Methodenartikel

Modellierung und Simulation der olfaktorischen Drug Delivery mit passiven und aktiven Steuerung von Nasal Inhaled Pharmaceutical Aerosols

DOI:

10.3791/53902

⸱

20. Mai 2016

 , 
1Department of Mechanical Engineering, California Baptist University, 2School of Engineering and Technology, Central Michigan University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Dieses Manuskript überprüft die Modellierung und Simulationen verschiedener Protokolle zur Verabreichung von Medikamenten an die olfaktorische Region in bildbasierten nasalen Atemwegsmodellen. Mehrere Softwaremodule werden verwendet, um das anatomisch genaue Nasenmodell zu entwickeln, ein rechnerisches Netz zu erstellen, Nasenluftströmungen zu simulieren und die Partikelablagerung im olfaktorischen Bereich vorherzusagen.

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Es gibt viele Vorteile der direkten Nase-an-Hirn-Arzneimittelabgabe bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen. Jedoch ist seine Anwendung durch die extrem geringe Lieferwirkungsgrad (<1%) auf die Riechschleimhaut beschränkt, die direkt in das Gehirn verbunden ist. Es ist wichtig, neue Techniken zu entwickeln neurologische Medikamente effektiver an das Riechfeld zu liefern. Das Ziel dieser Studie ist es, eine numerische Plattform zu entwickeln, die intranasale olfaktorischen Arzneimittelabgabe zu simulieren und zu verbessern. Ein gekoppelt Bild CFD-Methode wurde vorgestellt, der die bildbasierte Modellentwicklung, Qualitäts Vermaschung, Strömungssimulation und magnetische Partikel-Tracking-synthetisierte. Bei diesem Verfahren Leistungen von drei intranasale Verabreichung Protokolle wurden numerisch bewertet und verglichen. Einflüsse von Atemmanöver, Magnet-Layout, magnetische Feldstärke, Arzneimittelfreigabeposition, und der Partikelgröße auf die olfaktorische Dosierung wurden auch numerisch untersucht.

Von den simulations fanden wir, dass klinisch signifikante Geruchs Dosierung (bis zu 45%) waren möglich, die Kombination von Magnet Layout und selektiven Wirkstofffreisetzung verwenden. A 64 -fach höhere Abgabe der Dosierung wurde in dem Fall mit magnetophoretischen Führung im Vergleich zu dem Fall ohne vorhergesagt. Jedoch eine präzise Führung von nasal inhaliert Aerosole an das Riech bleibt aufgrund der instabilen Natur des Magnetophoresewirkung herausfordernd, sowie die hohe Empfindlichkeit der olfaktorischen Dosierung patienten, geräte- und partikelbezogenen Faktoren.

Einleitung

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Drogen an das Riech geliefert wird, kann die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen und direkt ins Gehirn gelangen, was zu einer effizienten Aufnahme und schnelles Handeln Beginn der Medikamente 1,2. Jedoch konventionelle nasale Vorrichtungen wie nasal Pumpen und Sprays liefern extrem niedrige Dosen an das Riechfeld (<1%) über den nasalen Weg 3,4. Es ist vor allem aufgrund der komplizierten Struktur der menschlichen Nase , die aus schmalen, gewundenen Durchgänge (Figur 1) zusammengesetzt ist. Die Riech ortet oberhalb der oberen Nasengang, wo nur ein sehr kleiner Bruchteil der eingeatmeten Luft 5,6 erreichen kann. Weiterhin hängen herkömmliche Inhalationsvorrichtungen auf aerodynamische Kräfte 7 therapeutische Mittel in den Zielbereich zu transportieren. Es gibt keine weitere Kontrolle über die Bewegungen der Teilchen nach ihrer Freilassung. Daher hängt der Transport und Ablagerung dieser Partikel überwiegend auf ihre Anfangsgeschwindigkeiten und Freigabepositionen. Währendsowie das Fehlen von Partikel Steuerung an den gewundenen Nasengang, die Mehrheit der Wirkstoffpartikel in der anterioren Nase gefangen und 8 das Riechfeld nicht erreichen kann.

Zwar gibt es viele Möglichkeiten der Nasen Geräte sind, haben diejenigen , die speziell für die gezielte olfaktorischen Lieferung selten 7,9 berichtet worden. Eine Ausnahme ist Hoekman und Ho 10 , die eine olfaktorische präferenziellen Abgabevorrichtung entwickelt und demonstriert höhere Cortex-zu-Blut - Wirkstoffspiegel bei Ratten im Gegensatz zu einem Nasentropfen verwendet wird . Doch bei Ratten auf den Menschen die Ablagerung Ergebnisse Skalierung ist nicht einfach, die weiten anatomischen und physiologischen Unterschiede zwischen diesen beiden Arten 11 berücksichtigen. Viele Einschränkungen bestehen, wenn für olfaktorische Lieferungen mit angepassten Versionen von Standard-Nasen-Geräte. Eine primäre Nachteil ist, dass nur ein sehr kleiner Teil der Medikamente können zur Riechschleimhaut geliefert werden, durch die die Medikamente die eintretenGehirn. Numerische Modellierung vorhergesagt , dass weniger als 0,5% der intranasal verabreicht Nanopartikel in das Riech 3,5 ablagern können. Die Abscheidungsrate ist sogar noch niedriger (0,007%) für Mikrometer Partikel 12. Um hat die Nase-an-Hirn-Lieferung klinisch möglich, die olfaktorischen Abscheidungsrate machen deutlich verbessert werden.

Es gibt mehrere mögliche Ansätze, um die Geruchs Lieferung zu verbessern. Ein Ansatz ist die intelligente Inhalator Idee von Kleinstreuer vorgeschlagen et al. 13 als Teilchen in einem Bereich Ablagern sind hauptsächlich von einem bestimmten Bereich am Einlass ist es möglich , Teilchen an die Zielstelle zu liefern , indem sie nur von bestimmten Bereichen am Einlass freisetz . Die Smart - Lieferung Technik wurde eine wesentlich effizientere Lunge Lieferung als herkömmliche Verfahren zur Erzeugung gezeigt. 13,14 Es wird vermutet , dass diese intelligente Lieferung Idee auch in intranasalen Arzneimittelabgabe i angewendet werden kann ,mprove Dosierungen auf die Riechschleimhaut. Durch die Partikel in verschiedenen Positionen an der Nasenöffnung Öffnung und aus verschiedenen Tiefen innerhalb der Nasenhöhle Lösen verbesserte Geruchs die Liefereffizienz und geringeren Wirkstoff Abfall in der vorderen Nase möglich sind.

Ein weiteres mögliches Verfahren ist es, aktiv die Partikel steuern Bewegung innerhalb der Nasenhöhle eine Vielzahl von Feldkräfte, wie zum Beispiel elektrische oder magnetische Kraft verwendet wird. Elektrische Steuerung von geladenen Teilchen wurde 15-17 für die gezielte Arzneimittelabgabe an die menschliche Nase und Lunge vorgeschlagen. Xi et al. 18 numerisch die Leistung der elektrischen Leitung von geladenen Teilchen geprüft und vorhergesagter signifikant olfaktorischen Dosen verbessert. Ebenso Führung von ferromagnetischen Arzneimittelteilchen mit einem geeigneten Magnetfeld hat auch das Potenzial Partikel auf die Riechschleimhaut abzuzielen. Behaviors von inhalierten Mittel, wenn ferromagnetische, kann durch die Einführung geeigneter magnetischer Kräfte verändert werden et al. 20 gezeigt , daß es praktisch ist , ferromagnetische Partikel zu bestimmten Bereichen in Mauslungen zu zielen. Durch Verpacken therapeutische Mittel mit superparamagnetischen Eisenoxidnanopartikel, die Abscheidung in einer Lunge einer Maus unter dem Einfluß eines starken Magnetfeldes erhöht war signifikant im Vergleich zu der anderen Lunge 20.

Teilchen wurden als sphärische angenommen, und lag im Bereich von 150 nm bis 30 & mgr; m im Durchmesser. Die regierende Gleichung 21:
(1) figure-introduction-1

Die obige Gleichung beschreibt die Bewegung eines Teilchens durch Widerstandskraft, Schwerkraft, und den öffentlichen Saffman Hubkraft 22, Brownsche Kraft für Nanopartikel und magnetophoretisches Kraft , wenn in ein Magnetfeld gebracht. Hier v i die Partikelgeschwindigkeit ist, u i die Strömungsgeschwindigkeit, τ pdie Partikel Ansprechzeit, C c die Cunningham Korrekturfaktor, und α ist die Luft / Teilchendichteverhältnis. Um effektiv die intranasal verabreichte Medikamente an das Riechfeld führen, ist es notwendig, die angelegten magnetophoretischen Kräfte zu überwinden, sowohl die Partikelträgheit und Gravitationskraft. In dieser Studie wurde eine Zusammensetzung aus 20% Maghemit (γ-Fe 2 O 3, 4,9 g / cm 3) und 80% Wirkstoff angenommen wurde, die eine Dichte von annähernd 1,78 g / cm 3 und eine relative Permeabilität von 50 ergeben. die Auswahl von γ-Fe 2 O 3 war aufgrund seiner geringen zytotoxisch. Eisen (3+) Ionen werden häufig in menschlichen Körpers und eine etwas höhere Ionenkonzentration verursacht keine wesentlichen Nebenwirkungen , 23 gefunden.

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Protokoll

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Die MRT-Bilder von den Hamner Institutes for Health Sciences und die Nutzung dieser Bilder zur Verfügung gestellt wurden, wurde von der Virginia Commonwealth University Institutional Review Board genehmigt.

1. Bildbasierte nasalen Vorbereitung

  1. Erwerben Magnetresonanz (MR) Bilder eines gesunden Nichtraucher 53-jährige männliche (Gewicht 73 kg und Höhe 173 cm) , die von 72 koronalen Querschnitte bestehen Abstand voneinander 1,5 mm die Nüstern Nasopharynx 4 überspannen.
  2. Öffnen Sie Imaging - Programm (zB MIMICS)
    1. Um Bilder zu importieren, klicken Sie auf "Datei", "Bilder importieren". Wählen Sie die MR-Bilder und klicken Sie auf "Ok".
    2. Um die 3-D-Modell zu konstruieren, klicken Sie auf "Segmentation", dann "Threshold", um den Graustufenbereich zwischen -1020 und -500 gesetzt. Klicken Sie auf "Segmentation", "berechnen 3D".
    3. Klicken Sie auf "Segmentation" und "Berechnen Polylinien". Wählen Sie die 3-D Körper, und klicken Sie auf "OK", um die Polylinien zu erzeugen, die die feste Geometrie definieren. Exportieren Sie die Polylinien als IGES-Datei.
  3. Offene Modellentwicklung Software (zB Gambit)
    1. Klicken Sie auf "Datei", "Import", "IGES" die IGES-Datei in das Programm zu importieren. Klicken Sie auf "Edge-Schaltfläche" auf der rechten Seite; klicken Sie auf "Create Edge" und wählen Sie "NURBS" glatte Konturen zu rekonstruieren.
    2. Klicken Sie auf "Face Schaltfläche", und klicken Sie auf "Form Gesicht". Wählen Sie "Drahtmodell", um eine Fläche von Kanten bauen. Weiter alle Oberflächen zu bauen, die den gesamten Atemwege abdecken. Bewahren Sie die Nasen anatomischen Details wie die Zäpfchen, epiglottal fach und Larynx - Sinus (Abbildung 1). Klicken Sie auf "Datei", "Export" "IGES" die Nasenatmung Modell zu exportieren.
  4. Offene Meshing Software (zB ICEM CFD)
    1. Klicken Sie auf "Datei"," Geometrie importieren "," Legacy "und" STEP / IES "die nasalen Modell zu importieren klicken." Create Parts ", um die Atemwegsoberflächen in fünf verschiedene Bereiche unterteilen: Nasenvorhof, Nasenklappe, turbinate Region, Geruchs- und Nasen-Rachenraum.
    2. Um Rechennetz innerhalb der Atemwege erzeugen, klicken Sie auf "Mesh", "Globale Netz Setup". Geben Sie die maximale Maschenweite 0,1 mm und klicken Sie auf "Übernehmen".
    3. Um einen Körper ausgestattete Mesh im wandnahen Bereich, klicken Sie auf "Compute Mesh", "Prism Mesh" hinzufügen. Geben Sie die Anzahl der Schichten als 5 und das Ausdehnungsverhältnis von 1,25 und klicken Sie auf "Übernehmen".

2. Passive Kontrolle der Partikel

  1. Vestibular Intubation: Front vs. Zurück
    1. Öffnen Modellentwicklung Software die Nasen Modell mit Front vestibulären Intubation zu entwickeln. Klicken Sie auf "Volume", dann "verschieben / kopieren", um die Position des n ändernebulizer Katheter 5 mm in den Vorraum von Nasenloch Spitze. Klicken Sie auf "Injektion" 60.000 Partikel freizugeben (150 nm) in das Nasenloch.
    2. Öffnen Sie die Flüssigkeit Simulationssoftware (zB ANSYS Fluent) Partikelabscheidungsraten in der Nase zu berechnen. Um den Luftstrom im Inneren des Atemwegs zu berechnen, wählen Sie das Laminar-Flow-Modell von "Definieren", "Models", "viskos" klicken; wählte "Laminar" unter "Zähflüssig-Modell".
    3. Wählen Sie die "Discrete-Phasen-Modell" Partikelbewegungen zu verfolgen. Check "Saffman Auftriebskraft" unter "Discrete-Phasen-Modell". Klicken Sie auf "Report", und wählen Sie "Sample Trajektorien"; wählen Sie "nasal" unter "Grenzen" und klicken Sie auf "Berechnen", um die Anzahl der Teilchen in dem vorgegebenen Riech abgelagert zu finden. Berechnen der Abscheidungsrate als das Verhältnis der Menge der abgelagerten Partikel auf die Menge der Partikel, die die Nasenlöcher eintritt.
    4. Wiederholen Sie die Schritte2.1.2 für 1 & mgr; m-Teilchen.
    5. Folgen Sie den Schritt 2.1.1, legen Sie die Sprühdüse 5 mm in den Vorraum von der Rückseite des Nasenloch. Wiederholen Sie die Schritte 2.1.2 und 2.1.3 Abscheidungsrate für 150 nm-Teilchen zu berechnen. Wiederholen Sie Schritt 2.1.4 für 1 & mgr; m-Teilchen (Back-Intubation).
  2. Tief Intubation
    1. Folgen Verfahren 2.1.1 des Zerstäubers Katheter direkt unter dem olfaktorischen Bereich einzufügen. Lösen 60.000 Submikron-Partikel (150 nm) aus dem Vernebler.
    2. Verwenden Sie Flüssigkeit und Simulationssoftware Partikelabscheidungsraten in der Nase auf beiden Gesamt und lokaler Basis zu berechnen, indem nach ähnlichen Verfahren wie in 2.1.2 aufgeführt. Wiederholen Sie diesen Vorgang für 1 & mgr; m-Teilchen.
    3. Wiederholen Sie die obigen Verfahren, während die Atmung Halten und Ausatmung Ausübung sind. Klicken Sie auf "Definieren", dann "Randbedingungen" die Randbedingung Feld zu öffnen. Geben Sie eine Geschwindigkeit von Null an den beiden Nüstern zum Atmen Halte. Angeben Vakuumdruck (200 Pa) bei den Nüstern und Nulldruck am Auslass für die Ausatmung.

3. Active Control: magnetophoretisches Guidance

  1. Test in einem Kanal Zwei-Platten
    1. Offene magnetische Partikel - Tracking - Software (zB COMSOL). Klicken Sie auf "Geometrie" und "Rechteck" die Zwei-Platten-Kanal zu bauen. Klicken Sie auf "Rechteck", um die Magnete um die Zwei-Platten-Kanal aufzubauen.
    2. Berechnen Sie die Partikeltrajektorien und Abscheidungsrate. Klicken Sie auf "Modell 1", "Laminar Flow" und "Eingang 1"; geben Sie die Eintrittsgeschwindigkeit als 0,5 m / s. Klicken Sie auf "Modell 1", "Magnetic Fields" und "Magnetic Flux Conservation", geben Sie die Stärke der drei Magnete (1 × 10 5 A / m).
    3. Klicken Sie auf "Modell 1", "Particle Tracking für Fluid-Flow" und "Partikeleigenschaften"; geben Sie den Partikeldurchmesser (15 & mgr; m), Dichte (1,78 g / cm 3). Klicken Sie auf "Einlass" 3000 Teilchen zu lösen. Klicken Sie auf "magnetophoretisches Kraft", geben Teilchen relative Permeabilität (50). Klicken Sie auf "Berechnen".
    4. Um herauszufinden, wie viele Partikel im ausgewählten Bereich Ablegen, klicken Sie auf "Ergebnisse", "1D Plot Group" und "Plot". Berechnen der Abscheidungsrate als das Verhältnis der Menge an Teilchen in bestimmten Bereich auf die Menge an Teilchen Eingabe der Geometrie abgeschieden.
    5. Um die Magnetstärke einzustellen, klicken Sie auf "Modell 1", dann "Magnetic Fields"; wählen "Magnetic Flux Conservation" und ändern Sie die Magnetstärke unter "Magnetisierung". Erhöhen Sie die Magnetstärke um einen Zuwachs von 1 × 10 4 A / m und klicken Sie auf "Berechnen".
    6. Wiederholen Sie diesen Vorgang, bis die entsprechende Magnetanordnung für eine effektive Medikamentenabgabe an das Riech erhalten.
  2. Test in der 2-D Idealized Nose Modell
    1. Übernehmen Sie die magnetischen Kräfte erhalten in 3.1 in eine 2-D-Nase-Modell, indem sie drei Magneten 1 mm über der Nase. Klicken Sie auf "Modell 1", "Geometrie 1", um die Größe und Position des Magneten an. Klicken Sie auf "Modell 1", "Particle Tracking für Fluid-Flow", "Eingang" zu lösen 3000 Partikel in das linke Nasenloch. Klicken Sie auf "Partikeleigenschaften", um die Partikelgröße als 15 & mgr; m angegeben werden.
    2. Simulieren Sie die Partikelbahnen und anschließender olfaktorischen die Liefereffizienz durch nach ähnlichen Verfahren wie in 3.1.2 aufgeführt.
    3. Stellen Sie die Magnet-Layout und Stärke Geruchsabgabeeffizienz zu verbessern. Um die Magnetgröße und Position einzustellen, klicken Sie auf "Modell 1", dann "Geometrie 1"; wählen Sie den Magneten von Interesse, ändern Sie die Werte der Breite, Tiefe, Höhe oder x, y, z. Folgen Sie 3.1.5 die Magnetstärke einzustellen.
  3. Test in dem 3-D Anatomisch Genaue Nose Modell
    1. Wichtelort der 3-D-nasalen Modell in Magnetic Particle-Tracking-Software. Folgen Sie dem Verfahren 3.2.1, stellen vier Magnete 1 mm über der Nase und lassen 3.000 Partikel von 15 & mgr; m im Durchmesser von einem nur ausgewählten Punkt.
    2. Verwenden Sie Magnetic Particle-Tracking-Software zu Partikeltrajektorien verfolgen und Geruchs die Liefereffizienz berechnen, indem nach ähnlichen Verfahren wie in 3.2.1 aufgeführt - 3.2.3.
    3. Nach 3.2.3, stellen Sie die Magnet-Layout und Stärke im 3D-Modell, das die gezielte Abgabe an das Riech zu verbessern.
    4. Test Partikelgröße im Bereich von 1 - 30 um die richtige Partikelgröße für eine optimale magnetophoretischen Führung zum Riechfeld zu finden.

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Ergebnisse

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Steuerung Gehäuse:
Abbildung 3 zeigt den Luftstrom Feld und Partikelablagerung in der Nasenatmung mit Standard - Nasen-Geräten. Es zeigt deutlich , dass der Luftstrom von der vorderen Nasenloch zu dem oberen Durchgang und der Luftstrom von der Rückseite nostril belüftet wird in Richtung auf die Nasenboden (3A) gerichtet ist . Aerosolpartikel beobachtet schneller in den mittleren Durchgängen und langsamer in der Nähe der Wände zu bew...

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Diskussion

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Ein gekoppelt Bild CFD-Methode wurde in dieser Studie vorgestellt, die die bildbasierte Modellentwicklung, Qualitäts Vermaschung, Strömungssimulation und magnetische Partikelverfolgung eingebaut. Mehrere Software-Module wurden zu diesem Zweck implementiert, die Funktionen der Segmentierung von medizinischen Bildern enthalten, Rekonstruktion / Verzahnung von anatomisch genaue Atemwegsmodelle und Flusspartikelsimulationen. Unter Verwendung dieser numerischen Methode, Aufführungen von drei intranasal Übermittlungsprotokoll...

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Offenlegungen

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Die Autoren berichten über keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.

Danksagungen

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Diese Studie wurde von der Central Michigan University Innovative Research Grant P421071 und Früh Career Grant P622911 finanziert.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
MIMICS 13Materialise Inc, Ann Arbor, MIMR-Bildsegmentierung
GambitANSYS Inc, Canonsburg, PA Modellentwicklung
ANSYS ICEMCFDANSYS Inc, Canonsburg, PA Meshing
ANSYS FluentANSYS Inc, Canonsburg, PA Fluid- und Partikelsimulation
COMSOL MultiphsicsCOMSOL Inc, Burlington, MAVerfolgung magnetischer Partikel

Referenzen

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