Anwendung von Granger Kausalität Analyse des gerichteten funktionalen Zusammenhangs in der Alzheimer-Krankheit und Mild Cognitive Impairment

Zusammenfassung

Basierend auf ruhenden Zustand funktionelle Magnetresonanztomographie mit Granger Kausalität Analyse, untersuchten wir die Änderungen in die gezielte funktionelle Verknüpfung zwischen den hinteren cingulären Kortex und ganze Gehirn bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit (AD), Patienten mit Mild Cognitive Impairment (MCI) und gesunden Kontrollpersonen.

Zusammenfassung

Beeinträchtigt funktionelle Verknüpfung in der Standard-Modus-Netzwerk (DMN) kann das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit (AD) beteiligt werden. Die hinteren cingulären Kortex (PCC) ist ein potenzieller bildgebenden Marker für Überwachung das Fortschreiten der AD. Frühere Studien nicht auf die funktionelle Verknüpfung zwischen der PCC und Knoten in Regionen außerhalb der DMN konzentrieren, aber unsere Studie ist ein Versuch, diese übersehen Funktionszusammenhänge zu erkunden. Für die Datenerhebung, verwendeten wir funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) und Granger Kausalität Analyse (GCA). fMRI bietet eine nicht-invasive Methode zur Untersuchung der dynamischen Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Gehirnregionen. GCA ist ein statistischer Hypothesentest zur Feststellung, ob einmalige Serie bei der Vorhersage von anderen nützlich ist. In einfachen Worten, es wird danach beurteilt, vergleicht man die "alle Informationen auf den letzten Moment, die Verteilung der Wahrscheinlichkeit von X zu diesem Zeitpunkt" und die "bezeichnet alle Informationen auf den letzten Moment außer Y, die Verteilung der Wahrscheinlichkeit von X zu diesem Zeitpunkt", um festzustellen, ob eine kausale Beziehung zwischen Y und X. Diese Definition basiert auf die vollständige Informationsquelle und stationäre chronologischer Reihenfolge. Der wichtigste Schritt dieser Analyse ist mit X und Y die Regressionsgleichung und zeichnen eine kausale Beziehung durch einen hypothetischen Test. Da GCA kausale Effekte messen kann, haben wir es untersuchen die Anisotropie der funktionelle Konnektivität und erkunden die Hub-Funktion des PCC. Hier wir abgeschirmt 116 Teilnehmer für MRI Scan, und wir nach Vorverarbeitung der Daten aus Neuroimaging, GCA verwendet, um den ursächlichen Zusammenhang der einzelnen Knoten ableiten. Schließlich schlossen wir, dass die gerichtete Verbindung zwischen den Mild Cognitive Impairment (MCI) und AD Gruppen, sowohl aus der PCC auf das ganze Gehirn das gesamte Gehirn in die PCC erheblich unterscheidet.

Einleitung

AD ist eine degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems, die Histopathologie, Elektrophysiologie und Neuroimaging¹diagnostiziert werden können. Die Speicher-bezogene DMN ist ein lebenswichtiges System der interagierenden Hirnregionen zugeordnete AD, und seine abnormale Funktion ist charakteristisch für AD^2,3. Die PCC ist eine wichtige Region des traditionellen Standardnetzwerk im Ruhezustand und spielt entscheidende Rolle im episodischen Gedächtnis, räumliche Aufmerksamkeit, Selbstevaluation und andere kognitive Funktionen^4,5,6,7. Darüber hinaus möglicherweise eine bildgebende Marker für die Überwachung der AD fortschreiten. Verwendung von GCA fanden Liao Et Al. , dass die PCC eine Region von mehreren Cytoarchitektonik mit mehreren Verbindungen ist und eine wichtige Rolle im funktionalen Gehirn Struktur^{8 spielt}. Zhong Et Al. berichtet, dass die PCC ein Convergence Centers, die Interaktionen von den meisten anderen Regionen innerhalb der DMN³erhalten. Darüber, Miao Et Al. gezeigt, dass in den Regionen DMN Hub der PCC die größten kausale Wirkung-Beziehung mit anderen Knoten⁹hat. Zusammen, studiert alles, was diese deutet darauf hin, dass die gerichtete Verbindung des PCC wertvoll in der AD-Forschung ist und der PCC weiterentwickelt werden muss als eine wichtige Region der DMN vertiefte.

Die bisherigen Studien waren die Konnektivität zwischen der PCC und anderen Regionen innerhalb der DMN beschränkt; jedoch wurden die Änderungen in gezielte funktionelle Verknüpfung zwischen den PCC und Gehirn Regionen außerhalb der DMN sowie deren Einfluss auf AD erforschten¹⁰noch nicht. Unsere Studie untersucht diese unerforschte funktionelle Konnektivität in normalen gesunden Kontrollen, Patienten mit MCI und Patienten mit AD. Durch die Beobachtung der gerichteten Verbindungen zwischen der PCC und ganze Hirnregionen, wollten wir die funktionelle Veränderungen im Gehirn im Zusammenhang mit AD Fortschreiten zu erhellen, und schaffen damit eine neuartige objektive Grundlage für die Beurteilung der Schwere der Erkrankung.

Funktionelle Verknüpfung bezieht sich auf eine interregionale Interaktion, die durch synchrone Schwankungen in Niederfrequenz (LFFs) dargestellt werden kann im zerebralen Blut Sauerstoff Ebene abhängige (BOLD) fMRT Signal. Daher, um die funktionelle Verknüpfung zwischen den PCC und anderen Gehirnregionen zu beobachten, analysierten wir die funktionelle Verknüpfung zwischen den PCC und das ganze Gehirn-Netzwerk von fMRI GCA, mit der PCC als die Region von Interesse (ROI). Diese Technik stammt direkt das grundsätzliche Verhältnis der einzelnen Knoten anhand von Neuroimaging¹¹erhalten. Vor kurzem wurde GCA Elektroenzephalogramm (EEG) und fMRI-Studien offenbaren die kausale Effekte unter Gehirn Regionen¹²angewendet. Alle diese Studien gezeigt, dass die GCA-Technik optimal für den ursächlichen Zusammenhang der einzelnen Knoten in das Gehirn zu erkennen sein könnte.

Protokoll

Diese Studie wurde von der Ethikkommission des Volkskrankenhauses der Provinz Zhejiang genehmigt. Jeder eingeschriebene Proband unterschrieb eine schriftliche Einverständniserklärung.

1. Klassifizierung und Screening von Proben

1. Diagnostizieren und Einteilen von 116 Patienten in AD- und MCI-Gruppen.
   HINWEIS: Verwenden Sie die Diagnosekriterien des National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke aus dem Jahr 2011 und der Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) sowie die Kriterien der Mini-Mental State Examination (MMSE) zur Identifizierung und Klassifizierung von MCI, die in Yu et al. ausführlich beschrieben werden.¹⁰
2. Wählen Sie Teilnehmer in der gesunden Kontrollgruppe aus.
   HINWEIS: Alter, Geschlecht und Bildungsniveau der Kontrollgruppe wurden mit den Patienten in den MCI- und AD-Gruppen abgeglichen.
3. Bewerten Sie alle Fächer mit MMSE¹⁰.
4. Schließen Sie die Probanden aus, die die Einschlusskriterien nicht erfüllt haben. Für alle Probanden werden die Ausschlusskriterien in Yu et al. genannt.¹⁰
5. Verwenden Sie MRT, um Probanden zu scannen; schließen Sie Probanden mit unbrauchbaren Daten aufgrund von Kopfbewegungen aus.
   HINWEIS: Letztendlich untersuchten wir 26 Patienten mit MCI, 32 Patienten mit AD und 58 Kontrollpersonen.

2. Erfassung von Neuroimaging

1. Entfernen Sie metallische und magnetische Gegenstände, bevor Sie das 3,0 T MRT-Labor betreten.
2. Installieren Sie eine MRT-Empfangsspule am Magnetresonanz-Scanbett. Die Empfangsspule ist eine 8-Kanal-Phased-Array-Spule des Gehirns.
3. Weisen Sie den Teilnehmer an, sich auf das Bett zu legen und mit vorgeschobenem Kopf und der Längsachse des Körpers entlang der Längsachse des Bettes in Rückenlage zu bleiben. Platzieren Sie den Kopf des Teilnehmers auf der Halterung der Spule und stellen Sie sicher, dass die Orbitomeatallinie senkrecht zum Bett steht.
4. Weisen Sie den Teilnehmer an, die oberen Gliedmaßen seitlich am Körper zu platzieren, die Augen geschlossen zu halten, an nichts Bestimmtes zu denken und sich während des Scans so wenig wie möglich zu bewegen. Legen Sie Schaumstoffpolster im beidseitigen Schläfenbereich auf den Kopf, um Kopfbewegungen zu verhindern, und stellen Sie Kopfhörer bereit, um das Scannergeräusch für den Teilnehmer zu reduzieren.
   HINWEIS: Die Abmessungen des Schaumstoffpolsters sind: langer Durchmesser = 13 cm, kurzer Durchmesser = 10 cm, die dickste Dicke = 7 cm, die dünnste Dicke = 3 cm, durchschnittliche Dicke = 5 cm.
5. Passen Sie die Position des Kopfes über das Positionslicht so an, dass sich der sagittale Positionierungscursor in der Mittellinie des Gesichts befindet und der Achsenpositionierungscursor parallel zum lateralen Canthus ist. Verschieben Sie dann das Bett, um den Cursor zur Positionierung der Achse auf den Augenbrauen oder 2 cm darunter zu halten.
6. Bewegen Sie den Kopf in die Mitte des Magneten. Führen Sie einen fMRT-Scan des Gehirns durch, einschließlich Gradienten-Echo-Planar-Bildgebung (EPI-BOLD) und 3D-T1-MPRAGE-Bildgebung.
   HINWEIS: Verwenden Sie die folgenden Parameter:
   EPI-BOLD: TR/TE = 2.000/30 ms, Schichtdicke/Schichtabstand = 3,2/0,8 mm, 31 Schichten, Matrix = 64 x 64, FOV = 220 x 220 mm, Voxelgröße = 3 x 3 x 4 mm, Flip-Winkel = 90 °, Scanzeit von 484 s und insgesamt 240 Scanbilder.
   3D-T1-MPRAGE-Bildgebung: TR/TE = 8,5/3,2 ms, Flip-Winkel = 15 °, Sichtfeld = 250 x 250 mm, Matrix = 256 x 256, Schichtnummer = 176, Schichtdicke/-spalt = 1/0 mm, Scanzeit von 353 s und insgesamt 192 Scanbilder.
7. Schützen Sie den Patienten, wenn er am Ende des Scans das Bett verlässt.

3. Vorverarbeitung von Daten

HINWEIS: Analysieren Sie die Rohdaten für Gehirnfunktionen im Ruhezustand mit dem Resting-State fMRI (rs-fMRI) Data Analysis Toolkit plus (RESTplus).

1. Öffnen Sie RESTplus über MATLAB und klicken Sie mit der linken Maustaste auf Pipeline.
2. Importieren Sie die relevanten Dateien in RESTplus. Wählen Sie das Arbeitsverzeichnis und dann die Startverzeichnisse EPI und T1 aus.
3. Konvertieren Sie DICOM-Dateien in NIFTI. Markieren Sie das Kontrollkästchen DICOM zu NIFTI in der Vorverarbeitung und aktivieren Sie die Parameter EPI DICOM zu NIFTU und T1 DICOM zu NIFTI.
4. Entfernen Sie die ersten 10 Zeitpunkte, indem Sie die Option Erste n Zeitpunkte entfernen deaktivieren und den Parameter n auf 10 setzen.
5. Stellen Sie das Slice-Timing gemäß den rs-fMRI-Parametern ein. Aktivieren Sie das Kontrollkästchen Slice-Timing. Stellen Sie die Schichtnummer entsprechend den rs-fMRT-Parametern der Studie ein. Geben Sie die Slice-Reihenfolge ein.
   HINWEIS: Die Erfassung der Daten jeder Schicht im Gehirnscan erfolgt nicht zum gleichen Zeitpunkt und muss daher auf den gleichen Zeitpunkt kalibriert werden.
6. Korrigieren Sie die Zeit und die Kopfbewegung. Kreuzen Sie Realign.
   an HINWEIS: Das Ausschlusskriterium für übermäßige Kopfbewegung war >2,0 mm Translation oder >2,0 ° Drehung in eine beliebige Richtung. In RESTplus ist dies ein Standardparameter (Linksklick auf die Option 'Neu ausrichten').
7. Führen Sie eine räumliche Normalisierung durch, indem Sie die einheitliche Segmentierung des T1-Bildes verwenden und alle Köpfe auf denselben Raum standardisiert haben. Markieren Sie Normalisieren und lassen Sie die Standardparameter unten. Wählen Sie die Option Normalisieren mithilfe der einheitlichen Segmentierung des T1-Bildes und der europäischen Parameter aus.
   HINWEIS: Berechnen Sie die rs-fMRT-Bilder mit Voxeln von 3 × 3 × 3 mm, und andere Parameter im RESTplus sind Standard, klicken Sie einfach mit der linken Maustaste auf die Option "Normalisieren mit Verwendung der einheitlichen Segmentierung des T1-Bildes".
8. Führen Sie die räumliche Glättung mit einem isotropen Gaußschen Kern mit einer vollen Breite bei halbem Maximum (FWHM) von 6 mm durch. Markieren Sie Glätten.
9. Entfernen Sie den linearen Trend, indem Sie den Haken bei Detrend setzen.
10. Regression von Signalen von störenden Regressoren (WM, CSF, Global), um das Signal-Rausch-Verhältnis zu erhöhen. Kreuzen Sie die Regression der Interferenzkovariaten und die folgenden Parameter an: 6 Kopfbewegungsparameter, globales mittleres Signal, Signal der weißen Substanz und Liquorsignal.
    HINWEIS: Während dieses Schritts setzen Sie den 'Polynom-Trend' als Standard auf 1 und wählen Sie die '6 Kopfbewegungsparameter', die 'Störregressoren (WM, CSF, Global)' und 'Mittelwert zurück' als Standard.
11. Verwenden Sie die Bandpassfilterung, um Signale zwischen 0,01 und 0,08 Hz zu speichern. Entfernen Sie hochfrequentes physiologisches Rauschen und niederfrequente Drift. Aktivieren Sie Filter.

4. Gerichtete Konnektivitätsanalyse

HINWEIS: Führen Sie GCA in Kombination mit den BOLD-Signalen für jedes Voxel im gesamten Gehirn durch, nachdem Sie die durchschnittliche BOLD-Signalintensität im Seed-Bereich extrahiert haben.

1. Führen Sie die voxelweise GCA mithilfe der REST-GCA in der REST-Toolbox durch. Aktivieren Sie im Kästchen für die Nachbearbeitung das Häkchen bei GCA.
2. Setzen Sie die 'order' als Standard auf 1. Wählen Sie die Parameter in der Eingabe aus.
3. Definieren Sie den ROI und identifizieren Sie Seed Points of Interest im PCC. Wählen Sie ROI definieren und dann den sphärischen ROI aus. Wählen Sie Weiter aus. Legen Sie die Mittelpunktkoordinaten und den Radius des Seed-ROI basierend auf den bekannten Daten fest und wählen Sie OK aus.
   HINWEIS: Ein ROI für das DMN wurde am PCC platziert (Zentrierung bei x = 0, y = -53, z = 26 mit Radius = 6 mm), wie in einer früheren Studie¹³.
4. Wählen Sie Ausführen und OK aus, um das Programm auszuführen.
5. Sucht nach Ordnern mit den Namen ZGCA und GCA nach der Verarbeitung relevanter Dateidaten. Sortieren Sie die Dateien von ZGCA und klassifizieren Sie sie entsprechend in vier Unterordner, xx, xy, yx, yy.
   HINWEIS: Verwenden Sie später hauptsächlich die Unterordner xy und yx. Die drei Datensätze von Dateien ('AD', 'MCI', 'NC') werden alle gemäß den Schritten 3.1 - 4.5 oben verarbeitet und sortiert.
6. Öffnen Sie RESTplus über MATLAB und klicken Sie mit der linken Maustaste auf Statistische Analyse. Klicken Sie mit der linken Maustaste auf REST Two-Sample T-Test.
7. Benennen Sie das Ausgabeergebnis als T1xy, und legen Sie das Ausgabeverzeichnis fest. Klicken Sie mit der linken Maustaste auf Gruppenbilder hinzufügen, um den Unterordner xy im Ordner AD-Ergebnisse und den Unterordner xy im Ordner NC-Ergebnisse zu öffnen.
8. Klicken Sie in der Option "Datei maskieren" mit der linken Maustaste, um die Unterdatei "BrainMask_05_61*73*61" im Ordner "mask" zu öffnen.
9. Wählen Sie Compute aus, um das Programm auszuführen.
10. Benennen Sie das Ausgabeergebnis als T2xy, und legen Sie das Ausgabeverzeichnis fest. Klicken Sie mit der linken Maustaste auf Gruppenbilder hinzufügen, um den Unterordner xy im Ordner AD Results und den Unterordner xy im Ordner MCI Results zu öffnen. Wiederholen Sie die Schritte 4.8 - 4.9.
11. Benennen Sie das Ausgabeergebnis als T3xy, und legen Sie das Ausgabeverzeichnis fest. Klicken Sie mit der linken Maustaste auf Gruppenbilder hinzufügen, um den Unterordner xy im Ordner MCI Results und den Unterordner xy im Ordner NC Results zu öffnen. Wiederholen Sie die Schritte 4.8 - 4.9.
12. Benennen Sie das Ausgabeergebnis als T1yx, und legen Sie das Ausgabeverzeichnis fest. Klicken Sie mit der linken Maustaste auf Gruppenbilder hinzufügen, um den Unterordner yx im Ordner AD Results und den Unterordner yx im Ordner NC Results zu öffnen. Wiederholen Sie die Schritte 4.8 - 4.9.
13. Benennen Sie das Ausgabeergebnis als T2yx und legen Sie das Ausgabeverzeichnis fest. Klicken Sie mit der linken Maustaste auf Gruppenbilder hinzufügen, um den Unterordner yx im Ordner AD Results und den Unterordner yx im Ordner MCI Results zu öffnen. Wiederholen Sie die Schritte 4.8 - 4.9.
14. Benennen Sie das Ausgabeergebnis als T3yx und legen Sie das Ausgabeverzeichnis fest. Klicken Sie mit der linken Maustaste auf Gruppenbilder hinzufügen, um den Unterordner yx im Ordner MCI Results und den Unterordner yx im Ordner NC Results zu öffnen. Wiederholen Sie die Schritte 4.8 - 4.9.
15. Rufen Sie abschließend die sechs Ergebnisdateien ab, indem Sie die Schritte 4.6 - 4.14 befolgen und mit der linken Maustaste auf den Viewer von RESTplus klicken, um das Ergebnis anzuzeigen. Importieren Sie die Vorlage mit dem Namen ch2 in Underlay.
16. Suchen Sie die sechs Ergebnisdateien im Ausgabeverzeichnis und füllen Sie das Overlay nacheinander aus. Rufen Sie das endgültige Ergebnisdiagramm und die sechs Ergebnisdateien ab, die den sechs Diagrammen entsprechen.
17. Verwenden Sie Statistical Product and Service Solutions (SPSS), um die Daten aus dem vorherigen Schritt zu verarbeiten.
    1. Präsentieren Sie stetige Variablen als Mittelwerte und Standardabweichungen (SD).
    2. Präsentieren Sie kategoriale Variablen als Zahlen und Prozentsätze und verwenden Sie dann den Chi-Quadrat-Test.
       HINWEIS: Alle p-Werte von <0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

Demografische Informationen

Tabelle 1 zeigt die Eigenschaften der Probanden. Alle Probanden hatten einen Bildungsabschluss der Junior School oder höher. Alter, Geschlecht und Bildungsniveau waren in den drei Gruppen ähnlich (P >0,05), während die MMSE-Werte signifikant unterschiedlich waren (P <0,01).

Gerichtete funktionelle Konnektiv...

Diskussion

Dieser Bericht stellt ein Verfahren zum Vergleich der gerichteten funktionelle Verknüpfung von PCC an das ganze Gehirn und aus dem gesamten Gehirn in die PCC zwischen AD, MCI und der Kontrollgruppe. Darüber hinaus ist ein wichtiger Schritt in diesem Prozess der Klassifizierung und Screening der Probe vor dem Experiment. Somit sind die Klassifizierung und screening-Kriterien entscheidend, da die Genauigkeit der Ergebnisse beeinflusst werden kann, wenn sie falsch sind. Wie im Protokoll aufgeführt, verwendeten wir 2011-NINC...

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien

Name	Unternehmen	Katalognummer	Kommentare
116 Patienten	Volk der Provinz Zhejiang Diese		Studie wurde von der Ethikkommission des Volkes der Provinz Zhejiang genehmigt. s Krankenhaus. Jeder eingeschriebene Proband unterschrieb eine schriftliche Einverständniserklärung.
Siemens Trio 3.0 T MRT-Scanner	Siemens, Erlangen, Deutschland	20571	Ausgestattet mit AudioComfort, das das akustische Geräusch um bis zu 90 % reduziert; Bietet hohe Leistung bei niedrigem Geräuschpegel; Ultraleichte Spule; Einzigartiges Design der MRT-Sequenz; Unterstützt bis zu 400 Pfund ohne Einschränkungen.
RESTplus	Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, China	20160122	RESTplus hat sich aus REST (Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit) entwickelt, einem praktischen Toolkit zur Berechnung der funktionalen Konnektivität (FC), der regionalen Homogenität (ReHo), der Amplitude der niederfrequenten Fluktuation (ALFF), der fraktionierten ALFF (fALFF), der Grangener-Kausalität, der Gradzentralität, der voxelgespiegelten homotopen Konnektivität (VMHC) und der Durchführung statistischer Analysen.
DPARSF	Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang, China	130615	Data Processing Assistant for Resting-State fMRI (DPARSF) ist eine praktische Plug-in-Software innerhalb von DPABI, die auf SPM basiert. Sie müssen nur Ihre DICOM-Dateien anordnen und auf ein paar Schaltflächen klicken, um die Parameter einzustellen, DPARSF liefert dann alle vorverarbeiteten Daten, die funktionale Konnektivität, ReHo, ALFF/fALFF, die Gradzentralität und die Voxel-gespiegelte homotope Konnektivität (VMHC).
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