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Methodenartikel

Zuverlässige Mechanochemie: Unterstützte Protokolle für reproduzierbare Ergebnisse der Neat und Flüssigkeit Kugelmühle Schleifen Experimente

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DOI:

10.3791/56824

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23. Januar 2018

 ,  , 
1Department of Chemistry, University of Cambridge, 2Department of Earth Sciences, University of Cambridge

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Wir präsentieren Ihnen detaillierte Verfahren zur experimentellen Gleichgewicht Kurven von der Phasenzusammensetzung als Funktion der Lösemittelkonzentration in einem solid-State-System unter Fräsen Bedingungen zu produzieren.

Zusammenfassung

Die Gleichgewicht-Ergebnisse der Kugel Mühle mahlen können als Funktion der selbst kleinste Abweichungen in der experimentellen Bedingungen wie das Vorhandensein von sehr geringen Mengen an zusätzlichen Lösungsmittel dramatisch verändern. Reproduzierbar und genau diese Empfindlichkeit erfassen, muss der Experimentator sorgfältig jeden einzelnen Faktor zu berücksichtigen, der die Kugelmühle Schleifen Reaktion untersucht, dafür sorgen, dass die Schleifen Gläser sind sauber und trocken vor der Benutzung zu beeinflussen können präzise Zugabe der Stöchiometrie der Ausgangsstoffe, zu überprüfen, dass die Lieferung von Lösungsmittel Volumen genau, um sicherzustellen, dass die Interaktion zwischen dem Lösungsmittel und das Pulver gut ist verstanden und falls erforderlich, eine bestimmte Einwirkzeit wird hinzugefügt des Verfahrens. Vorläufige kinetische Untersuchungen sind unerlässlich, um festzustellen, die notwendigen Fräszeit, Gleichgewicht zu erreichen. Erst dann erhalten Sie exquisite Phase Zusammensetzung Kurven in Abhängigkeit von der Lösemittelkonzentration unter Kugel Mühle liquid assistierten Schleifen (LAG). Mit strenge und sorgfältige Verfahren analog zu den hier vorgestellten erhalten Sie für nahezu alle Frässysteme solche Fräsen Gleichgewicht Kurven. Das System, das wir verwenden, um diese Verfahren zu zeigen ist eine Disulfid-Austausch-Reaktion ausgehend von der äquimolaren Mischung von zwei Homodimers auf quantitative Heterodimer Gleichgewicht zu erhalten. Letzteres bildet Kugelmühle Schleifen als zwei verschiedene polymorphe Form A und Form B. Das Verhältnis R = [Formular B] / ([Formular A] + [Formular B]) bei Fräsen Gleichgewicht hängt von der Art und Konzentration des Lösungsmittels im Fräsen Glas.

Einleitung

Mechanochemie mit manueller oder Kugel Mühle Schleifgeräten wird immer beliebter in den letzten Jahren als attraktive und nachhaltige Alternative zu traditionellen Lösungsverfahren für die Synthese von Materialien. 1 es ist attraktiv, weil es für die Reaktion zwischen Feststoffen effektiv und quantitativ erreicht werden kann. Es ist eine "grüne" nachhaltige Technik, wenig oder gar keine Lösungsmittel erfordern. Fräsen oder manuellen Schleifen ordentlich durchgeführt werden kann, d. h. ohne Lösungsmittel oder Lösemittel unterstützt: im letzteren, bekannt als "liquid assistierten Schleifen" (LAG),2,3,4 sehr geringe Mengen an zusätzlichen Flüssigkeit beschleunigen können oder sogar aktivieren sonst unzugängliche mechanochemical Reaktionen zwischen Feststoffen. Mechanochemical Methoden haben für eine immer größer werdende Anzahl von verschiedenen chemischen Reaktionen und Synthesen von anorganischen und organischen Verbindungen,5,6,7,8,9 ,11 ebenso wie für die Bildung von supramolekularen Architekturen wie molekulare Co Kristalle,12,13,14 metallorganischen Frameworks,15, 16 , 17 und sogar Käfigen18 und Rotaxanes19. Es scheint, dass viele Prozesse bei Abwesenheit des Lösungsmittels oder mit Lösungsmittel in minimalen Mengen substoichiometric fortgesetzt werden können. 2 , 3 , 4 die Mechanismen und die treibenden Kräfte beteiligt chemische Synthesen und supramolekulare Reaktionen induziert durch mechanochemical Bedingungen werden diskutiert. 1 , 13 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24

Unsere Forschung konzentriert sich auf die endgültige Gleichgewicht Ergebnisse der Kugelmühle Schleifen Prozess und die Rolle des Lösungsmittels im Gleichgewicht unter Kugel Mühle LAG Bedingungen. Nachdem die Kugelmühle Schleifen Reaktion Abschluss erreicht hat, wird thermodynamischen Gleichgewicht in der Tat, in den beiden Systemen erreicht, was wir bisher in unserem System, mit einem stabilen Phasenzusammensetzung untersucht haben. 25 die Faktoren, die das endgültige Gleichgewicht beeinflussen können sind zahlreich und vielfältig: Kugel Mühle Glas Größe und Form und Material, Kugellager Größe und Gewicht und Material, Fräsen Frequenz, Temperatur und Lösungsmittel Natur und Konzentration. Dies ist offenbar der Fall, wenn die thermodynamische Ergebnis der Schleifscheibe Reaktion Änderungen in Reaktion auf eine Änderung in das Lösungsmittel Volumen dramatisch was kann irgendwann so niedrig wie 1µL pro 200 mg insgesamt Pulver hinzugefügt. 25 Vorsicht und strenge experimentelle Verfahren müssen getestet und befolgt, um reproduzierbare Präzision und Genauigkeit der experimentellen Resultate von Edukten und Produkten Lagerung, pipettieren und mischen vor Fräsarbeiten zu erreichen. Es ist schwer zu kontrollieren oder sogar Parameter in einem Glas Fräsen zu verfolgen. Daher die Verwendung einer mechanischen Mixer Mühle (auch genannt Vibrations Mühle), ermöglicht eine reproduzierbare und gesteuerten Fräsen Frequenzen und Zeiten und versiegelt, Fräsen Gläser sind unerlässlich. Um sicherzustellen, dass alle Mühle mahlen Reaktionen ball erfordert erreichen Gleichgewicht einige vorläufige kinetische Untersuchung der Versuchsbedingungen. Die mechanische Mixer verwendet für die Kurven präsentieren wir hier wurde geändert. Um zu verhindern, dass die Gläser Aufwärmen durch den kontinuierlichen Fluss der die Abgase des Motors in der verschlossenen Kammer über lange Zeiträume hinweg Schleifen, die Sicherheitsabdeckung Abdichtung den vorderen Teil der Mühle wurde entfernt wurde, und ein externe Sicherheit Bildschirm in seiner pla CE.

Das System, das wir als ein erstes Beispiel verwendet ist die Disulfid-Austausch-Reaktion zwischen BIZ-2-Nitrophenyldisulfide ( 1-1genannt) und BIZ-4-Chlorophenyldisulfide ( 2: 2genannt) in der Gegenwart eine kleine Menge der Basis Katalysator 1,8-Diazabicyclo] 5.4.0]undec-7-ene (Dbu) zu produzieren bei der Kugelmühle ordentlich Schleifen (NG) und LAG die Verbindung 4-Chlorophenyl-2-Nitrophenyl-Disulfid ( 1-2genannt). 26 , 27 dieser Kugelmühle Schleifen als zwei verschiedene polymorphe Form A und Form Bbildet. Für viele verschiedene LAG Lösungsmittel ist Form A das thermodynamische Produkt NG Bedingungen Kugel Mühle oder wenn nicht genügend Lösungsmittel verwendet wird, in der Schleifscheibe Reaktion getroffen, um Gleichgewicht, während Form B als die thermodynamischen Produkt unter Ball gewonnen wird Mühle LAG Bedingungen im Gleichgewicht, wenn genügend Lösungsmittel das Fräsen Glas hinzugefügt wird. In der Tat Form A erhalten Sie vom Formular B unter Kugelmühle NG, während Form B aus Formblatt A unter Kugelmühle Verzögerung erreicht werden kann. Diese direkte Umwandlung in Fräsen Experimente ist berichtet worden, bevor in anderen Systemen,28,29 und es berichtet, dass die Art und Konzentration des Lösungsmittels bestimmen die polymorphen LAG Bedingungen erhalten. 30 unserer veröffentlichten experimentellen Ergebnisse umfassen die Untersuchung von Fräsen Gleichgewicht Kurven für eine Reihe von organischen Lösungsmitteln. Hier das Gleichgewicht Phasenverhältnis Zusammensetzung R = [Formular B] / ([Formular A] + [Formular B]) wird gegen das Volumen der Verzögerung Lösungsmittel hinzugefügt für jedes Experiment geplottet. Beginn der Gleichgewichtskurve und die Schärfe des Bogens befanden sich abhängig von der Natur und Molaren Menge des Lösungsmittels, das Fräsen Glas hinzugefügt.

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Abbildung 1: Reaktionsschema der Kugelmühle Schleifen Experimente und Schlüsselbegriff der Lösungsmittel Gleichgewicht Kurven mit Hilfe den R-Wert.
Diese Gleichgewicht Kurven zeigt grafisch den Effekt der Zugabe von ein paar Tropfen des Lösungsmittels (x-Achse) auf die Phasenzusammensetzung des Produkts (y-Achse) als Kugel Mühle mahlen für lange genug, um Gleichgewicht zu erreichen. Der Unterteil des Graphen Konten für Form A quantitativ gebildet wird, den oberen Teil des Diagramms für Form B quantitativ gebildet wird, während eine Mischung aus Form A und Form B für den Volumenbereich des Lösungsmittels entsteht Bilanzierung der sigmoidale Teil des Diagramms. Diese Zahl wurde mit geringfügigen Änderungen von Zusatzinformationen in Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25) nachgedruckt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Thermodynamische Aspekte sind allgemein und müssen auf bestimmten Frässystem anwenden. Ein weiteres Beispiel der Allgemeingültigkeit des unsere Beobachtungen zeigen eine analoge Gleichgewichtskurve entstand auch für ein zweites System: die zwei polymorphe von 1:1 Co Kristall von Theophyllin (Tp) mit Benzamide (Bzm), Blatt I und II Form, wo die Ergebnis hängt das Volumen des Wassers in der Schleifscheibe Mischung. 25 diese Phase Zusammensetzung im Vergleich zu Lösemittelkonzentration Gleichgewicht Kurven sind unerlässlich für die Untersuchung der Interaktion zwischen den Nanocrystal Oberflächen und die Lösungsmittel Moleküle im Gleichgewicht auf Kugelmühle Schleifen Reaktionen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass einige Gleichgewicht Kurven sehr scharf sind, zeigt ein "alles oder nichts" Verhalten, die charakteristisch für Teilchen mit einer große Anzahl von Adsorption Websites und positive Kooperativität der Bindevorgang ist. 31 flachere Gleichgewicht Kurven zeigen ein geringeres Maß an Kooperativität und empfehlen die Anwesenheit eines dritten Phase im Gleichgewicht, möglicherweise eine amorphe Phase mit dem Lösungsmittel selbst. Diese Fräsen Gleichgewicht Kurven sind für kein anderes System unseres Wissens produziert worden. Wir glauben, dass dies teilweise aufgrund der inhärenten Empfindlichkeit des solid-State-Systems, auch sehr kleine Veränderungen der Umwelt unter Kugel Mühle LAG Bedingungen sein.

Vorbereitung des guten und zuverlässigen Lösemittelkonzentration Kurven kann nur erreicht werden, wenn die Experimentatoren sorgfältig ihre Pipettieren Fähigkeiten durch training Sätze überprüfen und wenn sie voll und ganz verstehen, Pipetten und Spritzen (i) wie funktionieren und (Ii) wenn das Gerät sie für liefert genaue und präzise Volumen eines Lösungsmittels geeignet zur Durchführung der beabsichtigten Aufgabe ist ausgewählt haben. Die Lieferung einer genauen Menge des Lösungsmittels kann erreicht werden, mit einer Vielzahl von Geräten, Pipetten oder Spritzen dieses Wesen und ihrer Wahl kann je nach Verfügbarkeit, Benutzereinstellung und Fähigkeiten, Dampfdruck des Lösungsmittels verwendet und vorgesehene Verwendung für die Kugelmühle Schleifen Experimente.

Pipetten sind im Handel erhältlich als Luftverdrängung oder positive Verschiebung deckt viele Lösungsmittel reicht. Beide Arten von Pipetten sind im Handel erhältlich, wie elektronisch automatisiert oder manuell betrieben. Automatischen Pipetten sind in der Regel bevorzugt sind weniger abhängig von der Experimentator-Fähigkeiten, um möglicherweise Aspirieren oder Lösungsmittel gleichmäßig mit einer bestimmten Geschwindigkeit zu verzichten. Der Experimentator angewiesen auf die Fähigkeit der Pipetten, die genaue Menge des Lösungsmittels zu liefern. Dies kann nur geschehen, wenn die Pipetten korrekt sind, um mit anzufangen, sehr gepflegt, gewartet und in regelmäßigen Abständen kalibriert. In der Regel werden externe Pipette Kalibrierdienste Pipetten der ISO 8655-Norm mit Wasser als Lösungsmittel kalibrieren. Daher sollte für jeden organischen Lösungsmittel der Experimentator ihre Genauigkeit und Präzision des Pipettieren durch genaue Verwiegung Experimente über die beabsichtigte Volumenbereich zu dosierenden überprüft werden.

Die am häufigsten verwendeten Lösungsmittel Lieferung Ausrüstung ist der Luft Hubraum Pipetten, ein Tipp an den Spritzenkörper montiert werden muss. Sie arbeiten auf einem Luftpolster Prinzip; Aufwärtsbewegung des Kolbens entsteht einen Unterdruck in der Spitze, wodurch die Flüssigkeit angesaugt werden die Spitze die getrennt ist vom Ende des Kolbens durch das Luftpolster. Der Dampfphase des Lösungsmittels pipetted beginnen zu equilibrate innerhalb des Luftkissens, das Ausmaß der Verdunstung wird der Dampfdruck abhängen. Vornässen ist entscheidend bei der Verwendung von Variablen-Volumen Pipetten set an ihrer niedrigsten Volumenbereich seit das Verhältnis des Luftraums in Flüssigkeit und das Potenzial für die Verdunstung erhöht drastisch im Vergleich zu, wenn die Pipette am oberen Rand ihrer Volumenbereich eingestellt ist. Der Experimentator werden wissen, wenn dieses Gleichgewicht erreicht wird, da das Lösungsmittel aliquoten hängen werden aber getrennt vom Ende des Kolbens ab einer Feder, das Lösungsmittel am Ende der Spitze fest zu bleiben, wenn die Pipette senkrecht über ein paar Sekunden gehalten wird, : das Lösungsmittel in die Spitze sollte nicht durchhängen oder Tropfen. Luft Hubraum Pipetten können in zwei Modi verwendet werden; die meisten allgemein verwendet ist der vorwärts Pipettieren Modus wo das abgesaugte Lösungsmittel durch eine vollständige Bewegung des Kolbens quantitativ verzichtet wird. Im anderen Modus ist der umgekehrte Pipettier-Modus; in diesem Modus wird eine berechnete Überschuss von Lösungsmittel durch die Pipette abgesaugt, und daher nach quantitative Entnahme ein Restvolumen des Lösungsmittels in der Pipettenspitze die Abfälle entsorgt werden muss. Pipettieren Reversierbetrieb kann für Viskose und Abgabe sehr kleinen Volumen von Lösungsmitteln geeignet. Jedoch kann nicht für hohen Dampfdruck Lösungsmitteln wie Dichlormethan (DCM) oder Diethylether, Gleichgewichtherstellung in der Luft Hubraum Pipette leicht erreicht werden. Positive Verschiebung Pipetten oder Spritzen sind in diesem Fall besser geeignet.

Wir vorschlagen, dass Gleichgewicht Phasenzusammensetzung versus Lösemittelkonzentration Kurven für jedes System ausreichend gut gestaltete, durchgeführt und kontrolliert Kugel Mühle LAG Bedingungen erzielt werden konnten.

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Protokoll

(1) Validierung die genaue Abgabe von organischen Lösungsmitteln

  1. Validierung der exakten Pipettieren von organischen Lösungsmitteln in umgekehrter Pipette Modus
    Hinweis: Luft Hubraum Pipetten im Reversierbetrieb Pipettieren wurden ausgewählt für eine Reihe von LAG Lösungsmittel (Aceton, Acetonitril (MeCN), Tetrahydrofuran (THF), Ethylacetat (EtOAc), Chloroform (KCHL3) und Dimethylformamid (DMF)) weil sie eingeweicht sehr effizient in das Pulver der Ausgangsstoffe (1-1 und 2-2). Vorläufige Kalibrierung des Pipettierens Reversierbetrieb mit diesem Lösungsmittel gegeben hatte, genau und präzise Dosierung der Volumen im Vergleich zu vorwärts Pipettieren Modus. Die Verwendung von reverse Pipettier-Modus erlaubt die quantitative Übertragung des Volumens der Lösungsmittel verzichtet auf das Pulver innerhalb der Mahlbecher indem ruhen die Pipettenspitze auf der Innenseite Wand des Glases am Ende des Dosierprozesses. Keine Lösungsmittel eingehalten, die Edelstahl Wand des Glases würde werden schnell und quantitativ adsorbiert durch das Pulver beim Schleifen. Ein fester Bestandteil dieser Strategie war, Kontakt von der nassen Pipettenspitze mit dem Pulver zu vermeiden, da es stark um die nassen Pipettenspitze, machen das Experiment nichtig verklumpen würde.
    1. Verwenden Sie eine 5 Figur Balance. Für die Sammlung Schiff verwenden eine angeschnittene Ärmel 2 mL Glasflasche.
    2. Legen Sie die 5 bis 120 µL elektronische Luft Hubraum Pipette auf "Pipettieren reverse" Modus setzen das Streben und die Abgabe Geschwindigkeit auf den niedrigsten Wert.
    3. Stellen Sie die Lautstärke, zum Beispiel auf 10,0 µL.
    4. Passen Sie die Pipette Düse an der Pipettenspitze mit einer festen vertikalen Bewegung um eine perfekte Abdichtung zu erreichen. Nicht verdrehen Sie oder bewegen Sie die Pipette seitwärts während der Anpassung zu, wie dies die Pipettenspitze beschädigt und das Siegel beeinträchtigt. Vornässen der Pipette 5 Mal durch Absaugen und Verzicht auf 10,0 µL in eine kontinuierliche Sequenz mit dem ausgewählten Lösungsmittel.
    5. Aspirieren Sie sofort nach dem Vornässen, 10.0 µL Lösungsmittel sicherstellen, dass die Pipette senkrecht gehalten wird. Tauchen Sie die Spitze ca. 2-3 mm unter der Flüssigkeitsoberfläche. Im "reverse Pipettieren" Modus wird automatisch ein Set Überschuss an Lösungsmittel abgesaugt.
    6. Verzichten die 10 µL Volumen zu einem tarierten angeschnittene Ärmel Fläschchen, Sicherstellung die Pipette findet in einem Winkel von 30-45o nach innen Wand des Glases. Klopfen Sie leicht das Ende der Spitze gegen die Innenseite der Glasphiole, exponierten Tropfen an der Spitze links zu erfassen. Verschließen Sie das Fläschchen sofort und wiegen Sie es. Nehmen Sie das Gewicht. Entsorgen Sie das Set überschüssige Lösungsmittel in die Spitze zu verschwenden.
    7. Die Pipettenspitze für eine neue zu ersetzen. Wiederholen Sie Punkt 1.1.4 zu 1.1.6 mindestens 3 Mal mit der gleichen Lautstärke einstellen. Notieren Sie die Gewichte.
    8. Stellen Sie nun die Lautstärke der Pipette auf einen anderen Wert, d.h. 20,0 µL. Wiederholen Sie Punkt 1.1.4 zu 1.1.7 20,0 µL Volumen verwenden. Tun Sie das gleiche Verfahren mit 30,0 µL, 40,0 µL, 50,0 µL, 60,0 µL, 70.0 µL, 80,0 µL, 90.0 µL und 100 µL.
    9. Verzichten Sie auf eine 1 µL-Präzision für einen engeren Bereich für die Kugelmühle Experiment Schleifen erforderlich. Zum Beispiel: für Acetonitril, pipette zwischen 20 µL und 27 µL mit 1 µL Präzision. Wiederholen Sie Punkt 1.1.4 zu 1.1.7 mit 21,0 µL, 22.0 µL, 23.0 µL, 24,0 µL, 25,0 µL, 26,0 µL und 27,0 µL MeCN.
    10. Das durchschnittliche Gewicht zu berechnen. Teilen Sie das durchschnittliche Gewicht durch die Dichte des Lösungsmittels zu den durchschnittlichen Wert des abgegebenen Volumens zu erhalten. Geben Sie die Werte für das pipetted Volumen des Lösungsmittels in µL auf der x-Achse und die Werte im µL für die Bände aus dem Durchschnittsgewicht auf der y-Achse berechnet. Abbildung 5 zeigt ein Beispiel für diese Diagramme.
      Hinweis: Der Korrelationskoeffizient für die Linearität Grafik sollte R2> 0,99 für das breite Spektrum (10-100 µL) sowie für die engen Bereich (20-30 µL).

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Abbildung 5: Validierung der Genauigkeit und Präzision des Volumens mit elektronischen Luft Hubraum Pipette verzichtet, soll Pipettieren rückwärts, kalibriert durch Experimente wiegen. (a, b)
(a) Bereich 10-100µL MeCN; (b) erweitert engen Bereich von 20-30 µL MeCN. Diese Zahl wurde mit geringfügigen Änderungen von Zusatzinformationen in Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25) nachgedruckt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

  1. Validierung der exakten Pipettieren von organischen Lösungsmitteln in vorwärts Pipette Modus
    Hinweis: Luft Hubraum Pipetten in vorwärts Pipettieren Modus (den normalen Modus von Pipettieren) wurden für eine Reihe von LAG Lösungsmittel (Methanol (MeOH), Ethanol (EtOH), Isopropanol (IPA), Dimethyl Sulfoxid DMSO, Benzol, Toluol und Wasser (H2O)) ausgewählt, die Tat nicht einweichen oder getränkt viel zu langsam in das Pulver der Ausgangsstoffe (1-1 und 2-2). Daher war es wichtig, zu vermeiden, Verzicht auf Lösungsmittel an den Innenwänden des Glases oder auf den Oberflächen des Kugellagers wie diese Lösemittelreste nicht sein effizient genug durch die feste beim Schleifen adsorbiert würde und daher nicht Teil in der Kugelmühle Schleifen die Reaktion. Die Strategie war, das Volumen des Lösungsmittels quantitativ direkt auf das Pulver zu übertragen, durch die nassen Pipettenspitze auf das Pulver am Ende des Dosierprozesses ohne das Risiko von Pulver um die nasse Spitze Verklumpung ausruhen. Die Verwendung von reverse Pipettieren hätte ungeeignet für diesen Bereich von Lösungsmitteln, wie die Lösungsmittel Rückstände, die in der Pipettenspitze am Ende des Pipettierens Verfahren bleiben muss, zu Unrecht durch Kapillarwirkung verlegt worden wären wenn die benetzte Spitze auf ausgeruht war Pulver und verzichtet daher mehr Lösungsmittel als beabsichtigt.
    1. 1.1.1, 1.1.2 folgen aber die elektronische Luft Hubraum Pipette auf "normale Pipettieren" Modus festgelegt.
    2. Stellen Sie die Lautstärke, zum Beispiel auf 65,0 µL für Methanol, und folgen Sie den Schritten 1.1.4.
    3. Aspirat 65,0 µL Methanol folgende Anweisung auf 1.1.5. Unter "normalen Pipettieren" wird nur das genaue Volumen des Lösungsmittels automatisch abgesaugt.
    4. 65,0 µL Methanol, das Fläschchen wie 1.1.6 quantitativ die Lautstärke übertragen zu verzichten. Verschließen Sie das Fläschchen sofort und wiegen Sie es. Nehmen Sie das Gewicht und folgen Sie den Schritten 1.1.7.
    5. Stellen Sie jetzt die Lautstärke in der Pipette zu 25,0 µL und wiederholen Sie Punkt 1.2.2 zu 1.2.4 mit 25,0 µL. Machen Sie dasselbe mit 50,0 µL, 60,0 µL, 75.0 µL, 80,0 µL und 85,0 µL Methanol.
    6. Mit einer 1 µL Genauigkeit zwischen 63 µL und 70 µL für Methanol zu verzichten. Wiederholen Sie Punkt 1.2.2 zu 1.2.4 mit 63.0 µL, 64,0 µL, 66,0 µL, 67.0 µL, 68,0 µL und 69,0 µL Methanol.
    7. Folgen Sie 1.1.10. Die breite Palette für Methanol 25 bis 100 µL, und der schmalen Strecke ist 60 bis 79 µL.

2. Synthese von Form A und Form B durch Kugel Mühle mahlen

  1. Voruntersuchung des Mahlprozesses erforderlich, Form A durch Kugelmühle NG zum Gleichgewicht zu synthetisieren
    1. Reinigen Sie die Schleifen Gläser beschallen sie in Aceton. Mit Waschmittel waschen Sie, mit Wasser spülen Sie und dann mit Aceton ab. Trocken Schleifen Gläser in einem Trockenschrank bei 70 ° C für mehr als 30 min. erlauben die Schleifen Gläser abkühlen, bevor Sie verwenden.
    2. Wiegen 104,82 ± 0,1 mg 1-1 -Kristalle (0,34 Mmol, 1,0 Äquivalenten) mithilfe einer 5 Dezimalziffer Waage. Übertragen Sie quantitativ gewogene Pulver auf die männliche Hälfte ein 14 mL Edelstahl Schnappverschluss Mahlbecher.
      Hinweis: Es funktioniert am besten, wenn eine Waage Boot erfolgt mit einem Gewicht von Backpapier in U-Form geschnitten, wie das Pulver auf der Waage Boot bei der Übertragung nicht kleben bleibt. Machen Sie es klein genug, um problemlos in die Öffnung der Mahlbecher, Verschütten zu vermeiden. Als Vorsichtsmaßnahme Pinzette breite Klinge abgerundet, wie sie besser, greifen um das gefüllt mit einem Gewicht von Boot aus dem Gleichgewicht an der Innenseite der Mahlbecher zu transportieren. Verwenden sie auch später um die Kugellager zu behandeln.
    3. Wiegen 97.66 ± 0,1 mg 2-2 -Kristalle (0,34 Mmol, 1,0 entspricht). Übertragen Sie die gewogene Pulver quantitativ auf die männliche Hälfte der Mahlbecher. Das Glas enthält bereits 1: 1.
    4. Mischen Sie die zwei Volumenkörper Reagenzien innerhalb der Mahlbecher mit einem Mikro Spatel.
    5. Legen Sie zwei 7,0 mm Durchmesser (1,37 g) Kugellager aus rostfreiem Stahl gehärtet. Legen Sie sie sorgfältig auf das Pulver.
    6. Pipette 2 µL Dbu mit einer 1-10 µL Pipette und liefern die Basis Katalysator auf der Spitze eines der zwei Kugellager.
      Hinweis: Achten Sie darauf, das Kugellager mit Dbu Rollen über das Pulver nicht zuzulassen. Dies würde dazu führen, dass das Pulver beschichtet mit Dbu bevor Schleifen gestartet wird.
    7. Snap in der Nähe der Mahlbecher. Stellen Sie sicher, dass keine Lücke an der Kreuzung übrig bleibt. Befestigen Sie außen an der Kreuzung mit Isolierband als zusätzliche Vorsichtsmaßnahme.
    8. Installieren Sie die Mahlbecher in den Spannbügel aus einem der beiden Teile der Kugel Mühle Mühle. Ziehen Sie die Schraube an der Sicherheit, bis das Glas fixiert ist.
    9. Drehen Sie die selbsthemmende Klemmeinrichtung Sperre zu verhindern, dass das Glas während des Schleifens ausgeworfen wird. Stellen Sie sicher, dass der andere Arm ein ähnliches Gewicht auf das Glas trägt, so dass die Mühle während des Schleifens ausgeglichen ist und nicht beschädigt werden. Installieren Sie einen Schutzschirm vor der Mühle.
      Hinweis: Die eingebaute Sicherheit Bildschirm wurde aus der Kugel Mühle Mühle entfernt und ersetzt mit einem externen Sicherheit Bildschirm. Dies ist zu vermeiden, die Wärme aus dem motor Aufheizen der verschlossenen Raumes, wo die Schleifen Gläser installiert sind, und Heizung sie beim Schleifen Entlüftung.
    10. Stellen Sie die Frequenz der Kugel Mühle Mühle 30 Hz und den Timer auf, z. B. 5,0 min.
    11. Starten Sie nun das Mahlwerk durch Drücken der Schaltfläche " starten ". Wenn die Zeit abgelaufen ist, stoppt das Mahlwerk automatisch. Sofort das Isolierband von der Kreuzung zu entfernen und der Mahlbecher zu öffnen.
    12. Analysieren Sie das Produkt sofort nach Abschluss des Schleifens. Zunächst Pulver Röntgen Diffraktogramm (PXRD) Scan ausführen.
    13. Übertragen Sie das Pulver von der Mahlbecher auf einem kleinen Achat Mörser. Brechen Sie Klumpen mit Achat Mörser bis Pulver glatt ist. Übertragen Sie etwas Puder in die rechteckige Aussparung von 2 mm auf dem Objektträger PXRD Probe. Komprimieren Sie das Pulver mit einer Glas-Folie, die Pulver-Oberfläche auf dem gleichen Niveau wie der Rest der Objektträger gleichmäßig flach. Das restliche Pulver auf der Oberfläche zu entfernen. Beschriften Sie die Folie.
    14. Montieren Sie die PXRD Beispielfolie auf die Folie Halterung des Pulver-Xray-Diffraktometer. Scannen Sie die Probe. Die Pulver-Xray-Diffraktometer verwendet ist ausgestattet mit Cu Kα Strahlung und einem Detektor im Spiegelbild Geometrie mit den folgenden Parametern: reichen von 5 bis 45° im 2θ, Schrittgröße 0,03 °, Zeitschritt/100 s mit einer Gesamtzeit von 13 min, 0,04 rad Soller, VxA 40 x 40. Schließen Sie die PXRD Tür und starten Sie den PXRD-Scan auf der Datensammler-Software.
    15. Führen Sie eine Rietveld Verfeinerung (finden Rietveld Verfeinerung Richtlinien in Abschnitt 4.1) auf den PXRD Daten gesammelt. Dies gibt die Phasenzusammensetzung der festen Probe in % WT berechnen die Phasenzusammensetzung als %M der Start Materialien 1-1 und 2-2 und jede polymorphen des Produkts Form A und Form B.
    16. Analysieren Sie die chemische Zusammensetzung des Pulvers durch hohe Leistung flüssige Chromatographie (HPLC). Bereiten Sie die Probe Verdünnungsmittel durch Zugabe von 0,2 mL Trifluoroacetic Säure (TFA) mit einem Glas Gas engen Spritze auf 100 mL HPLC Grade Acetonitril zu bilden "MeCN+0.2% TFA" Lösung. Mischen Sie gut.
    17. Bereiten Sie die Musterlösung für HPLC-Analytik in einer Konzentration von 1mg/mL in "MeCN+0.2% TFA". Mit einer 5 Abbildung Waage, Null ein 1,8 mL klare HPLC Glasphiole. Fügen Sie eine kleine Menge des Pulvers zu erreichen eine Gewicht zwischen 0,7 und 1,0 mg. Record das Gewicht (z.B. 0,88 mg). Stellen Sie eine automatische 1-mL-Pipette um ein Volume in µL entspricht der Höhe gewogen (z. B. 880 µL für 880 µg gewogen) zu geben. Pipette dieses Volumen der Probe Verdünnungsmittel (MeCN+0.2%TFA). Es sollte eine 1 mg/mL Probenlösung führen.
    18. Kappe der HPLC Vials mit einer geeigneten HPLC-Kappe mit Septen. Schwenken Sie die Durchstechflasche manuell, um das Pulver in Lösung zu bekommen. Beschallen Sie die Fläschchen für maximal 5 min um sicherzustellen, dass das Pulver in Lösung. Überprüfen Sie gegen das Licht um sicherzustellen, dass es gibt keine ungelösten Partikeln. Dieses Beispiel ist nun bereit für die HPLC-Analyse.
    19. Installieren Sie eine C18-HPLC-Säule auf der HPLC-Geräte. Installieren Sie den Einlass der HPLC-Säule auf den Ausgang des Wärmetauschers befindet sich in der Säulenofen und der Ausgang des HPLC-Säule am Einlass der UV/VIS (UV/VIS) Spektralphotometer Durchflusszelle.
    20. Vorbereiten die HPLC-Anlage mit Lösungsmittel A als "Wasser + 0,1 % Ameisensäure" und Lösungsmittel B als "Acetonitril + 0,1 % Ameisensäure". Bereinigen der HPLC-Anlage mit beiden Lösungsmitteln. Legen Sie die UV/VIS-Detektor auf λ = 260 nm, mit einem 8 nm Bandbreite und λReferenz = 550 nm mit 100 nm Bandbreite. Das Injektionsvolumen auf 1 µL und gesetzt der HPLC-Säule-Heizung auf 60 ° C. Der HPLC-Säule mit 75 % Lösungsmittel B. Inject äquilibriert und Lauf Lösungsmittel Farbverlauf von 75 bis 85 % Lösungsmittel B mehr als 2 min mit einer Durchflussmenge von 2 mL/min Equilibrate über 1 min vor der nächsten Injektion. Einspritzen der Probenmaterials. 1: 1 elutes bei 0,55 min, 1-2 elutes bei 0,9 min und 2: 2 bei 1,65 min elutes.
      Hinweis die UV/VIS-Parameter sind experimentell so gewählt, dass die Peakfläche von 1-1 identisch mit dem 2: 2 ist. 1-1 und 2-2 sollen immer äquimolaren in diese solid-State-Reaktion sein. Das beste Spiel der der Peakflächen für 1-1 und 2-2 mit dem UV/VIS-Detektor mit λ verwendet erhalten sind = 260 nm (Peak breite 8n); ΛREF = 550 nm (Peak breite 100nm).
    21. Bestimmen Sie die Peakfläche für jede dieser 3 Spitzen und berechnen Sie die gesamte Peakfläche. Berechnen Sie % Peak Flächenverhältnis (% PAR) durch Division der Peakflächen der einzelnen Gipfel durch die gesamte Peakfläche. Berichten Sie die Werte, die als Konzentration ausgedrückt als %M 1-1, 2-2 und 1-2. Diese Werte sind gleichbedeutend mit ihren entsprechenden % PAR.
    22. Wiederhole das Experiment (Schritt 2.1.2, 2.1.21), indem Sie nur die Länge des Mahlprozesses auf 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 32 min., 34 min, 36 min, 38 min., 40 min und 45 min wie 2.1.10. Führen Sie immer eine zusätzliche Experiment nach erreichen Gleichgewicht durch Schleifen für längere Zeit, um sicherzustellen, dass das Gleichgewichtsniveau konstant ist.
      Hinweis: Diese bestimmten Schleifen Zeiten wurden ausgewählt, um die exponentielle Segment der kinetischen Kurve endet nach Ablauf der anfänglichen Verzögerung Gleichgewichte zu definieren. Im Gleichgewicht entspricht die Phasenzusammensetzung quantitative Form A während die chemische Zusammensetzung mit 97 % M 1-2, 1,5 M 1 - 1 und 1,5 % M 2 -2 übereinstimmt.
    23. Zeichnen Sie die chemische Zusammensetzung von HPLC-Analytik von 1-1, 2-2 und 1-2 als %M in der y-Achse und des Mahlprozesses in min in der x-Achse erhalten. Dies gibt eine kinetische Kurve für die chemische Zusammensetzung. Abbildung 3a zeigt ein Beispiel der kinetischen Kurve Plotten die chemische Zusammensetzung der Kugelmühle ordentlich Schleifen versus Schleifzeit.
      Hinweis: Quantitative Bildung von 1-2 zeigt, dass das Experiment thermodynamischen Gleichgewicht erreicht hat.
    24. Plot der Phasenzusammensetzung gewonnenen Rietveld Verfeinerung der 1-1, 2-2, Form A und Form B mit %M in der y-Achse und Schleifen Zeit in min in der x-Achse. Dies gibt eine kinetische Kurve Plotten die Phasenzusammensetzung. Abb. 3 b) zeigt ein Beispiel der kinetischen Kurve für Phasenzusammensetzung der Kugelmühle ordentlich Schleifen versus Schleifzeit.

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Abbildung 2: Rietveld Verfeinerung Plot Beispiel für das Gleichgewicht-Gemisch unter Fräsen Bedingungen bei der Verwendung von 67 µL Methanol.
Experimentelle Muster (schwarze Linie), berechnete Muster für Form A (blau), berechnete Muster für Form B (rot) und Unterschied Muster (grau). Die Verfeinerung konvergierte mit Rwp=10,82 % und χ2 = 2,65. In diesem konkreten Beispiel der R Verhältnis betrug 41 % und Kristallgröße war schätzungsweise 71 und 86 nm für Form A und Form B bzw.. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

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Abbildung 3: Kinetic Kurven erhalten für die Kugelmühle ordentlich Schleifen Reaktion von 1-1 + 2-2 + 2 %M Dbu (a, b).
Keine Anpassung erfolgte - die Linien sind nur ein Anhaltspunkt für das Auge. Die Grafik zeigt die Zusammensetzung der Reaktanden (1-1 & 2: 2) und das Heterodimer gebildet (Form A und Form B) als %M versus Schleifzeit ein) HPLC-Analysen zeigen, chemische Zusammensetzung des Pulvers an jedem kinetische Punkt; (b) Rietveld Verfeinerung der PXRD scannt angezeigt Phasenzusammensetzung des Pulvers an jedem kinetische Punkt. Es zeigt, dass Formular A ausschließlich gebildet wird, während Form B nicht kinetische jederzeit gebildet wird. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von JACS, 2014, 136, 16156 (Nr. 27). Copyright 2014 American Chemical Society. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

  1. Voruntersuchung des Schleifens Zeitaufwand zu synthetisieren, Form B mit Kugelmühle LAG mit 50µL MeCN ins Gleichgewicht
    1. Folgen Sie den Schritten 2.1.2 bis 2.1.6.
    2. Verzichten 50 µL MeCN über das Pulver mit einer 100 µL Pipette Vermeidung des Kontakts von der nassen Pipettenspitze mit dem Pulver. Siehe Abschnitt 1.1 und 1.2 empfohlene Verfahren für Pipettier organische Lösungsmittel in umgekehrter pipettieren und Pipettieren Normalmodus.
      Hinweis: Berühren Sie nicht das Pulver mit der Pipettenspitze MeCN Rückstände enthält. Das Pulver wird sofort um die nassen Pipettenspitze was schlechte Stöchiometrie für das Pulver und Lösungsmittel verklumpen. Dies wird beeinflussen die Kinetik und das Experiment nichtig. Manuelle Pipette oder automatische Pipette in umgekehrter Pipettieren oder normalen Pipettieren wird für dieses Experiment geeignet. 50 µL MeCN ist gut über die 23 µL MeCN erforderlich, um diese Reaktion auszuführen. Daher hier präzises Pipettieren nicht erforderlich.
    3. Folgen Sie den Schritten 2.1.7, 2.1.12.
    4. Analysieren Sie die Phasenzusammensetzung von Rietveld Verfeinerung in Schritten 2.1.13 zu 2.1.15 und der chemischen Zusammensetzung mittels HPLC wie 2.1.16., 2.1.21.
      Hinweis: Form A wird nie unter Kugel Mühle LAG Bedingungen beobachtet.
    5. Wiederholen Sie den Versuch (Schritt 2.2.1. zu 2.2.4) ändern Sie nur die Länge des Mahlprozesses, 10 min, 13 min., 14 min, 15 min, 17 min, 18 min, 20 min, 25 min und 30 min. immer führen Sie eine zusätzliche Experiment nach erreichen des Gleichgewichts durch Schleifen für längere Zeit, um sicherzustellen, dass th e Gleichgewichtsniveau ist konstant.
      Hinweis: Diese Schleifen Zeiten wurden ausgewählt, um das exponentielle Segment der kinetische Studie endet im Gleichgewichte nach Ablauf der anfänglichen Verzögerung zu definieren. Im Gleichgewicht, die Phasenzusammensetzung quantitative Form B vereinbar ist, während die chemische Zusammensetzung mit 97 ist %M 1-2, 1.5%M 1 - 1 und 1.5%M 2 -2.
    6. Vorbereiten der kinetischen Graph für die chemische Zusammensetzung wie 2.1.23 (siehe Abbildung 4a) und die Phasenzusammensetzung wie 2.1.24 (siehe Abbildung 4 b)

figure-protocol-4
Abbildung 4: Kinetic Kurven erhalten für die Kugelmühle LAG Reaktion von 1-1 + 2-2 + 2 %M Dbu + 50 µL MeCN. (a, b)
Keine Anpassung erfolgte - die Linien sind nur ein Anhaltspunkt für das Auge. Die Grafik zeigt die Zusammensetzung der Reaktanden (1-1 & 2: 2) und das Heterodimer gebildet (Form A und Form B) als %M versus Schleifzeit ein) HPLC-Analysen zeigen, chemische Zusammensetzung des Pulvers an jedem kinetische Punkt; (b) Rietveld Verfeinerung der PXRD scannt angezeigt Phasenzusammensetzung des Pulvers an jedem kinetische Punkt. Es zeigt, dass Form B ausschließlich gebildet wird, während die Form A nicht kinetische jederzeit gebildet wird. Nachdruck mit freundlicher Genehmigung von JACS, 2014, 136, 16156 (Nr. 27). Copyright 2014 American Chemical Society. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

  1. Synthese von Form A durch Kugelmühle NG
    1. Führen Sie alle Schritte in Abschnitt 2.1. Schleifen Sie nur für 45 min bei 30 Hz, die ausreicht, um Gleichgewicht zu erreichen.
      Hinweis: Form A wird quantitativ gebildet. Die chemische Zusammensetzung des Produktes steht im Einklang mit 97 %M 1-2, 1.5%M 1 - 1 und 1.5%M 2 -2.
  2. Synthese der Form B mit Kugelmühle LAG
    1. Führen Sie alle Schritte in Abschnitt 2.2. Schleifen Sie nur für 30 min bei 30 Hz, die ausreicht, um Gleichgewicht zu erreichen.
      Hinweis: Form B wird quantitativ gebildet. Die chemische Zusammensetzung des Produktes steht im Einklang mit 97 %M 1-2, 1.5%M 1 - 1 und 1.5%M 2 -2.

3. Vorbereitung der Form A und/oder Form B mit Kugelmühle LAG mit verschiedenen Arten und Mengen an organischen Lösungsmitteln als STRÄFLING Lösungsmittel.

  1. Schritt 1: Ball Mühle LAG Reaktion unter Verwendung der Verzögerung Lösungsmittel mit hoher Affinität für das Pulver
    Hinweis: Schritt 1 für Verzögerung Lösungsmittel wurde entwickelt die hohen Affinität für die äquimolaren Mischung von 1-1 und 2-2aufweisen. Beispiele sind MeCN, Aceton, THF, DMF, EtOAc und KCHL3. Als ein Beispiel für dieses Verfahren besprechen wir die Zugabe von 17,0 µL Aceton als Lösungsmittel LAG.
    1. 2.1.1 bis 2.1.6 folgen, aber ein 14 mL Schraubverschluss Schleifen Glas zu verwenden.
      Hinweis: Für diese präzise LAG Experimente Gläser Verwendung Schraubverschluss Edelstahl Schleifen mit einer Teflon-Dichtung an der Kreuzung um quantitativ das Lösungsmittel und der solide fangen beim Schleifen in das Glas eingearbeitet. Ein Schnappverschluss Glas Schleifen kann Lösemittel aus der Kreuzung auslaufen.
    2. Befestigen Sie den Unterteil der männlichen Hälfte der Schleifen an der Werkbank mit wieder verwendbaren Klebstoff Kitt, zu verhindern, dass die Kugellager Rollen später in der Prozedur jar.
    3. Soll die elektronische Luft Hubraum Pipette auf "reverse Pipettieren", die Absaugnadeln und Abgabe Geschwindigkeit auf die langsamste Einstellung und das Volumen zum Beispiel 17,0 µL für Aceton. Folgen Sie den Anweisungen im Abschnitt 1.1 für die Nutzung der "umgekehrten Pipettieren" diskutiert.
    4. Besondere Vorsicht homogen 17,0 µL Aceton auf die herausgestellte Oberfläche des Pulvers zu Tropfen.
      Hinweis: Berühren Sie nicht das Pulver mit der Pipettenspitze mit Aceton Rückstände. Das Pulver wird sofort um die nassen Pipettenspitze was schlechte Stöchiometrie für das Pulver und Lösungsmittel verklumpen. Dieser Vorfall wird das Experiment nichtig machen. Es gibt kein Problem mit einem hohen Affinität Lösungsmittel wird auf der Innenseite links Wand der Mahlbecher oder auf die Kugellager, die nicht mit Dbu geladen wird. Diese Lösungsmittel haben eine hohe Affinität für das Pulver, dass sie während des Schleifens quantitativ durch das Pulver absorbiert werden.
    5. Nehmen Sie dem leere Weibchen die Hälfte der Mahlbecher und vorsichtig festschrauben auf die männliche Hälfte mit dem Pulver. Tun Sie dies so bald wie möglich nach der Zugabe von Aceton. Schrauben Sie fest, um sicherzustellen, dass die Polytetrafluorethylen (PTFE)-Waschmaschine eine auslaufsichere Dichtung macht. Kleben Sie außen an der Kreuzung sicher mit Isolierband als zusätzliche Vorsichtsmaßnahme.
    6. Folgen Sie 2.1.8, 2.1.12, aber stellen Sie den Timer auf 45 min.
      Hinweis: Kinetische Vorversuchen mit Aceton als Lösungsmittel Verzögerung haben gezeigt, dass 45 min Schleifen genügt für die Kugelmühle Schleifen Reaktion das gewünschte Gleichgewicht zu erreichen.
    7. Die Phasenzusammensetzung von PXRD wie 2.1.13 zu 2.1.15 und der chemischen Zusammensetzung mittels HPLC wie 2.1.16., 2.1.21 analysieren.
      Hinweis: Es ist wichtig für diese Experimente, die die Analyse mittels HPLC steht im Einklang mit quantitativen Bildung von 1-2 zeigen, dass die solid-State-Reaktion thermodynamischen Gleichgewicht erreicht hat.
    8. Berechnen den Begriff R. R das Verhältnis zwischen % Mol Form b und das Mol % Gesamtmenge des Heterodimer 1-2 ist = Form A+ B Form.
    9. Wiederholen Sie Schritt 3.1.1 zu 3.1.8 durch Pipettieren unterschiedliche Volumina der gleichen Lösungsmittel (Aceton), das Gleichgewicht zu definieren (siehe unten 3.1.9) Kurve. Durchführen Sie indem Sie selbständig 10.0µL, 14.0µL, 15.0µL, 16.0µL, 18.0µL, 20.0µL, 30.0µL und 50.0µL Aceton zu Pulver mahlen Experimente.
    10. Plotten Sie Gleichgewichtskurve für Aceton durch Eingabe der %R Werte in der y-Achse und die µL Aceton in der x-Achse hinzugefügt. Die x-Achse wird als Aceton µL pro 200 mg Pulver oder Aceton Mol pro Mol insgesamt Pulver ausgedrückt.
      Hinweis: im Falle von Aceton, die Zugabe von 16 µL oder weniger Aceton führt quantitative Form A (0 %R) während die Zugabe von 17 µL oder mehr von Aceton Ergebnisse in quantitativer Form B (100 %R). Ein Beispiel für die Chemie- und Phase Analyse führt zu der Lösungsmittel Gleichgewichtherstellung Kurve Ball Mühle LAG Schleifen mit DMF als Lösungsmittel LAG in Abbildung 7ersichtlich.

figure-protocol-5
Abbildung 7: Kugelmühle Verzögerung von 1-1 + 2-2 + 2 %M Dbu für 3 h bei 30 Hz mit DMF als Lösungsmittel LAG. (e)
HPLC-Chromatogramme und PXRD sucht nach 3 Beispiele: bei Equililbrium, die Zugabe von b) 13µL DMF ergibt sich in quantitativer Form A, c) 30 µL DMF Ergebnisse in quantitativer Form B und d) 19 µL DMF-Ergebnisse in einer Mischung aus Form A und Form B. (e) alle 17 Experimente mit DMF, Plotten der %R ermittelt gegen µL DMF hinzugefügt, um die 200 mg Pulver THF Gleichgewichtherstellung Kurve erscheint. Diese Zahl hat aus den ergänzenden Informationen im Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25) abgedruckt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

  1. Schritt 2: Ball Mühle LAG Reaktion mit Verzögerung Lösungsmittel mit niedriger Affinität für das Pulver
    Hinweis: Prozedur 2 eignet sich für Verzögerung Lösungsmittel die sehr geringe Affinität für die äquimolaren Mischung von 1-1 und 2-2aufweisen. Beispiele sind Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethyl Sulfoxid, Benzol, Toluol, Cyclohexan und Wasser. Als Beispiel besprechen wir die Zugabe von 65,0 µL Methanol als Lösungsmittel LAG.
    1. Folgen Sie 2.1.1 bis 2.1.4.
    2. Übertragen Sie rund 60 mg der Mischung auf eine Gewichtung Boot. Für spätere Verwendung reserviert.
    3. Legen Sie die elektronische Luft Hubraum Pipette zum "normalen Pipettieren", die Absaugnadeln und Abgabe Geschwindigkeit auf die langsamste Einstellung und die Lautstärke beispielsweise auf 65,0 µL für Methanol. Folgen Sie den Anweisungen für die Verwendung von "normalen Pipettieren" Modus in Abschnitt 1.2 diskutiert.
    4. Befestigen Sie den Unterteil der männlichen Hälfte der Schleifen an der Werkbank mit wieder verwendbaren Klebstoff Kitt, zu verhindern, dass die Kugellager Rollen später in der Prozedur jar.
    5. Tropft das 65,0 µL Methanol homogen auf die herausgestellte Oberfläche des Pulvers. Kümmern sich während der Abgabe von Methanol nicht zu Tropfen oder berühren das Innere Wände des Glases.
    6. Ruhen der nassen Pipettenspitze auf der Oberfläche des Pulvers, das Volumen des Methanols quantitativ zu liefern. Das Pulver wird nicht auf den Kontakt mit dem nassen Ende der Pipettenspitze verklumpen.
      Hinweis: Die Kinetik der Absorption dieser Lösungsmittel in das Pulver ist sehr langsam. Daher werden keine Lösungsmittel nicht direkt in Kontakt mit dem Pulver nicht in die Kugelmühle Schleifen Reaktion geben Ergebnisse konsistent mit weniger Lösungsmittel hinzugefügt teilnehmen.
    7. Das Pulver der benetzten Flecken von Pulver in der Mahlbecher Reserve übrig. Dies sollte das Lösungsmittel in das Pulver trap. Tippen Sie vorsichtig das Glas um das benetzte Pulver kompakt.
    8. Folgen Sie 2.1.5, 2.1.6.
    9. Die männliche Hälfte mit der leeren weiblichen Hälfte der Mahlbecher Kappe. Achten Sie darauf, nicht auf das Pulver Rollen Kugellager mit Dbugeladen.
    10. Lassen Sie der Mahlbecher ungestört über 20 min stehen. Dadurch sollte das Lösungsmittel in das Pulver einweichen.
    11. Nach dem Einweichen Ablauf festschrauben der Kreuzung in der Mahlbecher um sicherzustellen, dass die PTFE-Scheibe einen auslaufsicheren Verschluss macht. Kleben Sie die Kreuzung sicher mit Isolierband als zusätzliche Vorsichtsmaßnahme.
    12. Folgen Sie 2.1.8, 2.1.9.
    13. Stellen Sie die Kugel Mühle Mühle Frequenz 30 Hz und der Timer bis 60 min. Der Schleifer muss für 4 Sätze von 60 min laufen lassen. Dies geschieht automatisch mit dem hausgemachten "Push Button" Setup.
      Hinweis: Kinetische Vorversuchen haben gezeigt, dass mehr als 3 bis 4 h für die Kugelmühle Reaktion erreicht das gewünschte Gleichgewicht mit Methanol als Lösungsmittel Verzögerung Schleifen erforderlich ist.
    14. "Drücken Sie eine Taste" Software-Anwendung zu starten. Geben Sie die 4 Werte erforderlich, um Schleifen zu initialisieren und verpflichtet im Zeitraum von Stunden Schleifen zu halten. Anzahl der schiebt: 4; Push halten (s): 10; Zeit (min) drücken: 65; COM-Port-Nummer: 3.
    15. Klicken Sie auf die Schaltfläche START in der "drücken Sie eine Taste" Software und Schleifen beginnt. Das Mahlwerk stoppt automatisch nach 60 min als Set auf den ball Mühle Kaffeemühle mahlen. Die Software bei Erreichen des 65 Min. sendet eine Anleitung zur Aktivierung der Magnet um die Kugel Mühle Mühle-Starttaste drücken und neu starten, Schleifen. Dieser Zyklus wird so oft wie gewünscht in der "Push Button" Software wiederholt werden.
      Hinweis: Beim Klicken auf die Schaltfläche " START " auf "Knopfdruck"-Software, wird das Relais das Magnetventil befindet sich in einer festen Position direkt über den START -Button aus der Kugel Mühle Mühle aktivieren. Das Magnetventil wird sofort die START -Taste auf der MM400-Schleifmaschine, die Paraphierung der Schleifen getroffen. Das Magnetventil wird nach die festgelegte Anzahl von Sekunden eingegeben in der Push halten seinen Griff auf die START -Taste loslassen. Es wird empfohlen, das Mahlwerk für 5 min zwischen Zeiträume 60 min Schleifen und dem Beginn der nächsten Sitzung der Schleifscheibe um eine Überhitzung des Motors zu verhindern ruhen zu lassen.
    16. Analysieren Sie die Phasenzusammensetzung von Rietveld Verfeinerung in 2.1.13 zu 2.1.15 und der chemischen Zusammensetzung mittels HPLC wie 2.1.16., 2.1.21.
    17. Den Begriff R wie 3.1.8 zu berechnen.
    18. Wiederholen Sie das gesamte Verfahren mit unterschiedlichen Mengen des gleichen Lösungsmittels Gleichgewichtskurve definieren. Durchführen Sie in diesem Beispiel unabhängige Experimente mit 25,0 µL, 50,0 µL, 60,0 µL, 63.0 µL, 64,0 µL, 66,0 µL, 67.0 µL, 68,0 µL, 69,0 µL, 70.0 µL, 75.0 µL, 80,0 µL und 85,0 µL Methanol.
    19. Plotten Sie Lösungsmittel Gleichgewichtskurve wie 3.1.10.
      Hinweis: im Falle von Methanol, die Zugabe von 64µL oder weniger Methanol Ergebnisse in quantitativer Form A (0 %R) während die Zugabe von 68 µL oder mehr Methanol Ergebnisse in quantitativer Form B (100 %R). Ein Beispiel für die Lösungsmittel Gleichgewichtherstellung Kurve der Kugelmühle Verzögerung Schleifen mit MeOH wie Verzögerung Lösungsmittel in Abbildung 6ersichtlich.
      Hinweis: Die Zugabe von Benzol, Toluol, Cyclohexan und Wasser zu den äquimolaren Mischung von 1-1 und 2-2 Ergebnisse immer nach Kugelmühle Schleifen bei der Bildung von Form A; Form B wird nicht gebildet.

figure-protocol-6
Abbildung 6: Lösungsmittel Gleichgewicht Kurven für Kugelmühle Schleifen Reaktion von 1-1 + 2-2 + 2 %M Dbu bei der Verwendung von Methanol als Lösungsmittel LAG. (a, b)
Keine Anpassung erfolgte - die Linie ist nur ein Leitfaden für das Auge. Die Gleichgewichtskurve (%R versus µL Methanol hinzugefügt 200 mg Pulver) in (a) gibt sehr schlechte Korrelation mit experimentellen Verfahren 1 in b) dort ist eine gute Korrelation bei der experimentellen Verfahren 2 Verwendung. Diese Zahl hat aus den ergänzenden Informationen im Chem. Sci., 2016, 7, 6617 (Ref. 25) abgedruckt. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

4. Bestimmung der Phasenzusammensetzung von PXRD

Hinweis: Die solid-State-Phase ist Zusammensetzung von Pulvermischungen erhalten am Ende des Experiments Fräsen von Rietveld Verfeinerung der Ex-Situ-Pulver Beugung Daten untersucht. 32 hier werden einige Hinweise gegeben.

  1. Bestimmung der Phasenzusammensetzung
    1. Abrufen der Kristall-Struktur-Modelle für 1-1, 2-2, Form A und Form B aus der Cambridge strukturelle Datenbank. 33
    2. Minimieren Sie die Anzahl der Struktur- und mikrostrukturellen Variablen und Hintergrund Parameter notwendig, eine gute Passform mit der Rietveld Verfeinerung Software der Wahl - die weniger raffinierte Parameter, je kleiner der geschätzten Standardabweichung zu erhalten.
      Hinweis: Vorläufige strukturelle Verfeinerungen des reinen einphasig gefräste Proben in diesem Sinne hilfreich sind, da sie erlauben, um die strukturelle Modell und Adresse Komplikationen wie bevorzugte Ausrichtung kristallographischen Richtungen zu optimieren. Die, die wir identifiziert wurden (0 1 0) für 1-1; (0 0 1) zum 2: 2; (1-0-2) und (0-0-1) für Form A; (0 1 0) für Form B. Rietveld Verfeinerung erfolgt unter der Annahme, dass 1-1 und 2-2 immer äquimolaren sind: die Skalierungsfaktoren 1-1 und 2-2 zusammen zu beschränken, um das zu erreichen.
    3. Wiederholen Sie die Pulver Beugung Probenvorbereitung und Datenerfassung für ein paar ausgewählte Beispiele, die Präzision der Rietveld Quantitative Analysen zu schätzen. (Siehe Abbildung 2)
      Hinweis: Die Vereinbarung zwischen PXRD und HPLC Analyse erwies sich als um ausgezeichnet zu sein (siehe Abbildung 3 und Abbildung 4).
    4. Durchführen Sie Rietveld Verfeinerung mit einer kommerziellen Software. 34 aber es gibt eine Reihe von Freeware und kommerzielle Rietveld Verfeinerung Software, die für die gleichen Zwecke verwendet werden können.
  2. Verfeinerung der Geräteparameter
    1. Den instrumental Beitrag zum Gipfel zur Verringerung der Anzahl der Formparameter Peak Verbreiterung zu verfeinern. Verwenden Sie einen spezifischen kristallinen Standard wie Lanthan Hexaborids (LaB-6) oder Yttrium(III)-oxid (Y2O3), um den instrumentalen Beitrag zur Linie Verbreiterung der PXRD Daten vor der Sammlung von experimentellen Daten zu studieren.
    2. Führen Sie die Folie mit LaB6 wie 2.1.13 zu 2.1.14 beschrieben.
    3. Rufen Sie die Kristallstrukturmodell des Standards aus der kristallographischen geöffneten Datenbank,35 ab und machen Sie eine Rietveld Verfeinerung der Norm vorausgesetzt, kein Beitrag zur Peak Verbreiterung aus der Norm selbst.
    4. Durchführung der Rietveld Verfeinerung der Form A und Form B Bestimmungen zur Verwendung des Gipfels prägen Parameter wie für den Standard verfeinert und enthalten Bestimmungen, die Rechnung für Probe-Beitrag zur Linie in der Spitze Form Funktion erweitern. 36 eine isotrope Wahlperiode für Kristall Größe Beitrag zur Erweiterung Linie erwies sich auch in unseren Beispielen arbeiten.

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Ergebnisse

Dieses Protokoll wird immer gestartet, indem der Experimentator seine Pipettieren Fähigkeiten überprüfen und kontrollieren die Qualität und Leistungsfähigkeit der Pipetten oder Spritzen verwendet. Dies geschieht am besten, indem die Ausbildung setzt auf Pipettieren genaue Mengen des spezifischen Lösungsmittels für die Kugelmühle Schleifen Experimente verwendet werden soll. Die Richtigkeit der abgegebenen Mengen wird durch Wiegen Kontrollen überprüft und diese Validierung wird wiederholt, ...

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Diskussion

Während die meisten der Literatur auf Mechanochemie konzentriert sich auf pragmatische Ergebnisse oder Reaktionsmechanismen richtet sich dieses Papier der thermodynamischen Endpunkt der Kugel Mühle mahlen. Aus dieser Perspektive sind kinetische Untersuchungen ein notwendiger Schritt zur Definition der endgültige Gleichgewicht Plateaus. Durch unsere kinetische und endgültige Gleichgewicht Studien wissen wir, dass die Kugel Mühle mahlen Reaktionen hier besprochen von Thermodynamik, angetrieben werden wodurch die stabilste ...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts preisgeben

Danksagungen

AMB und JKMS sind die EPSRC für finanzielle Unterstützung dankbar. Wir danken C. A. Bland für das Design und die mechanische Einrichtung und P. Donnelly für das Software-Design der Automatisierung der Schleifmaschinen für wiederholen Sie Schleifen. Wir danken Richard Nightingale, Ollie Norris und Simon Dowe aus der mechanischen Werkstatt für die Herstellung von Schleifscheiben Gläser und Magnet Halter für das "Drücken Sie eine Taste" Setup und Keith Parmenter aus der Glaswerkstatt am Department für Chemie für die Herstellung von Glas Probe PXRD Folien. Wir danken für die Wartung und Reparatur von den Schraubverschluss Schleifen Gläser C. A. Bland. Wir danken Professor Bill Jones für die Verwendung von PXRD Geräten an der Fakultät für Chemie und Professor Chris Hunter für die Nutzung von seinem Laboreinrichtungen. Wir bedanken uns bei der Abteilung der Geowissenschaften (GIL) für allgemeine Unterstützung.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Bis(2-nitrophenyl)-disulfid mit der Bezeichnung 1-1Aldrich215228-25G[1155-00-6]
(98%)
Bis(4-chlorphenyl)-disulfid mit der Bezeichnung 2-2TCID0360[1142-19-4]
(98+%)
1,8-Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-en (dbu)Acros Organics160610250[6674-22-2]
(>97,5 % nach GC)
2-Nitrophenyl-4-chlorphenyl-disulfid mit der Bezeichnung 1-2hauseigene SyntheseSynthetisiert durch Kugelmühlenmahlen: 1:1 von 1-1 + 2-2 + 2%M dbu
Form Ain der HaussynthesePolymorph von 1-2 hergestellt durch Kugelmühle reine Vermahlung
Form Bin der HaussynthesePolymorph aus 1-2 hergestellt durch Kugelmühle flüssiges unterstütztes Mahlen
AmeisensäureWissenschaftliches Laborzubehör56302-50ML[64-18-6]
Massenspektrometrische
Trifluoressigsäure (TFA)ThermoFisher85183[76-05-1]
Reagenz-Plus 99%
Wasser (H2O)RathburnW/0106/PB17[7732-18-5]
HPLC-Gradientenanalysequalität wird auch für die HPLC-Analyse
verwendet Acetonitril (MeCN),Merck160610250[75-05-8]
Hypergrade für LCMS-Qualität LiChrosolv wird auch für die HPLC-Analyse verwendet
AcetonFisher ScientificA/0606/17[67-64-1]
HPLC-Qualität
Methanol (MeOH)Fisher ScientificM/4062/17[67-56-1]
LCMS-Qualität
Ethanol (EtOH)Sigma Aldrich15727-5L[64-17-5]
Laborreagenz, absolut,
Isopropanol (IPA)Fisher ScientificP/7508/17[67-63-0]
HPLC-Qualität
Tetrahydrofuran (THF)Acros Organics268290010[109-99-9]
Für HPLC; 99%8, unstabilisiertes
Ethylacetat (EtOAc)Fisher ScientificE/0906/15[141-78-6]
Chloroform (CHCl3,)Fisher ScientificC/4966/17[67-66-3]
HPLC-Qualität, stabilisiert mit Amylen-Dichlormethan
(DCM)Fisher ScientificD/1857/17[75-09-2]
HPLC-Qualität, unstabilisiertes
Dimethylformamid (DMF)Alfa Aesar22915[68-12-2] sehr giftig
HPLC-Qualität 99+% rein
Dimethylsulfoxid (DMSO)Alfa Aesar36480[67-68-5] sehr giftig
ACS, 99,9% min
CyclohexanFisher ScientificC/8936/15[110-82-7]
HPLC-Qualität, 99,8+%
ToluolFisher Scientific LtdT/2306/15[108-88-3]
HPLC-Qualität
BenzolSigma Aldrich401765[71-43-2]
puriss pa Reagenz
5 -120 mL automatische PipetteSartoriusPicus eLinesystematischer Fehler in der Spezifikation:
für 120mL ist ± 0,48 mL,
für 60 mL ist ± 0,36 mL,
für 12 mL ist ± 0,24 mL
Fläschchenschraube klar 1,5 ml + CAP Bakelit Festschraube PTFE ausgekleidet für 10 mm FläschchenJaytee BiosciencesJW41110 +
JW43927		Fläschchen mit Deckel zur Validierung der Genauigkeit und Präzision des abgegebenen Lösungsmittels
KristallstrukturdatenbankDas Cambridge Crystallogra-phic Data Centre (CCDC)Cambridge Structural Database (CSD)Enthält über 900.000 Einträge aus Röntgen- und Neutronenbeugungsanalysen
Pulver-RöntgendiffraktometerPanalyticalX-Pert PRO MPDAusgestattet mit einem X' Celerator-Detektor mit Cu Kα Daten
Strahlungspulver-Röntgendiffraktometer KollektorsoftwarePanalyticalX' Pert HighScore Plus v3.0Solftware-Paket zur Erfassung der PXRD-Daten
Rietveld-Verfeinerungssoftware einschließlich Scherrer-GleichungBRUKERVersion 6 von TOPAS-AcademicZur Vorbereitung der Phasenzusammensetzung und Kristallgröße aus PXRD-Scans
HPLC-GeräteAgilentHP1200 Serie modulares HPLC-SystemHPLC-Hochdruck-Binärpumpe, Autosampler, Peltier-Säulenofen mit 6 & Mikro; L-Wärmetauscher und Diodenarray-Detektor mit einer Semi-Mikro-Durchflusszelle (1,6 μl, 6 mm Schichtdicke).
HPLC-SäuleAgilent1,8 mm Zorbax XDB C18,(4,6 mm ID & mal 50 mm Länge)
KugelmühlenmühleRetschMM400modifiziert: Sicherheitsabdeckung für externes Sicherheitsgitter ersetzt
14 mL Schnappverschluss EdelstahldosenIm eigenen Hausaus 316 Edelstahl
14 mL Schraubverschluss EdelstahldosenIm HausHergestellt aus Edelstahl 316 -
enthält eine PTFE-Unterlegscheibe
Kugellager aus Edelstahl:Dejay Distribution Ltd7,0 mm (1,37 g)Kugeln aus Edelstahl A.I.S.I. 420 Carbon (0,25/0,35%) & Chromium (12/14%)
"Push a Button"-Softwaredie am Institut für Chemiewurde und in Visual Basic geschrieben wurde. Er aktiviert einen elektronisch gesteuerten Schalter (Relais).
Magnet "Push a Button"SchultzTyp 609RP
12 Volt DC		609RP (RP steht für)
R - für Federrückstellung
P - für Schubstange
"Push a Button"
Magnethalter		Fachbereich ChemieZum Halten des Magneten über den START-Taster am MM400
"Push a Button" RelaisKM TronicUSB ein RelaisUSB Relay Controller - Ein Kanal - HyperTerminal ASCII-Befehle. Anschluss an den USB-Anschluss eines PCs über VCP (Virtual COM Port).
wiederverwendbare KlebespachtelBostikBlu-TackWird verwendet, um das Glas auf der Bank zu fixieren.
für hergestellt , entwickelt

Referenzen

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