyl-N-Ts-iodoaziridines ^21.

Verfahren nach Zubess iodoaziridines verwendet diiodomethyllithium, ein Reagens, welches neuerdings auch bei der Herstellung von diiodoalkanes ^22,23 verwendet wurde, diiodomethylsilanes ^22,24 und Vinyliodiden ^25-27. Die carbenoide-wie die Natur dieses Reagenz erfordert die Herstellung und Verwendung bei niedrigen Temperaturen ^22,28. Die Techniken und Bedingungen für die Erzeugung von diiodomethyllithium bei der Herstellung iodoaziridines verwendet werden nachstehend beschrieben.

Während Siliciumdioxid als das Material der Wahl für die Chromatographie ²⁹ entstanden, erwies es sich für die Reinigung von N-Ts-iodoaziridines ungeeignet. Silica-Gel ist in der Regel der erste und einzige Feststoff in Flash-Chromatographie in der organischen Chemie aufgrund der Verfügbarkeit und der tatsächlichen Trennungen eingesetzt Phasenmaterial. Jedoch kann die saure Natur der Silicagel die Zersetzung von empfindlichen Substraten während der Reinigung zu verursachen, verhindert die Isolierung des gewünschten Materials. Während andere stationary Phasen oder modifizierte Kieselgele sind für die Chromatographie ³⁰ verfügbar ist, gibt es keinen Weg, um die Kompatibilität des Zielmoleküls an diese unterschiedlichen Materialien zu beurteilen. Aufgrund der sensiblen Natur der iodoaziridines haben wir ein Protokoll, um die Stabilität einer Verbindung zu einer Reihe von stationären Phasen ^21, die hier gezeigt wird beurteilen. Dies hat das Potential für die Anwendung in der Synthese einer Vielzahl von Verbindungen mit empfindlichen funktionellen Gruppen. Das folgende Protokoll bietet einen effizienten Zugang zu N-Ts iodoaziridines, so dass die diastereoselektive Synthese von sowohl Alkyl-und aromatischen cis-iodoaziridines in hoher Ausbeute.

Protokoll

1. Vorbereitung der Iodoaziridines mit Diiodomethyllithium

1. Flamm einen 100 ml Rundkolben, der einen Rührstab und einem Septum ausgestattet ist, unter einem Argonstrom zu trocknen, dann auf Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre abgekühlt. HINWEIS: Glas in einem Ofen getrocknet über Nacht (125 ° C) und auf Raumtemperatur abgekühlt, in analoger Weise ist auch angebracht.
2. Zu dem Kolben wurden 5,7 ml hinzugefügt wasserfreiem THF und 2,7 ml wasserfreiem Et ₂ O mit einer Spritze und frisch destilliertes Hexamethyldisilazan (1,50 mmol, 315 &mgr; l) mittels einer Mikrospritze.
3. Rühren Sie die erhaltene Lösung und auf -78 ° C in einem Trockeneis / Aceton-Bad in eine ausreichend große Dewar, damit der Kolben auf und getaucht werden. Bedecken Sie den Dewar mit Aluminiumfolie, um die Exposition des Reaktionsgefäßes, um Licht zu minimieren.
4. Add n BuLi (1.50 mmol, 0,60 ml, 2,5 M in Hexan) tropfenweise mittels einer Spritze über 2-3 min zu der Lösung bei -78 ° C.Das Gemisch wird bei -78 ° C für weitere 30 Minuten, um eine 0,17 M Lösung von LiHMDS bilden rühren. ACHTUNG: n BuLi-Lösung ist brennbar, ätzend auf die Haut und pyrophor. Überschüssiges Reagenz in der Spritze sollte entsprechend abgeschreckt werden.
5. Nach 30 min, 1 ml wasserfreiem THF zu einem Flammen-getrockneten 10 ml-Rundkolben über eine Spritze, gefolgt von Diiodmethan (1,70 mmol, 135 &mgr; l) mittels einer Mikrospritze und sicherzustellen, dass sie gut vermischt sind.
6. Fügen Diiodmethan Lösung tropfenweise über 2 min zu der Lösung des Lithiumhexamethyldisilazan bei -78 ° C Lassen diese Lösung für 20 min bei -78 ° C
7. Während dieser Zeit wiegen N - [(E)-4-methylphenylmethylidene]-4-Methylbenzolsulfonamid (137 mg, 0,50 mmol) in eine andere heizten 10 ml Rundkolben gegeben und in 2,0 ml wasserfreiem THF zu lösen.
8. Nach 20 min Deprotonierung Zeit das Imin Lösung tropfenweise zu der Lösung diiodomethyllithium über 5 min bei -78 & #176, C.
9. Unmittelbar nach dem Eintropfen abgeschlossen ist, heben Sie das Reaktionsgefäß aus dem Trockeneis-Bad, und übertragen auf ein Eis / Wasser-Bad bei 0 ° C Re-Abdeckung mit Aluminiumfolie und lassen für 15 Minuten bei 0 ° C HINWEIS: Die Lösung sollte orange in der Farbe.
10. Nach 15 min bei 0 ° C wird die Reaktion durch Zugabe von 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter überführt und 30 ml CH ₂ Cl _2. Schütteln Sie die Mischung, und entfernen Sie die untere CH ₂ Cl _2-Schicht. Wiederholen Sie diesen Extraktionsverfahren zwei weitere Male, und kombinieren Sie die CH ₂ Cl ₂ Schichten.
11. In Natriumsulfat, um die organischen Schichten in der Lösung vorhandene Wasser zu entfernen, dann den Filter aus Natriumsulfat und das Filtrat in einem 250 ml Rundkolben.
12. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer auf eine unreine Probe des gewünschten Produkts erhalten iodoaziridine.

2. Beurteilung der Produktstabilität stationäre Phasen für die Chromatographie

1. Man löst das Rohprodukt Aziridin Probe in CH ₂ Cl ₂ (16 ml) und füge 1,3,5-Trimethoxybenzol (28,0 mg, 0,167 mmol) als interner Standard, wodurch diese vollständig gelöst. Einen aliquoten (2 ml) aus dieser Mischung, Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und diese Probe zu analysieren durch ¹ H-NMR-Spektroskopie.
2. Öffnen Sie die aufgenommenen ¹ H-NMR-Spektrum mit Standard-NMR-Verarbeitungssoftware. In Mestre der rechten Maustaste das Spektrum und wählte "Integration", dann "manuell", um die Integration Tool bieten. Klicken und ziehen, um die Breite der Peaks bei 6,08 ppm und 4,87 ppm zu decken, um die Signale des internen Standards und der Aziridin CHI Signal bzw. zu integrieren. Rechts-Klick auf das Integral für den Peak bei 6,08 ppm, wählen Sie "Bearbeiten integral" und ändern Sie die "normierten"-Wert auf 3,0. NOTE: Ähnliche Schritte können mit anderen Softwarepaketen eingesetzt werden.
3. Die aktualisierte Wert des Integrals der Aziridin CHI Signal (4,87 ppm), um die Ausbeute des iodoaziridine bestimmen, hier als (100/3) × (das Integral der CHI-Signal), das einen berechneten Ausbeute von 59% ergibt. Hinweis: Wegen der bekannten Menge des internen Standards (0,167 mmol) und dem Produkt-Peak entspricht 1 Proton, wird die Ausbeute an iodoaziridine durch die folgende Gleichung berechnet: 100 × (Integral der Produktpeak) x (Mol interner Standard) / Mol Ausgangsmaterial.
4. Bereiten Schlämmen der folgenden stationären Phasen (25 g): Siliciumdioxid, Siliciumdioxid + 1% NEt ₃ (Triethylamin), neutrale Aluminiumoxid, basischem Aluminiumoxid (Aktivität I), basischem Aluminiumoxid (Aktivität IV) und Florisil, in je 5% EtOAc / Hexan (50 ml), in sechs separaten 250-ml-Erlenmeyerkolben mit Rührer Bars. In einen zweiten Erlenmeyer Eine 5% ige EtOAc / Hexan-Lösung (50 ml), die als Kontrollversuch verwendet werden. ACHTUNG: silicein Gel, Aluminiumoxid und andere stationäre Phasen verwendet werden, sind gefährlich, wenn sie eingeatmet wird, sollten daher immer in einer effektiven Abzug gehandhabt werden.
5. 2 ml Aliquots der iodoaziridine / internen Standardlösung zu jedem der Erlenmeyerkolben bei Raumtemperatur. Rühren Sie die Schlammgemische für 30 min. ANMERKUNG: Dies stellt die Dauer der Verbindung während einer normalen Flash-Säulenchromatographie Verfahren zur stationären Phase ausgesetzt werden.
6. Filtern Sie die Schlammgemische mit einem Sinterrichter und das Filtrat in einem 250 ml Rundkolben. Auf dem Sintertrichter wäscht den Rückstand mit CH ₂ Cl _{2 (2} × 30 ml). Wiederholen Sie diesen Filtervorgang für die verbleibenden Schlämme. HINWEIS: Es empfiehlt sich, den Beginn der jeweiligen stationären Phase versetzt, um Zeit für die Filtration zu ermöglichen und so pflegen die gleiche Zeit für jede der stationären Phase Materialien.
7. Entfernen des Lösungsmittels aus der resultierenden Proben unter vermindertem Druck, und durch ¹ H-NMR-spektroskopischen Analyseskopie, die Menge der iodoaziridine erholt in jedem Fall, wie in Abschnitt 2.2 zu berechnen.
8. Vergleichen Sie die Erträge der iodoaziridine von jedem mit dem in Abschnitt 2.1 erhalten getestet stationären Phase erhalten. HINWEIS: Die Probe mit dem höchsten Ertrag, im Idealfall die gleiche wie in 2.1, zeigt die optimale stationäre Phase für die Chromatographie. In diesem Beispiel wurde basischem Aluminiumoxid (Aktivität IV) die beste stationäre Phase für die Reinigung gilt.

3. Deaktivierung von basischem Aluminiumoxid und Reinigung der Iodoaziridine

1. Wiederholen Sie Abschnitt 1, um die rohe Mischung iodoaziridine generieren.
2. Um grundlegende Aluminiumoxid (Aktivität IV) zu erzeugen, werden 100 g basischem Aluminiumoxid (Aktivität I) in einen 500 ml Rundkolben, und dann mit 10 ml Wasser in den Kolben und fit mit einem Glasstopfen.
3. Die Flasche kräftig schütteln, bis keine Klumpen sichtbar sind, was auch die Verbreitung von Wasser während des Aluminiumoxid. Damit das Aluminiumoxid auf RT abkühlen. ACHTUNG: die Adsorptiontion von Wasser ist exotherm, so dass der Kolben kann heiß werden und können in einem Druckaufbau führen. Lassen Sie keinen Druck aufbauen häufig.
4. Das rohe iodoaziridine durch Säulenchromatographie unter Verwendung des basischem Aluminiumoxid (Aktivität IV) als stationäre Phase, wobei mit Hexan, einem Gehalt von 5% EtOAc / Hexan. HINWEIS: hohe Konzentrationen von EtOAc sollte nicht mit basischem Aluminiumoxid verwendet werden. In diesen Fällen können Diethylether stattdessen verwendet werden.
5. Kombinieren Sie das Produkt enthaltenden Fraktionen und das Lösemittel unter vermindertem Druck, um das reine iodoaziridine erhalten.

Ergebnisse

Die beschriebene Vorgehensweise liefert cis - (±)-2-Iod-3-(4-tolyl) -1 - (4-Toluolsulfonyl) Aziridin als ein einzelnes Diastereomer mit ausgezeichneter Reinheit (Abbildung 1). Vor der Reinigung wurde eine Ausbeute von 59% der iodoaziridine Produkts durch ¹ H-NMR-Spektroskopie ermittelt. Dies war jedoch iodoaziridine besonders schwierig zu reinigen und zu unter signifikante Zersetzung an Kieselgel. Reinigung an basischem Aluminiumoxid (Aktivität IV), wie von der stationären Phase best...

Diskussion

Ein Verfahren zur diastereoselektiven Herstellung von cis - N-Ts-iodoaziridines beschrieben, zusammen mit einer Stabilitätsstudie Protokoll quantitativ zeigen die optimale stationäre Phase für die Reinigung von potentiell instabilen Verbindungen durch Flash-Säulenchromatographie. Es ist vorgesehen, dass der Zugang zu iodoaziridines durch diesen Ansatz ermöglicht Verfahren, um eine breite Palette von Aziridinen Zugang entwickelt werden, durch Derivatisierung der intakten Ring.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
Hexamethyldisilazan	999-97-3	Alfa Aesar	Destillation aus KOH unter Argon vor der Verwendung.
n-Butyllithium	109-72-8	Sigma Aldrich	2,5 M in Hexanen, titriert vor der Verwendung.
Diiodmethan	75-11-6	Alfa Aesar	Enthält Kupfer als Stabilisator.
1,3,5-Trimethoxybenzol	621-23-8	Sigma Aldrich
Silica	112945-52-5	Merck
Basic Aluminiumoxid	1344-28-1	Sigma Aldrich
Neutral Aluminiumoxid	1344-28-1	Merck
Florisil	1343-88-0	Sigma Aldrich
THF	Alle wasserfreien Lösungsmittel wurden durch Aktivierung getrocknet Aluminiumoxid-Reinigungskolonnen.
Et2O
CH2Cl2
	Bruker AV 400	n/a
NMR-Verarbeitungssoftware	MestReNova	7.0.2-8636