Eine leichte und effiziente Ansatz für die Produktion von Reversible Disulfid Vernetzte Mizellen

Zusammenfassung

Um Krebsmedikamente mit hoher Spezifität und reduzierten Nebenwirkungen an Tumorstellen zu bringen, sind neue Methoden auf Basis von Nanopartikeln erforderlich. Hier beschreiben wir disulfidvernetzte Mizellen, die durch Wasserstoffperoxid-vermittelte Oxidation leicht hergestellt werden können und in der Lage sind, unter einer reduzierenden Tumorumgebung effizient zu dissoziieren, um Nutzlasten freizusetzen.

Zusammenfassung

Nanomedizin ist eine neue Form der Therapie, die die einzigartigen Eigenschaften von Teilchen nutzt, die Nanometer-Skala für die biomedizinische Anwendung sind. Die Verbesserung der Arzneimittelabgabe zu therapeutischen Ergebnisse zu maximieren und Drogen-assoziierte Nebenwirkungen zu reduzieren, sind einige der Eckpfeiler der heutigen Nanomedizin. Nanopartikel haben insbesondere eine breite Anwendung in der Krebstherapie gefunden. Nanopartikel, die ein hohes Maß an Flexibilität in Design, Anwendung bieten, und die Produktion auf der Tumor-Mikroumgebung basieren projiziert effektiver mit schnellen Übersetzung in die klinische Praxis zu sein. Der polymere mizellaren Nanoträger ist eine beliebte Wahl für Drug-Delivery-Anwendungen.

In diesem Artikel beschreiben wir ein einfaches und wirksames Protokoll für wirkstoffbeladene, Disulfid- vernetzte Mizellen auf der Basis der Selbstorganisation von einem gut definierten amphiphilen dendritischen linear-Copolymer (telodendrimer, TD) zu synthetisieren. TD besteht aus Polyethylen gl zusammengesetztycol (PEG) als hydrophiles Segment und ein thiolierten Cholsäure cluster als kernbildende hydrophobe Einheit gebunden schrittweise an ein Amin-terminiertes PEG-Peptid unter Verwendung basierten Lösungschemie. Chemotherapeutika, wie Paclitaxel (PTX), kann unter Verwendung einer Standard-Lösungsmittelverdampfungsverfahren geladen werden. Die O ₂ -vermittelte Oxidation wurde zuvor verwendet intra-micellaren von freien Thiolgruppen auf der TDs Vernetzungen Disulfid zu bilden. Allerdings war die Reaktion langsam und nicht durchführbar für die großtechnische Produktion. Kürzlich wurde eine H ₂ O ₂ -vermittelten Oxidationsverfahren als ein durchführbarer und effizienten Ansatz untersucht, und es war 96 - mal schneller als die zuvor beschriebene Verfahren. Mit diesem Ansatz 50 g PTX belastetes, Disulfid vernetzten Nanoteilchen wurden mit enger Korngrößenverteilung und eine hohe Wirkstoffbeladung Effizienz erfolgreich hergestellt. Die Stabilität der resultierenden Mizellen-Lösung wird analysiert unter Verwendung stören Bedingungen wie Koinkubation with eines Detergens Natriumdodecylsulfat, mit oder ohne Reduktionsmittel. Die wirkstoffbeladenen, Disulfid- vernetzte Mizellen zeigten weniger hämolytische Aktivität im Vergleich zu ihren nicht-vernetzten Pendants.

Einleitung

Die Nanotechnologie ist eine sich schnell entwickelnden Feld , das eine Reihe von biomedizinischen Bereichen ¹ profitiert hat. Nanopartikel bieten Möglichkeiten für die Gestaltung und Abstimmung Eigenschaften, die nicht möglich mit anderen Typen von konventionellen Therapeutika sind. Nano-Carrier , die Stabilität von Medikamenten gegen biologischen Abbau zu verbessern, Drogenzirkulationszeit verlängern, Arzneistofflöslichkeit Probleme zu überwinden, und kann für eine gezielte Arzneimittelabgabe und für die Co-Abgabe - Bildgebungsmittel ^1,2 fein abgestimmt werden. Nanopartikel-basierten Delivery-Systeme halten Versprechen in der Tumordiagnostik u....

Protokoll

Ethik-Anweisung: Weibliche athymische Nacktmäuse (Nu / Nu-Stamm), 6-8 Wochen alt, wurden gekauft und dann unter keimfreien Bedingungen gehalten nach AAALAC Richtlinien und wurden für mindestens 4 Tage vor irgendwelchen Experimenten zu akklimatisieren gelassen. Alle Tierversuche wurden in Übereinstimmung mit den Richtlinien des Instituts durchgeführt und gemäß Protokoll Nr 07-13119 und Nr 09-15584, genehmigt durch den Einsatz von Tieren und Pflege Verwaltungs Advisory Committee an der University of California, Davis.

1. Synthese von TD PEG ^5K -Cys ₄ -Ebes ₈ -CA ₈

1. MeO-PEG ^5K ....

Ergebnisse

Herstellung und Charakterisierung von wirkstoffbeladenen, Disulfide Vernetzte Micellen

Amphiphile Polymer PEG ^5K -Cys ₄ -Ebes ₈ -CA ₈ ist eine dendritische Polymer in der Lage , eine Disulfid - vernetztes micellaren System für die Krebsmedikamentenabgabe zu bilden. Strukturell ist es als dendritischen Oligomer von Cholsäuren (hydrophobe Domäne), die mit einem Ende des linearen PEG-Molekül (hydrophil.......

Diskussion

Mehrere Nanopartikel wurden für ihre mögliche Verwendung in Medikamentenabgabe untersucht. Liposomales Doxorubicin und Paclitaxel (PTX) -beladene Humanserumalbumin Nanoaggregaten unter den nanotherapeutics von der FDA zur Behandlung von Krebs zugelassen sind. Obwohl jedoch klinisch wirksam sind beide dieser nanotherapeutics relativ "groß" in der Größe, und sie neigen dazu, in der Leber und Lunge anreichern. Polymere Mizellen mit relativ kleineren Partikelgrößen und höhere Wirkstoffbeladung Kapazitäten entstehe.......

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
MeO-PEG5K-NH2	Rapp Polymere	125000-2
Fmoc-Lys(Fmoc)-OH	Aaptec	AFK107
Fmoc-Lys(Boc)-OH	Anaspec	AS-20132
Fmoc-Cys(Trt)-OH	Aapptec	AAC105
Dimethylformamid	Fisher Scientific	BP1160-4
Ethylether	Fisher Scientific	E134-20
N,N-Diisopropylethylamin	Sigma Aldrich	D125806
Trifluoressigsäure	Sigma Aldrich	T6508	Ätzend, vorsichtig mit
4-Methylpiperidin	Alfa-Aesar	L-02709
Ebes Linker	Anaspec	AS-61924
Cholsäure	Sigma Aldrich	C1129
1,2-Ethanedithiol	Sigma Aldrich	02390	Griff innen Abzug. Handschuhe nach Gebrauch bleichen.
Triisopropylsilan	Sigma Aldrich	233781
Chloroform (wasserfrei)	Sigma Aldrich	288306
Wasserstoffperoxidlösung 30%	Aaron Industries	NA
HoBt-Cl	Aaptec	CXZ096
DIC	Sigma Aldrich	D125407
Weibliche athyme Nacktmäuse (Nu/Nu-Stamm), 6– Alter 8 Wochen	Harlan (Livermore, Kalifornien)

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