Methodenartikel

Drug Repurposing Hypothesengenerierung Mit der "RE: Fein Drugs" System

DOI:

10.3791/54948

⸱

11. Dezember 2016

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1Department of Biomedical Informatics, The Ohio State University, 2Research Information Solutions and Innovation, The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Hier beschreiben wir ein Protokoll, das das webbasierte Tool zur Generierung von Hypothesen zur Wiederverwendung von Medikamenten verwendet: "RE:fine Drugs". Dieses Protokoll kann auf der Ebene des Abfragetyps (Gen, Medikament oder Krankheit) und/oder des Umfangs der verfügbaren erweiterten Optionen an die Präferenzen eines Benutzers angepasst werden.

Zusammenfassung

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Das Versprechen der Wiederverwendung von Medikamenten besteht darin, dass bestehende Medikamente für neue Krankheitsindikationen verwendet werden können, um die hohen Kosten und die Zeit für die Zulassung einzudämmen. Das Ziel von computergestützten Methoden für die Wiederverwendung von Arzneimitteln ist es, Lösungen für eine sicherere, kostengünstigere und schnellere Wirkstoffforschung zu ermöglichen. Zu diesem Zweck haben wir eine neuartige Methode entwickelt, die genetische und klinische Phänotypdaten aus groß angelegten GWAS- und PheWAS-Studien mit detaillierten Arzneimittelinformationen über das Konzept der transitiven Drug-Gene-Disease-Triaden integriert. Wir haben "RE:fine Drugs" entwickelt, ein frei verfügbares, interaktives Dashboard, das die Suche nach Genen, Krankheiten und Medikamenten automatisiert, um Kandidaten für die Umwidmung von Medikamenten zu identifizieren. Dieses webbasierte Tool unterstützt eine benutzerfreundliche Oberfläche, die eine Reihe erweiterter Such- und Exportoptionen enthält. Die Ergebnisse können auf verschiedene Weise priorisiert werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Unterstützung der biomedizinischen Literatur, die Stärke und statistische Signifikanz von GWAS- und/oder PheWAS-Assoziationen, Krankheitsindikationen und molekulare Wirkstoffziele. Hier stellen wir ein Protokoll zur Verfügung, das die im "RE:fine Drugs"-System verfügbaren Funktionalitäten veranschaulicht und die verschiedenen erweiterten Optionen anhand einer Fallstudie untersucht.

Einleitung

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Die teure und ineffiziente Prozesse mit traditionellen Entdeckung Ansätze Droge verbunden sind , einschließlich Hochdurchsatz - Wirkstoff und Leitsubstanz - Screening, tragen zu Verzögerungen bei der Übersetzung von 1,2 Forschung Entdeckungen in Therapien für Patienten. Ein Durchschnitt von 1 Milliarde US - Dollar und von 15 bis 20 Jahren ist erforderlich , um das Bett 3 ein neues Medikament von der Bank zu bringen. Ferner scheitern 52% der Medikamente während der Entwicklung in klinischen Phase - 1 - Studien, und nur 25% der Verbindungen , die 4 Phase 2 gehen in die volle Phase 3 der klinischen Studien eintreten. Das Ziel der Drogen Umwidmung oder Drogen Neupositionierung ist gescheitert Drogen zu erneuern und / oder neue Indikationen für zugelassene Medikamente, um neue Therapien für die Patienten schneller und mit einer höheren Erfolgsrate zu liefern, finden. Drug Repurposing kann die Timeline zu verringern , um für 5 bei Patienten von 3-12 Jahren Gebrauch Medikamente zur Verfügung zu stellen. Wichtige medizinische Anwendungen für die Arzneimittel Repurposing sind: Krankheiten mit schlechter prognosist und niedrige Überlebensraten, arzneimittelresistenten Krankheiten, unterfinanziert Krankheit Forschungsbereiche und verarmten und unterversorgte Patientengruppen.

Computational Medikament Repurposing wird definiert als der Prozess der Entwicklung und Validierung von automatisierten Workflows , die 6 Hypothesen für neue Indikationen für einen Medikamentenkandidaten generieren können. Bestehende Rechendrogen Repurposing Methoden wurden zielbasierte kategorisiert, wissensbasierte, signaturbasierten, netzwerkbasierte und gezielte-Mechanismus-basierte, und kann von Gen, Krankheit oder Drogen Perspektiven ausgerichtet sein. Darüber hinaus können Rechenansätze weiter Proof-of-Concept - Experimente Validierung beschleunigen und kleine klinische Studien für repurposed Wirkstoffkandidaten 7. Wir haben früher auf "RE: Fein Drugs" berichtet, eine frei verfügbare, interaktive Web-basiertes Tool für die Generierung Medikament Repurposing Hypothese basiert auf der Theorie der transitive Drug-Gene-Krankheit Beziehungen 8. Die Gesamt goal dieser Methode ist es, systematisch verschiedene Arten von Drogen, genetischen und klinischen Daten integrieren Arzneimittel zu ermöglichen, für die Nutzer aus verschiedenen Gemeinden Adaptierung einschließlich klinischer, Industrie und Regulierungs Gemeinden. Die grundlegenden Methoden für dieses System wurden für die Verwendung von genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) und phenome weite Assoziationsstudie (PheWAS) Daten in Droge Repurposing Forschung 9,10 zuvor berichtet. Die neuartige Kombination dieser Arten von Daten unterscheidet unser Webtool von anderen zielbasierte Methoden 6,11.

Die RE: Fein Drugs System enthält derzeit 60.911 Droge Repurposing Hypothesen Abdeckung 916 Drogen, 567 Gene und 1.770 Erkrankungen. Das Webtool bietet eine benutzerfreundliche Schnittstelle für Forscher interaktiv Hypothesen Droge Umwidmung zu suchen und zu priorisieren sie diverse Kriterien. Zum Beispiel kann der Anwender Medikament Repurposing Hypothesen mit Unterstützung in der biomedizinischen Literatur und klinischen Studien filtern Database signifikante p-Werte, Vereinigungs- Odds Ratios oder durch spezifische Indikationen. Die einzige Voraussetzung für dieses System ist ein Internetzugang.

Protokoll

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1. Einleitung von Abfragen von Gene, Drogen- oder Krankheitsbedingungen

  1. Besuchen Sie die Homepage für "RE: Fein Drugs" unter folgendem Link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Beginnen Sie mit einem Suchbegriff in die Suchleiste aus einem der folgenden drei Kategorien eingeben: Arzneimittel (Generika-Name), Krankheit (neue medizinische Indikation) oder Gen (offizielle HGNC Gen-Symbol).
  2. Filtern Sie die Suchleiste Funktion, um nur "Drug Name", "Neue medizinische Indikation", "Gene Symbol" oder "Alle" Kategorien. Die Suchleiste enthält eine automatische Füllfunktion für die Suche nach Einträgen.
  3. Legen Sie in einem Schlüsselwort, und klicken Sie auf die Schaltfläche "Suchen". Sortieren Sie die Tabelle der Ergebnisse durch eine der folgenden Spalten: "Drug", "Registrierte Indikation", "P-Value", "P-Wert eingestellt", "Odds Ratio", "Studie", "Neue Anzeige", Drug " Bank-Anzeige "," # von Medline Abstracts "," # von Clinische Test Registry "," Potenzial "," SNP "," Gene "oder" Aktion ".
  4. Navigieren Sie zu der erweiterten Suche, um die Informationen über die Drogen-Funktion zu aktivieren. Klicken Sie auf das Symbol in der Spalte "Info" für ein bestimmtes Medikament. Beachten Sie eine Seite, die alle die entsprechenden Informationen, einschließlich p-Wert für den Verein führt, Krankheitsname, Drug Name, Gene Details (NCBI Gene Link) und Drug Details (Drugbank Link).

2. Erforschung von Erweiterte Optionen

  1. Klicken Sie auf die Schaltfläche "Erweitert" auf der rechten Seite der Seite befindet, und mehrere Möglichkeiten, um die Ergebnisse weiter verfeinern werden zur Verfügung gestellt. Die erweiterte Suchoptionen umfassen Modifikationen an folgende: Droge, Assoziation, Krankheit, Potenzial, Gen und Handeln.
  2. Export Ergebnistabellen, indem Sie auf die Schaltfläche "Exportieren" auf der rechten Seite der Seite klicken. Klicken Sie auf das "Simple" Taste, um das erweiterte Suchfenster nach unten klappen.
  3. Im Rahmen der erweiterten Option "Arzneimittel" Registerkarte, geben Sie eine bestimmte Droge Anzeige oder eine zusätzliche Medikamentennamen Ergebnisse zu filtern.
  4. Im Rahmen der "Vereinigung" Registerkarte Filter Ergebnisse der Signifikanzniveau P-Wert, das bereinigte P-Wert mit FDR, Effektgröße (Odds Ratio), und / oder Studientyp (GWAS, PheWAS oder beides).
  5. Unter der "Krankheit" Registerkarte, geben Sie eine bestimmte Krankheit Beschreibung für die vorhergesagte neue Verwendung.
  6. Unter dem "Potenzial" Registerkarte Filter Ergebnisse nach einem der folgenden Kriterien: (i) ob die Droge Indikation in der Drugbank Datenbank enthalten ist, (ii) Anzahl der Medline Abstracts mit Co-Auftreten des Arzneimittels und der Krankheit, ( iii) Anzahl der ClinicalTrials.gov Datenbankeinträge mit Co-Auftreten des Arzneimittels und der Krankheit und (iv) Repurposing Potential.
    HINWEIS: Die Repurposing Mögliche Option beschreibt die Neuheit der Entdeckung: (i) bekannt: Beziehung bereits in der Datenbank existiert Drugbank, (ii) stark unterstützt: Einige Unterstützung sowohl in der klinischen Studie Registrierung und die Abstracts Medline, (iii) Likely: eine gewisse Unterstützung in entweder klinischen Studie Registrierung oder die Medline Abstracts und (iv) Neuartige: keine Beweise in klinischen Studien Register noch in Medline Abstracts.
  7. Unter dem "Gen", geben Sie eine SNP-Kennung oder Gene Symbol Ergebnisse durch spezifische Droge Zielgene zu filtern.
  8. Unter der Registerkarte "Aktion", geben Sie den Drogenaktionstyp gegen das Medikament Ziel (n), einschließlich Agonist, Antagonist, andere, unbekannte oder alle (Quelle: Drugbank-Datenbank).

Ergebnisse

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In diesem Beispiel wurde das Gen "IL2RB" als ein Gen-Abfrage eingegeben, und wurde als solches durch die auto-fill - Funktion (Abbildung 1) automatisch erkannt. Die zwölf Medikament Repurposing Hypothesen für die IL2RB Gen zurückgegeben werden , wie in Abbildung 2 dargestellt. Detaillierte Informationsseite für ein bestimmtes Medikament Repurposing Hypothese "Daclizumab" in diesem Fall wird aus der Spalte "Info" (Abbildung 3) zur Verfügung gestellt. Die Ergebnisse wurden gefiltert auf die Droge Register von allen Ergebnissen wurde auf die "Daclizumab" Droge entspricht, wie in Abbildung 4 dargestellt. Abbildung 5 zeigt nur die Arzneimittel mit einer bekannten Indikation für die "Transplantation" Krankheit Begriff (Quelle: Drugbank - Datenbank). Der Verband Registerkarte ermöglicht es dem Benutzer SNP-Phänotyp-Beziehungen durch statistische Signifikanz zu filtern (P-Wert) und genetische Effekt Größe (Odds Ratio), als das Verhältnis von der Quote von pr definiertEsence der Krankheit bei Patienten mit einem bestimmten Genotyp (SNP-Allel) über die Chancen der Gegenwart von Krankheiten bei Menschen ohne die SNP-Allel. Abbildung 6 zeigt die Ergebnisse gefiltert unter der Registerkarte Zuordnung innerhalb des P-Wertebereich von 0,000001-0,05. Abbildung 7 zeigt Droge Repurposing Hypothesen spezifisch für "Asthma" auf der Grundlage der neuen Indikationen wir in der Studie gefunden. 8 zeigt Ergebnisse , die unter dem Potential Register durch eine Mindestanzahl von 5 Medline abstracts zu filtern , um eine gleichzeitige Auftreten von Arzneimittel und Krankheits Begriffe enthalten. In diesem Beispiel werden alle Medikamente Ergebnisse unter dem Gen Register für die "IL2RB" Gen gezielt auf die ursprüngliche Abfrage Ausdruck entspricht (Abbildung 9). Schließlich unter der Registerkarte "Aktion" gefilterte Bild 10 zeigt die Ergebnisse alle Medikamente zurück , die als Agonisten auf dem IL2RB Gen handeln.

figure-results-1 Abbildung 1: Die RE: Fein Drugs interaktive Dashboard - Homepage. Benutzer können eine Abfrage durch die Eingabe eines Medikamentennamen, neue medizinische Indikation oder Gen-Symbol beginnen. Links sind auch für die GWAS und PheWAS Referenzpapiere zur Verfügung gestellt Methoden zur Erzeugung von Drogen Repurposing Hypothesen zu beschreiben. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

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Abbildung 2: Auto-Fill - Funktion für die Suche nach Einträgen. Als Beispiel wurde das Gen Abfrage Begriff "IL2RB" automatisch als Gen Begriff erfasst. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.


Abbildung 3: Drug Repurposing Ergebnistabelle von einem Gen-Abfrage erzeugt (zB IL2RB). Zwölf Medikament Repurposing Hypothesen für die IL2RB Gen produziert. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

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Abbildung 4: Informationsseite für einzelne Wirkstoffe aus Ergebnisseite. Ein Klick auf das Symbol aus der Spalte "Info" zeigt detaillierte Informationen für das Medikament Daclizumab. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.


Abbildung 5: Erweiterte Suchoptionen unter Drogen Tab von einem bestimmten Medikament zu filtern. In diesem Beispiel sind drei Ergebnisse für das Medikament Daclizumab gezeigt. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

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Abbildung 6: Erweiterte Suchoptionen unter Drogen Registerkarte durch eine bestimmte Krankheit Anzeige von der Drugbank Datenbank zu filtern. Alle Medikamente mit einem bekannten Anzeichen für die Krankheit Begriff "Transplantation" gezeigt. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.


Abbildung 7: Erweiterte Suchoptionen unter Registerkarte Zuordnung von Signifikanzniveau zu filtern. In diesem Fall werden acht Ergebnisse, deren Vereinigung Signifikanzniveau zur Verfügung gestellt fällt in den P-Wertebereich von 0.000001 zu 0,05 liegt. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

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Abbildung 8: Erweiterte Suchoptionen unter Krankheit Tab durch eine bestimmte Krankheit Anzeige zu filtern wir in dieser Studie extrahiert. In diesem Beispiel sind vier Ergebnisse für Asthma als neue Verwendung Krankheitsanzeige gezeigt. Bitte klicken Sie hier einen größeren versi zu sehenauf dieser Figur.

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Abbildung 9: Erweiterte Suche Option unter Potenzial Registerkarte Filter durch eine gleichzeitige Auftreten von Drogen und Krankheit Bedingungen in Medline Abstracts. In diesem Beispiel sind vier Ergebnisse gezeigt, die durch eine Mindestanzahl von 5 Medline abstracts enthaltend eine gleichzeitige Auftreten von Arzneimittel und Krankheits Bedingungen unterstützt werden. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

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Abbildung 10: Erweiterte Suchoptionen unter Gen Tab von einem spezifischen Gen - Symbol zu filtern, in dem alle Ergebnisse der IL2RB Gen entsprechen , die für die ursprüngliche Abfrage verwendet. In diesem Beispiel werden alle Medikamente Ergebnisseunter dem Gen Register für die "IL2RB" Gen gezielt auf die ursprüngliche Abfrage Begriff entspricht. Erweiterte Suchoptionen im Rahmen der Aktion Registerkarte durch Agonisten Drogen zu filtern nur. In diesem Beispiel sind sechs Ergebnisse für alle Medikamente zurückgeführt, die als Agonisten am IL2RB Gen handeln. Bitte klicken Sie hier , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Diskussion

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Das hier beschriebene Protokoll für das interaktive Dashboard RE:fine Drugs kann je nach Vorlieben des Nutzers auf unterschiedliche Weise geändert werden. Diese Methode integriert auf einzigartige Weise GWAS- und PheWAS-Daten als neuartiges Paradigma, das der Generierung von Hypothesen zur Umwidmung von Arzneimitteln zugrunde liegt. Konkret bietet dieses System Zugriff auf 52.966 PheWAS-Assoziationen und 7.945 GWAS-Assoziationen mit erweiterten Optionen, um die Ergebnisse nach Studientyp, Effektgröße und/oder Signifikanzniveau zu filtern. Ein weiterer Vorteil dieser Methode gegenüber bestehenden computergestützten Drug-Repurposing-Tools besteht darin, dass Abfragen aus der Perspektive von Medikamenten, Genen oder Krankheiten durchgeführt werden können.

Es gibt mehrere Einschränkungen für diese Methode. Derzeit beschränken sich die PheWAS-Daten auf hauptsächlich erwachsene Patienten aus fünf Einrichtungen, die im Netzwerk für elektronische Patientenakten und Genomik (eMERGE) mit einem Durchschnittsalter von 69,5 Jahren 12 enthalten sind. Darüber hinaus verwendet die Funktion "Wiederverwendungspotenzial" das gleichzeitige Auftreten von Suchbegriffen in Medline-Abstracts als eines ihrer Kriterien. Es ist allgemein bekannt, dass Text-Mining-Methoden, die Co-Okkurrenz verwenden, Einschränkungen in Bezug auf syntaktische Struktur und Literaturverzerrung aufweisen. Daher empfehlen wir, diese Funktion als Ausgangspunkt zu verwenden, um die potenzielle Neuheit und/oder Evidenz zu untersuchen, die bestimmte Hypothesen zur Umwidmung von Arzneimitteln unterstützt, und empfehlen zusätzliche Untersuchungen in der biomedizinischen Literatur und in Datenbanken für klinische Studien.

Zukünftige Richtungen für diese Arbeit, die hier nicht beschrieben werden, wären die Erweiterung dieser Datenbank auf zusätzliche Quellen von GWAS- und PheWAS-Daten, sobald diese verfügbar werden. Ähnliche Bemühungen, Ergebnisse aus groß angelegten GWAS-Studien systematisch in Hypothesen zur Umwidmung von Arzneimitteln zu übersetzen, wurden bereits veröffentlicht 9,13-14. Es kann nützlich sein, diese verschiedenen Arbeitsabläufe zu vergleichen, um Wirkstoffkandidaten aus GWAS-Daten in zukünftigen Studien vorherzusagen. Darüber hinaus gibt es mehrere andere Methoden, um computergestützte Hypothesen zur Umwidmung von Arzneimitteln aus verschiedenen Datenquellen zu generieren, darunter: Genomik, Transkriptomik, chemische Strukturen, Nebenwirkungsprofile von Arzneimitteln, wie zuvor zusammengefasst 6,11. Zukünftige methodische Fortschritte könnten auch die Automatisierung von Vorhersagen von Arzneimittelkombinationen und die Bereitstellung von Informationen über die Toxizität von Arzneimitteln umfassen, um Folgestudien für Arzneimittelkandidaten zu leiten.

Darüber hinaus können die aus RE:fine Drugs generierten Hypothesen mit Hilfe elektronischer Patientenakten weiter validiert werden, bevor klinische Studien eingeleitet werden 15. Schließlich sind zukünftige Studien erforderlich, um dieses System mit anderen zielbasierten Methoden zur Umwidmung von Medikamenten zu vergleichen.

Offenlegungen

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Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden finanziellen Interessen haben.

Danksagungen

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Diese Arbeit wurde teilweise unterstützt durch den National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) an das Center for Clinical and Translational Science (CCTS) der Ohio State University und die National Library Of Medicine unter der Award-Nummer T15LM011270.

Materialien

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