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Methodenartikel

Regioselective O- Glykosylierung Nukleoside über die temporäre 2', 3'-Diol Schutz durch eine Boronic Ester für die Synthese von Disaccharid Nukleosiden

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DOI:

10.3791/57897

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26. Juli 2018

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1Faculty of Pharmaceutical Sciences, Tokyo University of Science, 2Imaging Frontier Center, Tokyo University of Science

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Hier präsentieren wir Protokolle für die Synthese von Disaccharid Nukleoside von Regioselective O- Glykosylierung der Ribonucleosides über einen vorübergehenden Schutz von ihren 2', 3'-Diol Moieties unter Verwendung einer zyklischen boronic Ester. Diese Methode gilt für mehrere ungeschützte Nukleoside wie Adenosin, Guanosin, Cytidin, Uridin, 5 Methyluridine und 5-Fluorouridine, entsprechende Disaccharid Nukleoside zu geben.

Zusammenfassung

Disaccharid Nukleoside, die aus Disaccharid und Nucleobase Moieties bestehen, sind als wertvolle Gruppe von Naturprodukten mit vielfältigen Bioactivities bekannt. Obwohl chemische O- Glykosylierung eine allgemein positive Strategie Disaccharid Nukleoside zu synthetisieren ist, erfordert die Vorbereitung von Substraten wie a1 Geber und Akzeptoren mühsam schützende Gruppe Manipulationen und eine Reinigung bei jeder synthetische Schritt. In der Zwischenzeit mehrere Forschergruppen haben berichtet, dass boronic und Borinic Ester dienen als ein Schutz oder Aktivierung Gruppe von Kohlenhydrat-Derivate, die Regio - und/oder Stereoselective Acylation, Alkylierung, Silylation und Glykosylierung zu erreichen. In diesem Artikel zeigen wir das Verfahren für die Regioselective O- Glykosylierung von ungeschützten Ribonucleosides Nutzung boronic Säure. Die Veresterung von 2', 3'-Diol Ribonucleosides mit boronic Säure macht den vorübergehenden Schutz von Diol und folgenden O- Glykosylierung mit einem a1-Spender im Beisein von p- Toluenesulfenyl Chlorid und Silber triflate, Genehmigungen die Regioselective Reaktion der 5'-Hydroxyl-Gruppe das Disaccharid Nukleoside leisten. Diese Methode kann auf verschiedene Nukleoside, z. B. Guanosin Adenosin, Cytidin, Uridin, 5 Metyluridine und 5-Fluorouridine angewendet werden. Dieser Artikel und das dazugehörige Video darstellen (Bild-) Informationen für die O- Glykosylierung von ungeschützten Nukleosiden und ihre Entsprechungen für die Synthese von nicht nur Disaccharid Nukleoside, sondern auch eine Vielzahl von biologisch relevante Derivate.

Einleitung

Disaccharid Nukleoside, die Konjugate von einem Nukleosid und ein Kohlenhydrat Glyko-sind verbunden über eine O-glykosidisch bond, bilden eine wertvolle Klasse von natürlich vorkommenden Kohlenhydrate Derivate1,2 ,3,4,5,6,7. Zum Beispiel, fließen sie in biologischer Makromoleküle wie tRNA (Transfer-Ribonukleinsäure) und poly(ADP-ribose) (ADP = Adenosin Diphosphat), sowie in einigen Antibiotika und anderen biologisch aktiven Substanzen (z. B. Adenophostins, Amicetins, Ezomycin)5,6,8,9,10,11,12,13, 14,15,16,17,18,19. Daher sollen Disaccharid Nukleosiden und deren Derivate Bleiverbindungen für Droge-Entdeckung-Forschung sein. Die Methoden für die Synthese von Disaccharid Nukleoside sind in drei Kategorien eingeteilt; enzymatische O- Glykosylierung20,21, chemische N- Glykosylierung5,9,16,22,23, 24, und chemische O- Glykosylierung7,9,14,16,18,19,24, 25,26,27,28,29,30,31,32,33, 34,35,36,37. Insbesondere wäre chemische O- Glykosylierung eine effiziente Methode für die Stereoselective Synthese und große Synthese von Disaccharid Nukleoside. Bisherige Untersuchungen haben gezeigt, dass die O- Glykosylierung von 2'-Deoxyribonucleoside 2 mit dem Thioglycosyl Geber 1, mit der Kombination von p- Toluenesulfenyl-Chlorid und Silber triflate, bietet die gewünscht von Disaccharid Nukleosid 3 (Abbildung 1A; AR = Aryl und PG = Schutzgruppe)38.

Nach diesen Ergebnissen beschlossen wir, O- Glykosylierung von Ribonucleosides Anwendung des p- Toluenesulfenyl-Chlorid/Silber triflate Promotor-Systems zu entwickeln. Während mehrere Beispiele für die O- Glykosylierung von teilweise geschützten Ribonucleosides nachgewiesen7,9,14,16,18,wurden19 ,24,32,33,34,35,36,37, die Verwendung von ungeschützten oder zeitlich begrenzt geschützt Ribonucleosides als ein a1-Akzeptor für O- Glykosylierung geringfügig berichtet worden. Daher würde die Entwicklung Regioselective O- Glykosylierung von ungeschützten oder zeitlich begrenzt geschützt Ribonucleosides eine nützlicher synthetische Methode bieten, ohne den Schutz Gruppe Manipulationen des Ribonucleosides. Für die Erreichung der Regioselective O- Glykosylierung von Ribonucleosides konzentrierten wir uns auf die Bor-Verbindungen, weil mehrere Beispiele für Regio - und/oder Stereoselective Acylation, Alkylierung, Silylation und Glykosylierung von Kohlenhydraten Derivate von boronic unterstützt oder Borinic Säure wurden berichtet,39,40,41,42,43,44,45 ,46,47,48,49,50. In diesem Artikel zeigen wir das Verfahren für die Synthese von Disaccharid Nukleoside Nutzung Regioselective O- Glykosylierung auf die 5'-Hydroxylgruppe des Ribonucleosides über einen zwischengeschalteten boronic Ester. In der hier vorgestellten Strategie würde boronic Ester intermediate 6 gewährt werden, durch die Veresterung von Ribonucleoside 4 mit dem boronic Säure 5, wodurch die Regioselective O- Glykosylierung auf die 5'-Hydroxylgruppe mit Thioglycosyl Geber 7 Disaccharid Nukleosid 8 (Abbildung 1B)51geben. Wir untersuchten auch die Interaktion zwischen einem Ribonucleoside und boronic Säure durch Kernspinresonanz (NMR) Spektroskopie, um die Bildung von boronic Ester zu beobachten. Veresterung zu einem boronic Ester und eine Glykosylierung Reaktion erfordern wasserfreie Bedingungen um die Hydrolyse von boronic Ester und der a1-Spender zu verhindern. In diesem Artikel zeigen wir die typischen Verfahren um die wasserfreien Bedingungen für erfolgreiche Glycosylation Reaktionen für Forscher und Studenten nicht nur in der Chemie, sondern auch in anderen Forschungsbereichen zu erhalten.

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Protokoll

Hinweis: Alle experimentelle Daten [NMR, Infrarot-Spectroscopies (IR), Masse Spectroscopies (MS), optische Rotationen und elementare Analysen Daten] der synthetisierten Verbindungen wurden in einem früheren Papier51gemeldet.

1. Verfahren zur O- Glykosylierung Reaktionen

  1. Synthese von zusammengesetzten α/β-12 (Eintrag 12 in Tabelle 1)
    Hinweis: Einträge 1-13 in Tabelle 1 wurden durchgeführt mit einem ähnlichen Verfahren.
    1. Vorübergehenden Schutz von 2', 3'-Diol Ribonucleoside40
      1. In einer 10 mL birnenförmige Kolben (1 Flasche), auflösen Mannosyl Spender α -9 (28,4 mg, 0.0486 Mmol)52, Uridin 10 (7,9 mg, 0.0324 Mmol) und 4 (trifluormethyl) Phenylboronic Säure 11 c (9,3 mg, 0.0490 Mmol) in wasserfreiem Pyridin (0,40 (mL).
        Hinweis: Die Verwendung von einem 10 mL birnenförmige Kolben wird empfohlen, da im Schritt 1.1.3.1 das Reaktionsgemisch in Kolben 2 (ein 10 mL 2-Hals Rundboden Fläschchen mit einer Scheidewand attached to it.) übertragen wird, enthält Molekulare Siebe Pulver.
      2. Co verdunsten Sie das Reaktionsgemisch (abgerufen im Schritt 1.1.1.1.) mit wasserfreiem Pyridin (0,40 mL, 3 X) und wasserfreien 1,4-Dioxan (0,40 mL, 3 X), ca. 40 ° C Raumtemperatur um Wasser zu entfernen.
      3. Lösen Sie den Rückstand (abgerufen im Schritt 1.1.1.2.) in wasserfreien 1,4-Dioxan (0,32 mL auf) und rühren Sie die Reaktionsmischung bei Reflux Temperatur für 1 h um eine boronic Ester (des vorübergehenden Schutzes) zu bilden.
      4. Entfernen Sie das Lösungsmittel mit einem drehverdampfer, gefolgt von einer Vakuumpumpe.
    2. Aktivierung von Molekularsieben
      1. Fügen Sie in ein 10 mL 2-Hals Rundboden Fläschchen mit einer Scheidewand attached to it. (2 Kolben), 4 Å Molekularsiebe Pulver (64 mg).
        Hinweis: Geeignete Molekularsiebe sollte nach dem Lösungsmittel verwendet für die Glykosylierung (3 Å für Acetonitril) und 4 Å für 1,4-Dioxan, Dichlormethan und Propionitril gewählt werden.
      2. Erhitzen Sie der Molekularsiebe in der Mikrowelle unter atmosphärischem Druck unter vermindertem Druck evakuiert durch eine Vakuumpumpe (3 X) kühlen Sie ab und trocknen Sie sie anschließend mit einer Heißluftpistole unter vermindertem Druck beim Austausch der Luft mit Argon-Gas mehrmals.
    3. Glykosylierung
      1. Den Rückstand der Schritt 1.1.1.4. auflösen. im Kolben 1 in Propionitril (0,64 mL) oder andere Lösungsmittel und übertragen Sie diese Lösung in Kolben 2.
        Hinweis: Acetonitril, 1,4-Dioxan, Dichlormethan und Propionitril dienten für Einträge 1 bis 7 und 9, 10 Eintrag, Eintrag 11 und Einträge, 8, 12 und 13, beziehungsweise.
      2. Rühren Sie das Reaktionsgemisch in Kolben 2 bei Raumtemperatur für 0,5 h, gefolgt von-40 ° c abkühlen
        Hinweis: Die Temperatur war nach dem Lösungsmittel verwendet für die Glykosylierung (-40 ° C für Dichlormethan und Propionitril), 1,4-Dioxan bei Raumtemperatur und-20 ° C für Acetonitril geändert.
      3. Die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur wie in Schritt 1.1.3.2 Silber triflate (49,9 mg, 0.194 Mmol) und p -Toluenesulfenyl-Chlorid (12,8 µL, 0.0968 Mmol) hinzufügen.
      4. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur für 1,5 h.
      5. Überprüfen Sie die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (TLC) mit Hexan/Ethylacetat [3/1-(V/V)] für die a1-Geber prüfen [Retention-Faktor (Rf) (Spender α -9) = 0,63] und mit Chloroform/Methanol [10/1 (V/V))], der a1 zu überprüfen Akzeptoren und Produkte [Rf (Akzeptor 10) = 0,03, Rf (Wunschprodukt) = 0,50].
      6. Stillen Sie das Reaktionsgemisch mit gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat (1,0 mL) zu, verdünnen Sie es mit Chloroform (2,0 mL) entfernen Sie unlöslichen Materialien mit Celiteund waschen Sie gründlich der Celite mit Chloroform (20 mL).
      7. Waschen Sie das Filtrat (organische Schicht) mit gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat (20 mL, 3 X) und Sole (20 mL) mit einem 100 mL separatory Trichter.
      8. Trocknen Sie die daraus resultierende organische Schicht mit Natriumsulfat Filtermaterialien Sie unlöslich und konzentrieren Sie das Filtrat mit einem drehverdampfer.
      9. Grob Reinigen der verbleibenden Rückstände durch Säulenchromatographie [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 50/1 (V/V)] leisten roh 5'-O-(6"-O- Acetyl-2", 3", 4"- Tri-O- Benzyl-α/β-ᴅ-Mannopyranosyl) Uridin, enthält eine kleine Menge von Nebenprodukten (15,2 mg, farblosen Sirup).
    4. Acetylierung
      1. Lösen Sie in einer 5 mL Durchstechflasche die resultierende grobe Verbindung in Schritt 1.1.3.9 in wasserfreiem Pyridin (0,20 mL) zubereitet auf.
      2. Hinzufügen von N,N-Dimethyl-4-Aminopyridine (eine katalytische Menge) und Essigsäureanhydrid (20,4 µL, 0.0216 Mmol: 10 äquivalente basierend auf die grobe Masse) der Lösung auf 0 ° C.
      3. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur für 0,5 h, gefolgt von einer Erwärmung auf Zimmertemperatur.
      4. Nach rühren über Nacht, überprüfen Sie die Reaktion von TLC mit Chloroform/Methanol [30/1 (V/V)] [Rf (α/β-12) = 0,45].
      5. Verdünnen Sie das Reaktionsgemisch mit Chloroform (20 mL).
      6. Waschen Sie die organische Schicht mit 1 M Salzsäure (20 mL, 3 X), gesättigte wässrige Natriumbicarbonat (20 mL, 3 X) und Sole (20 mL) mit einem 100 mL separatory Trichter.
      7. Trocknen Sie die daraus resultierende organische Schicht mit Natriumsulfat Filtermaterialien Sie unlöslich und konzentrieren Sie das Filtrat mit einem drehverdampfer.
      8. Die verbleibenden Rückstände durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 90/1 (V/V)] zu α/β-12 (15,8 mg, 61 %, α/β = 1,6/1, farblosen amorphen Feststoff).
  2. Synthese von Verbindungen β-22 zu β-30 (Tabelle 2) und β-33 (Tabelle 3)
    Hinweis: Die Synthese von β-22-Β-30und β-33erfolgte mit einem ähnlichen Verfahren.
    1. Synthese von zusammengesetzten β-22 (Eintrag 1 in Tabelle 2)
      1. Vorübergehenden Schutz von 2', 3'-Diol ribonucleoside
        1. In einem 10 mL birnenförmige Kolben (Kolben 3), auflösen Adenosin 13 (20,4 mg, 0.0763 Mmol), Galactosyl Spender β -21 (80,4 mg, 0,114 Mmol)53und 4-(trifluormethyl) Phenylboronic Säure 11 c (21,7 mg, 0,114 Mmol) in wasserfreien Pyridin (0,76 mL).
          Hinweis: Die Verwendung von einem 10 mL birnenförmige Kolben wird empfohlen, da das Reaktionsgemisch in Kolben 4 (ein 10 mL 2-Hals Rundboden Fläschchen mit einer Scheidewand attached to it.) übertragen wird, enthält Molekulare Siebe Pulver im Schritt 1.2.1.3.1.
        2. Co verdunsten Sie das Reaktionsgemisch (abgerufen im Schritt 1.2.1.1.1.) mit wasserfreiem Pyridin (0,76 mL, 3 X) und wasserfreien 1,4-Dioxan (0,76 mL, 3 X), ca. 40 ° C Raumtemperatur um Wasser zu entfernen.
        3. Lösen Sie den Rückstand (abgerufen im Schritt 1.2.1.1.2.) in wasserfreien 1,4-Dioxan (0,76 mL auf) und rühren Sie die Reaktionsmischung bei Reflux Temperatur für 1 h um eine boronic Ester (einen vorübergehenden Schutz) zu bilden.
        4. Entfernen Sie das Lösungsmittel mit einem drehverdampfer, gefolgt von einer Vakuumpumpe.
      2. Aktivierung von Molekularsieben
        1. Fügen Sie in ein 10 mL 2-Hals Rundboden Fläschchen mit einer Scheidewand attached to it. (4 Kolben), 4 Å Molekularsiebe Pulver (150 mg).
        2. Erhitzen Sie der Molekularsiebe in der Mikrowelle unter atmosphärischem Druck unter vermindertem Druck evakuiert durch eine Vakuumpumpe (3 X) kühlen Sie ab und trocknen Sie sie anschließend mit einer Heißluftpistole unter vermindertem Druck beim Austausch der Luft mit Argon-Gas mehrmals.
      3. Glykosylierung
        1. Den Rückstand der Schritt 1.2.1.1.4 auflösen. in Kolben 3 in Propionitril (1,50 mL) und übertragen Sie diese Lösung in Kolben 4.
        2. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 0,5 h, gefolgt von Abkühlen bis-40 ° C.
        3. Fügen Sie hinzu, Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol) und p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol) der Reaktionsmischung bei gleicher Temperatur wie im Schritt 1.2.1.3.2 erwähnt.
        4. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur für 1,5 h.
        5. Überprüfen Sie die Reaktion von TLC mit Hexan/Ethylacetat [2/1-(V/V)] für die a1-Geber prüfen [Rf (Spender β -21) = 0,62] und mit Chloroform/Methanol [10/1-(V/V)] für die a1-Akzeptoren und Produkte [Rf (Akzeptor 13 überprüfen ) = 0,05, Rf (Wunschprodukt) = 0,30].
        6. Stillen Sie das Reaktionsgemisch mit gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat (2,0 mL) zu, verdünnen Sie es mit Chloroform (3,0 mL) entfernen Sie unlöslichen Materialien durch Celiteund waschen Sie gründlich Celite mit Chloroform (30 mL).
        7. Waschen Sie das Filtrat (organische Schicht) mit gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat (30 mL, 3 X) und Salzwasser (30 mL) mit einem 100 mL separatory Trichter.
        8. Trocknen Sie die daraus resultierende organische Schicht mit Natriumsulfat Filtermaterialien Sie unlöslich und konzentrieren Sie das Filtrat mit einem drehverdampfer.
        9. Die verbleibenden Rückstände durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 30/1 (V/V)] β -22 (27,4 mg, 42 %, farbloser Feststoff) zu leisten.
    2. Synthese von zusammengesetzten β-23 (Eintrag 2 in Tabelle 2)
      1. Verhalten die Reaktion unter Verwendung der 14 (28,4 mg, 0.0765 Mmol)54, β -21 (80,5 mg, 0,115 Mmol), 11 c (21,8 mg, 0,115 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,8 mg, 0.458 Mmol), wasserfrei 1,4-Dioxan (0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 50/1 (V/V)] β–23 (21,9 mg, 30 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -23) = 0,37 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    3. Synthese von zusammengesetzten β-24 (Eintrag 3 in Tabelle 2)
      1. Durchführung der Reaktion unter Verwendung der 15 (21,6 mg, 0.0763 Mmol), β -21 (80,5 mg, 0,115 Mmol), 11 c (21,8 mg, 0,115 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol), 1,4-Dioxan (wasserfrei) 0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 8/1 (V/V)] β -24 (8,1 mg, 12 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -24) = 0,20 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    4. Synthese von zusammengesetzten β-25 (Eintrag 4 in Tabelle 2)
      1. Verhalten die Reaktion unter Verwendung der β -21 (80,5 mg, 0,115 Mmol), 16 (27,0 mg, 0.0764 Mmol)55, 11 c (21,8 mg, 0,115 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,8 mg, 0.458 Mmol), wasserfrei 1,4-Dioxan (0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 20/1 (V/V)] β -25 (31,4 mg, 44 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -25) = 0,27 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    5. Synthese von zusammengesetzten β-26 (Eintritt 5 in Tabelle 2)
      1. Durchführung der Reaktion unter Verwendung der 10 (18,6 mg, 0.0762 Mmol), β -21 (80,4 mg, 0,114 Mmol), 11 c (21,7 mg, 0,114 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol), 1,4-Dioxan (wasserfrei) 0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 40/1 (V/V)] β -26 (26,1 mg, 42 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -26) = 0,45 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    6. Synthese von zusammengesetzten β-27 (Eintrag 6 in Tabelle 2)
      1. Durchführung der Reaktion unter Verwendung der 17 (19,7 mg, 0.0763 Mmol), β -21 (80,5 mg, 0,115 Mmol), 11 c (21,8 mg, 0,115 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol), 1,4-Dioxan (wasserfrei) 0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 40/1 (V/V)] β -27 (33,8 mg, 53 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -27) = 0,50 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    7. Synthese von zusammengesetzten β-28 (Eintrag 7 in Tabelle 2)
      1. Durchführung der Reaktion unter Verwendung der 18 (20,0 mg, 0.0763 Mmol), β -21 (80,4 mg, 0,114 Mmol), 11 c (21,7 mg, 0,114 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol), 1,4-Dioxan (wasserfrei) 0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform und Ethylacetat/Chloroform = 1/1 (V/V)] β–28 (38,8 mg, 61 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -28) = 0,33 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    8. Synthese von zusammengesetzten β-29 (Eintrag 8 in Tabelle 2)
      1. Durchführung der Reaktion mit 19 (18,5 mg, 0.0761 Mmol), β -21 (80,4 mg, 0,114 Mmol), 11 c (21,7 mg, 0,114 Mmol), p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol), 1,4-Dioxan (wasserfrei) 0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 10/1 (V/V)] β -29 (34,1 mg, 55 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -29) = 0,25 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    9. Synthese von zusammengesetzten β-30 (Eintrag 9 der Tabelle 2)
      1. Verhalten der Reaktion mit 20 (26,6 mg, 0.0766 Mmol)56, β -21 (80,6 mg, 0,115 Mmol), 11 c (21,8 mg, 0,115 Mmol) p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,8 mg, 0.458 Mmol), wasserfrei 1,4-Dioxan (0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 50/1 (V/V)] β -30 (28,0 mg, 40 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -30) = 0,48 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].
    10. Synthese von zusammengesetzten β-33 (Eintrag 1 in Tabelle 3)
      1. Verhalten der Reaktion mit 18 (20,0 mg, 0.0762 Mmol), β -31 (80,4 mg, 0,114 Mmol)57, 11 c (21,7 mg, 0,114 Mmol) p- Toluenesulfenyl-Chlorid (30,3 µL, 0.229 Mmol), Silber triflate (117,6 mg, 0.458 Mmol), wasserfrei 1,4-Dioxan (0,76 mL), wasserfreie Propionitril (1,50 mL) und 4 Å Molekularsiebe (150 mg). Den daraus resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie zu reinigen [Kieselgel, Chloroform/Methanol = 1/0 - 30/1 (V/V)] β -33 (34,5 mg, 54 %, farbloser Feststoff) geben. TLC: Rf (β -33) = 0,33 [Chloroform/Methanol = 10/1 (V/V)].

2. Deprotection β-28 (Abbildung 2)

  1. Fügen Sie in eine 5 mL-Ampulle β -28 (25,2 mg, 0.0300 Mmol) und 10 M Methylamin in Methanol (2,0 mL)58.
  2. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei 0 ° C für 2 h gefolgt durch auf Raumtemperatur erwärmen.
  3. Nach rühren die Mischung für 13 h, überprüfen Sie die Reaktion von TLC mit Chloroform/Methanol [10/1 (V/V)] [Rf (β -35) = 0.20].
  4. Konzentrieren Sie das Reaktionsgemisch mit einer drehverdampfer.
  5. Den daraus resultierende Rückstand in Wasser (15 mL) auflösen und waschen die wässrige Schicht mit Dichlormethan (15 mL, 3 X) mit einem 50 mL separatory Trichter.
  6. Konzentrieren Sie die wässrige Schicht mit einem drehverdampfer.
  7. Reinigen Sie die verbleibenden Rückstände durch präparative Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) [Spalte: ODS (Octadecylsilane) Spalte (20Φ x 250 mm), Eluent: Wasser (enthält 0,1 % [V/V] Trifluoroacetic Säure), Durchflussmenge: 8,0 mL/min, Erkennung: 266 nm, Temperatur: 25 ° C, Haltezeit: 20 min] β -35 (7,9 mg, 62 %, farblosen amorphen Feststoff)59geben.

(3) NMR-Studien des zyklischen Boronic Ester (Abbildung 3 und 4)

  1. Vorbereitung und Messung von 36
    1. In 10 mL birnenförmige Kolben, auflösen, Uridin 10 (34,3 mg, 0.140 Mmol) und 4-(trifluormethyl) Phenylboronic Säure 11 c (40,0 mg, 0.211 Mmol) in wasserfreiem Pyridin (1,00 mL).
    2. Co verdunsten Sie das Reaktionsgemisch mit wasserfreiem Pyridin (1,00 mL, 3 X) und wasserfreien 1,4-Dioxan (1,00 mL, 3 X), ca. 40 ° C Raumtemperatur um Wasser zu entfernen.
    3. Lösen Sie den Rückstand in wasserfreien 1,4-Dioxan (1,40 mL auf) und rühren Sie die Reaktionsmischung bei Reflux Temperatur für 1 h um eine boronic Ester (einen vorübergehenden Schutz) zu bilden.
    4. Das Reaktionsgemisch (0,14 mL) zu einem 5 mL Fläschchen zu verzichten.
    5. Entfernen Sie das Lösungsmittel aus der 5 mL-Fläschchen mit einem drehverdampfer, gefolgt von einer Vakuumpumpe.
    6. Der daraus resultierende Rückstand 36 in Acetonitril -d3 (0,64 mL) auflösen.
    7. Maßnahme 1H, 11B und 19F NMR Spectroscopies mit einem Quarz NMR-Röhrchen bei 25 ° C.
  2. Vorbereitung und Messung von 38
    1. Bereiten Sie die Reaktion Mischung 38 aus 11 c (40,0 mg, 0.211 Mmol) mit dem ähnlichen Verfahren wie der Schritt 3.1.

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Ergebnisse

Die Ergebnisse der O- Glykosylierung von Uridin 10 mit Thiomannoside α -9 sind in Tabelle 160,61zusammengefasst. Eintrag 1 führte die O- Glykosylierung von 10 mit α -9 bei fehlender boronic Säure Derivate bei der Bildung von einer komplizierten Mischung. Im Eintrag 2, 10 und Phenylboronic Säure 11a

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Diskussion

Dieses Manuskript soll eine bequeme synthetische Methode vorzubereitende Disaccharid Nukleoside mit ungeschützten Ribonucleosides ohne mühsame schützende Gruppe Manipulationen zeigen. Hier berichten wir über die Regioselective O- glykosylierungen Nukleoside über die temporäre 2', 3'-Diol Schutz durch eine zyklische boronic Ester (Abbildung 1B)51.

Die Vorbereitung der zyklischen boronic Ester Zwischenproduk...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts preisgeben.

Danksagungen

Diese Forschung wurde finanziert durch Grants-in-aid vom Ministerium für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie (MEXT) von Japan (Nr. 15K 00408, 24659011, 24640156, 245900425 und 22390005 für Shin Aoki), durch einen Zuschuss aus der Tokyo biochemische Forschung Stiftung, Tokyo, Japan, und durch den TUS (Tokyo University of Science) Fonds für strategische Forschungsschwerpunkte. Wir möchte Noriko Sawabe (Fakultät für pharmazeutische Wissenschaften, Tokyo University of Science) für die Messung von NMR-Spektren, Fukiko Hasegawa (Fakultät für pharmazeutische Wissenschaften, Tokyo University of Science) für die Messung der Masse Spektren und Tomoko Matsuo (Research Institute for Science and Technology, Tokyo University of Science) für die Messungen der elementaren Analysen.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
SilbertrifluormethansulfonatNacalai Tesque34945-61
Phenylboronsäure (enthält unterschiedliche Mengen an Anhydrid)Tokyo Chemical IndustryB0857
p-MethoxyphenylboronsäureWako Pure Chemical Industries321-69201
4-(Trifluormethyl)phenylboronsäure (enthält unterschiedliche Mengen an Anhydrid)Tokyo Chemical IndustryT1788
2,4-Difluorphenylboronsäure (enthält unterschiedliche Mengen an Anhydrid)Tokyo Chemical IndustryD3391
Cyclopentylboronsäure (enthält unterschiedliche Mengen an Anhydrid)Tokyo Chemical IndustryC2442
4-Nitrophenylboronsäure (enthält unterschiedliche Mengen an Anhydrid)Tokyo Chemical IndustryN0812
4-Hexylphenylboronsäure (enthält unterschiedliche Mengen an Anhydrid)Tokyo Chemical IndustryH1489
AdenosinMerck KGaA862.
GuanosinAcros Organics411130050
CytidinTokyo Chemical IndustryC0522
UridinTokyo Chemical IndustryU0020
5-FluorouridinTokyo Chemical IndustryF0636
5-MethyluridinSigmaM-9885
Methylamin (40% in Methanol,  ca. 9,8 mol/L)Tokyo Chemical IndustryM1016
N,N-dimethyl-4-aminopyridinWako Pure Chemical Industries044-19211
EssigsäureanhydridNacalai Tesque00226-15
Pyridin, dehydriertWako Pure Chemical Industries161-18453
AcetonitrilKanto Chemical01031-96
1,4-DioxanNacalai Tesque13622-73
DichlormethanWako Pure Chemical Industries130-02457
PropionitrilWako Pure Chemical Industries164-04756
Molekularsiebe 4A PulverNacalai Tesque04168-65
Molekularsiebe 3A PulverNacalai Tesque04176-55
Celite 545RVSNacalai Tesque08034-85
Acetonitril-D3 (D,99.8%)Cambridge Isotope LaboratoriesDLM-21-10
TrifluoressigsäureNacalai Tesque34831-25
TLC Kieselgel 60 F254Merck KGaA1.05715.0001
ChromatorexFuji Silysia ChemikalieFL100D
NatriumhydrogencarbonatWako Pure Chemical Industries191-01305
SalzsäureWako Pure Chemical Industries080-01061
NatriumsulfatNacalai Tesque31915-96
ChloroformKanto Chemical07278-81
NatriumchloridWako Pure Chemical Industries194-01677
MethanolNacalai Tesque21914-74
JEOL Always 300JEOLMessung von NMR
Lamda 400JEOLMessung von NMR
PerkinElmer Spektrum 100 FT-IR SpektrometerPerkin ElmerMessung von IR
JEOL JMS-700JEOLMessung von MS
PerkinElmer CHN 2400 AnalysatorPerkin ElmerMessung der Elementaranalyse
JASCO P-1030 digitales PolarimeterJASCOMessung der optischen Rotation
JASCO PU-2089 Plus intelligente HPLC-PumpeJASCOfür HPLC
Jasco UV-2075 Plus intelligenter UV/Vis-DetektorJASCOfür HPLC
Rheodyne Modell 7125 InjektorSigma-Aldrich58826Für HPLC
Chromatopac C-R8AShimadzuFür HPLC
Senshu Pak Pegasil ODSSenshu ScientificFür HPLC
em>p-Toluolsulfenyl  Zubereitet  Ref. 38
Phenyl 6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-1-thio-a-D-mannopyranosid (a-9)Zubereitet  Ref. 52
4-Metylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-1-thio-b-D-galactopyranosid (b-21)Zubereitet  Ref. 53
4-Metylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-1-thio-b-D-glucopyranosid (b-31)Zubereitet  Ref. 57
4-Metylphenyl 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-1-thio-a-D-Mannopyranosid (a-32)Zubereitet  Ref. 67
6-N-Benzoyladenosin (14)Zubereitet  Ref. 54
2-N-Isobutyrylguanosin (16)Zubereitet  Ref. 55
4-N-Benzoylcytidin (20)Zubereitet  Ref. 56
< Chlorid

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