Methodenartikel

Ein chronisches Immobilisierungs-Stressprotokoll zur Induzieren von Depressionen-ähnlichem Verhalten bei Mäusen

DOI:

10.3791/59546

⸱

15. Mai 2019

 ,  ,  , 
1Department of Anatomy and Convergence Medical Sciences, Institute of Health Sciences, Bio Anti-aging Medical Research Center, Gyeongsang National University Medical School, 2Department of Biological Sciences, Pusan National University, 3Department of Physiology and Convergence Medical Sciences, Institute of Health Sciences, Gyeongsang National University Medical School

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Dieser Artikel bietet ein vereinfachtes und standardisiertes Protokoll zur Induktion von depressivem Verhalten bei chronisch immobilisierten Mäusen mit einem Restrainer. Darüber hinaus werden Verhalten und physiologische Techniken zur Überprüfung der Induktion von Depressionen erklärt.

Zusammenfassung

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Depression ist noch nicht vollständig verstanden, aber verschiedene ursächliche Faktoren wurden berichtet. In letzter Zeit hat die Prävalenz von Depressionen zugenommen. Therapeutische Behandlungen für Depressionen oder die Erforschung von Depressionen sind jedoch rar. So schlagen wir im vorliegenden Papier ein Mausmodell der Depression vor, das durch Bewegungseinschränkung induziert wird. Chronischer milder Stress (CMS) ist eine bekannte Technik, um depressives Verhalten zu induzieren. Es erfordert jedoch ein komplexes Verfahren, das aus einer Kombination verschiedener milder Spannungen besteht. Im Gegensatz dazu ist chronischer Immobilisierungsstress (CIS) ein leicht zugängliches chronic stress model, modifiziert von einem Zurückhaltungsmodell, das depressives Verhalten induziert, indem es die Bewegung mit einem Restrainer für einen bestimmten Zeitraum einschränkt. Um die depressiven Verhaltensweisen zu bewerten, werden im vorliegenden Experiment der Saccharosepräferenztest (SPT), der Schwanzsuspensionstest (TST) und der ELISA-Test zur Messung des Stressmarker-Corticosteronspiegels kombiniert. Die beschriebenen Protokolle veranschaulichen die Induktion von CIS und die Bewertung der Verhaltensänderungen und physiologischen Faktoren für die Validierung von Depressionen.

Einleitung

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Schwere depressive Störung (MDD) ist die Hauptursache für geistige Behinderungen weltweit, mit einer Inzidenz, die schneller als erwartet zunimmt. Im Jahr 2001 prognostizierte die Weltgesundheitsorganisation, dass MDD bis 2020 die zweithäufigste Krankheit der Welt sein würde. Allerdings war es bereits die zweithäufigste im Jahr 20131. Darüber hinaus haben aktuelle Antidepressiva viele Einschränkungen, einschließlich verzögerter Wirksamkeit, Arzneimittelresistenz, Rückfall und verschiedene Nebenwirkungen2,3. Die Forscher müssen daher wirksamere Antidepressiva entwickeln. Die mehrdeutige Pathophysiologie der MDD stellt jedoch ein Hindernis für die Entwicklung neuartiger Antidepressiva dar.

Langzeitstress ist der Hauptrisikofaktor für MDD. Es kann Dysfunktion in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HPA) Achse induzieren, die auch im Zusammenhang mit MDD-Ätiologie4,5. Wie bereits beschrieben, spielt die HPA-Achse eine entscheidende Rolle in der stressinduzierten psychiatrischen Pathophysiologie einschließlich Depressionen und Angststörungen durch Erhöhung der Corticosteronspiegel6,7,8, 9. Viele Tiermodelle basieren auf einer nachhaltigen Aktivierung der HPA-Achse, die bei Patienten mit MDD4beobachtet wird. Darüber hinaus verursachen hohe Glukokortikoide, die durch chronischen Stress induziert werden, und subkutan injizierte Glukokortikoide depressive Verhaltensweisen zusammen mit dem Tod neuronaler Zellen, Atrophie neuronaler Prozesse und reduzierter Adult Neurogenese im Gehirn von Nagetieren10 , 11.Ein weiterer wichtiger Hirnbereich im Zusammenhang mit Depressionen ist der mediale präfrontale Kortex (mPFC). Die mPFC spielt eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle von Hirnsubregionen, wie Hypothalamus und Amygdala, die emotionales Verhalten und Stressreaktionen steuern8,9. Zum Beispiel, Läsionen in der dorsalen mPFC induzierte HPA-Achse Dysfunktion und verbesserte Corticosteron Sekretion aufgrund von Zurückhaltung Stress12,13. Eine aktuelle Studie zeigte auch, dass wiederholte Zurückhaltung Stress erhöhte Corticosteron-Spiegel, die durch Glutamin-Supplementierung über Glutamat-Glutamin-Zyklus zwischen Neuronen und Astrozyten in der mPFC9verringert werden könnte.

Das erste chronische Stressparadigma, das zur Erforschung der Ätiologie der MDD verwendet wurde, wurde von Katz14vorgeschlagen. Willner et al. schlugen dann ein modellfür chronischen milden Stress (CMS) vor, das auf den Erkenntnissen von Katz basiert. Sie bestätigten, dass das Modell prädiktive Gültigkeit hatte, indem sie beobachteten, dassAntidepressiva CMS-induziertes anhedonisches Verhalten 15,16wiederhergestellt haben. Typischerweise besteht das CMS-Modell aus einer Kombination verschiedener milder Belastungen, wie z. B. mildes Rauschen, Käfigkippen, Nassbetten, veränderte hell-dunkle Zyklen, Käfigschütteln, erzwungenes Schwimmen und soziale Niederlagen. Das CMS-Modell wird von Forschern weit verbreitet; Dieses Modell ist jedoch von schlechter Reproduzierlichkeit und zeit- und energieeffizient. Daher gibt es eine wachsende Nachfrage nach einem standardisierten und vereinfachten Protokoll für die Induktion von depressivem Verhalten und physiologische Analyse, um Depressionen zu bewerten. Im Vergleich zum CMS-Modell ist das Modell der chronischen Immobilisierungsspannung (CIS; auch bekannt als chronischer Zurückhaltungsstress) einfacher und effizienter; Daher kann das CIS-Modell in chronischen Stressstudien weit verbreitet 17,18,19,20,21,22,23 , 24. Darüber hinaus kann CIS sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Mäusen verwendet werden, um depressive Verhaltensweisen zu entwickeln25,26. Während der GUS werden die Tiere für 1-8 Stunden pro Tag für2 oder 4 Wochen 9,27,28in einen körpertauglichen Zylinder gelegt. Von diesen, Zurückhaltung Stress Zustand für 2 Stunden pro Tag für 2 Wochen ist ausreichend, um depressive Verhaltensweisen mit minimalen Schmerzen bei Mäusenverursachen 9,28. Unter Zurückhaltungsbedingungen wurden die Konzentrationen von Blutkortizononon schnell erhöht9,28,29. Mehrere Studien haben gezeigt, dass das GUS-Modell prädiktive Gültigkeit hat, was bestätigt, dass CIS-induzierte depressive Symptome durch Antidepressiva19,20,30,31wiederhergestellt werden. Hierin berichten wir über die detaillierten Verfahren von CIS sowie einige Verhaltens- und physiologische Ergebnisse nach CIS bei Mäusen.

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Protokoll

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Alle Experimentellen Protokolle und Tierpflege wurden nach den Richtlinien des University Animal Care Committee for Animal Research der Gyeongsang National University (GLA-100917-M0093) durchgeführt.

1. Materialien

  1. Mäuse
    1. Verwenden Sie Männchen von C57BL/6 Stamm Hintergrund mit einem Gewicht von 22-24 g in der postnatalen Woche 7. Habituate im Zuchtraum für 1 Woche vor den Experimenten.
      HINWEIS: Alle Mäuse wurden von einer Labortierfirma gekauft.
    2. Hausmäuse einzeln in einem temperaturgeregelten Vivarium (22–24 °C) unter einem 12-stündigen Licht-/Dunkelzyklus (Licht ein um 6:00 Uhr), mit normalem Labor-Chow und Wasser ad libitum erhältlich.
  2. Restrainer
    1. Verwenden Sie einen zylindrischen, transparenten Acryltank (Höhe = 8,5 cm, Durchmesser = 2,5 cm), der auf einem quadratischen Sockel befestigt ist, um sich zurückzuhalten und depressives Verhalten zu erzeugen (Abbildung 1A). Der Durchmesser dieses Zylinders wurde so gemacht, dass er in den Körper passte, so dass sich die Maus nicht drehen und vorwärts oder rückwärts bewegen konnte. Das Restrainer kann kommerziell erworben oder im Labor hergestellt werden.
  3. Tail-Aufhängungsvorrichtung
    1. Verwenden Sie eine vernünftige Größe Schwanz aufhängung Box aus transluzentem Acryl (Höhe = 30 cm, Breite = 20 cm, Länge = 20, Abbildung 1B). Um Wechselwirkungen zwischen den Tieren zu vermeiden, verwenden Sie rechteckige Trennwände innerhalb des Kastens, so dass der Boden und drei der vier Wände durch Acrylplatten blockiert werden. Lassen Sie die beiden verbleibenden Seiten des Feldes geöffnet, um Videoaufnahmen zu ermöglichen und die horizontale Leiste zu fixieren. Die Box kann kommerziell erworben oder im Labor hergestellt werden.
  4. Videoaufzeichnungsgerät und Video-Tracking-Software
    1. Verwenden Sie eine mit einem Computer verbundene Schwarz-Weiß-Anzeige-Fernsehkamera (siehe Tabelle derMaterialien), die mit einem Computer verbunden ist, und ein Stativ (oder andere Unterstützungsprodukte), um die Aufzeichnung des Verhaltensexperiments zu ermöglichen. Videoaufzeichnung ist wichtig, um Verhaltensbewertung in diesem Experiment zu ermöglichen, da mindestens zwei Mäuse gleichzeitig getestet werden.
    2. Stellen Sie sicher, dass die Kameraauflösung hoch genug ist, damit die Videodaten mithilfe der auf dem angeschlossenen Computer installierten Videoüberwachungssoftware (siehe Tabelle derMaterialien) analysiert werden können.

2. Induktion von Depressionen durch GUS-Rückhaltesystem

HINWEIS: Behandeln Sie die Maus sanft, aber fest mit Vertrauen. Sowohl grobe als auch zaghafte Handhabung ist ein weiterer Stressfaktor im Experiment und es ist ein wichtiger Grund für die Maus kämpfen, beißen, und Kratzen.

  1. Stellen Sie die Raumbeleuchtung (200 Lux) mit einem digitalen Lux-Meter auf.
  2. Die Maus mindestens eine Woche vor dem Testen in einem separaten Käfig unterbringen und die Maus mindestens 30 min vor dem Experiment im Testraum unterbringen.
    HINWEIS: Behandeln Sie die Mäuse mindestens einmal täglich für mindestens 3 aufeinanderfolgende Tage vor dem Experiment, damit die Mäuse mit dem Experimentator vertraut werden. Eine Anpassungszeit vor dem Experiment ist notwendig, um sicherzustellen, dass sich die Mäuse an die Umstände, wie z. B. den Testraum, gewöhnen.
  3. Halten Sie den Mausschwanz vorsichtig fest, um zu vermeiden, dass die Maus angespannt wird, und legen Sie ihn dann vorsichtig auf eine raue Oberfläche (Oberseite der Drahtstange des Käfigs oder Käfigdeckels).
  4. Bedecken Sie den Restrainer mit einem kleinen weißen Handtuch, und legen Sie die Maus dann vorsichtig an die Öffnung des Restrainers, so dass die Maus freiwillig in den Restrainer einsteigt.
    HINWEIS: In diesem Fall wird die Maus in die entgegengesetzte Richtung zu der positioniert, mit der sie den Restrainer betritt. Um die Maus dazu zu bringen, freiwillig in den Restrainer einzutreten, wird der Restrainer mit einem kleinen Handtuch abgedeckt, um das Innere dunkler zu machen.
  5. Platzieren Sie den Verschluss, um die Maus so fest wie möglich zu halten, wobei Sie darauf achten, Schäden am Körper wie Schwanz, Füße und Hoden zu vermeiden.
  6. Halten Sie die Maus für 2 h/Tag (9:00 Uhr bis 11:00 Uhr) für 15 aufeinanderfolgende Tage zurück.
  7. Messen Sie das Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme alle 48 h während der Exposition gegenüber dem Restrainer (d. h. die Nahrungsaufnahmemenge während der 48 h vor Beginn der Bewegungsrückhalteeinrichtung).
    HINWEIS: Bei der Messung des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme werden Kontrollmäuse während der GUS-Haft in ihren Heimkäfigen im Testraum platziert. Stellen Sie sicher, dass andere Umweltfaktoren die gleichen sind wie bei den GUS-Mäusen.
  8. Bestätigen Sie die Induktion von Depressionen, indem Sie Verhaltenstests wie den Saccharosepräferenztest (SPT) und den Schwanzsuspensionstest (TST) durchführen (siehe Schritte 4 und 5).
  9. Bestätigen Sie die Induktion von Depressionen, indem Sie den Stressmarker Corticosteron mit ELISA-Assay messen (siehe Abschnitt 6).

3. Der Saccharosepräferenztest

  1. Gewöhnen Sie die Mäuse vor dem Testen auf zwei Trinkflaschen (eine mit 0,1 M Saccharose und die andere mit klarem Wasser) für 48 h. Schalten Sie die Positionen der beiden Flaschen nach 24 h, um jegliche Verwechschen zu reduzieren, die durch eine Seitenneigung erzeugt werden.
  2. Am3. Tag, berauben Sie die Mäuse von Wasser für 24 h.
  3. Am Tag des SPT-Experiments, setzen Sie die Mäuse auf zwei Trinkflaschen für 6 h. Nach 3 h die Position der Wasserflaschen wechseln.
  4. Erfassen Sie das Volumen (ml) der Saccharoselösung und des verbrauchten Wassers und berechnen Sie dann die Affinität der Tiere zu Saccharose.
  5. Im Allgemeinen berechnen Sie die Saccharosepräferenz als Prozentsatz des Volumens des Saccharoseverbrauchs gegenüber dem gesamten Flüssigkeitsverbrauch während der Prüfung.

4. Der Schwanzfederungstest

  1. Bringen Sie die CIS-induzierten Mäuse mindestens 30 min in den Testraum, bevor Sie mit dem TST beginnen.
  2. Stellen Sie das Raumlicht auf die Dunkelbedingungen (50 Lux) ein.
  3. Um die hochauflösende Videodatei zu erhalten, platzieren Sie die Kamera so nah wie möglich an der Maus (ca. 40 cm von der Maus entfernt).
  4. Halten Sie die Maus fest von der horizontalen Stange (30 cm von der unteren Linie) mit Zellophan-Klebeband (der Abstand von der Spitze des Schwanzes ist 1 cm). Schließen Sie den Prozess der Anwendung von Klebeband auf die Maus so schnell wie möglich, um andere Quellen von Stress zu minimieren.
  5. Sobald die Maus in der Mitte der Aufhängungbox positioniert ist, beginnen Sie mit der Aufzeichnung und beobachten Sie die Verhaltensänderungen kontinuierlich für 6 min.
    HINWEIS: Wenn die Maus versucht, ihren Schwanz zu klettern, verwenden Sie einen Stock oder Kletterstopper, um dies zu verhindern.
  6. Am Ende des Experiments bewegen Sie die Maus in ihren Heimkäfig und entfernen Sie vorsichtig das Band von seinem Schwanz.
  7. Analysieren Sie die akkumulierte Zeit unbeweglicher Zeiträume mit der Video-Tracking-Software.
    HINWEIS: Die Dauer der Immobilität ist der wichtigste CIS-Parameter. Dies kann als akkumulierte Zeit unbeweglicher Perioden berechnet werden, definiert als ein Bewegungsschwellenwert, der im Level-Filtergerät der Software enthalten ist.

5. Messung des Corticosteronspiegels im Blut durch ELISA

HINWEIS: Einen Tag nach dem Verhaltenstest werden die Mäuse für die Blutentnahme geopfert.

  1. Anästhesisieren Sie die Maus mit 5% Isofluran in einer Induktionskammer bis zur Anästhesie. Stellen Sie sicher, dass die Maus genügend Zeit in der Induktionskammer (mindestens 2 min) hat, um das Aufwachen während der Operation zu verhindern.
  2. Mit einer 1 ml Spritze Blut aus dem Herzen sammeln und das Blut in Vacutainern mit K3EDTA auf dem Eis lagern (um 9 Uhr)
  3. Plasma durch Zentrifugation bei 1.000 x g für 15 min bei 4 °C trennen.
  4. Quantifizieren Sie den Plasma-Corticosteron-Spiegel mit dem Corticosteron-ELISA-Kit (siehe Materialtabelle) gemäß dem Herstellerprotokoll.

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Ergebnisse

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Im repräsentativen Experiment wurden alle Daten von 6 - 8 Mäusen pro Gruppe erfasst. Repräsentative Materialien und die Methode, die Maus freiwillig in den Restrainer einzufügen, sind in Abbildung 1dargestellt.

Um den Verhaltenstest und die Blutentnahme nach der CIS-Induktion durchzuführen, wurden die Mäuse dem experimentellen Verfahren unterzogen, wie in Abbildung 2Azusammengefasst. Wie in Abbildung 2 un...

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Diskussion

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Die Komplexität des Gehirns und die Heterogenität von MDD machen es schwierig, Tiermodelle zu erstellen, die den Zustand vollständig reproduzieren. Viele Forscher haben diese Schwierigkeit mit einem Endophenotyp-basierten Ansatz32überwunden, bei dem Anhedonia (mangelndes Interesse an lohnenden Reizen) und Verzweiflung als evolutionär konservierte und quantifizierbare Verhaltensweisen in Tiermodellen betrachtet werden, die auch bei Patientenmit Depressionen 33 beobachtet wer...

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Offenlegungen

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Die Autoren haben nichts zu verraten.

Danksagungen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Diese Forschung wurde durch das Basic Science Research Program durch die National Research Foundation of Korea (NRF) unterstützt, die vom Bildungsministerium (NRF-2015R1A5A2008833 und NRF-2016R1D1A3B03934279) und dem Stipendium der Lnstitute of Health Sciences (IHS) gefördert wurde. GNU-2016-02) an der Gyeongsang National University.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
1 ml EinmalspritzenSungshim MedicalP000CFDO
BalanceA& D UnternehmenFX-2000i
KugeldüseJeung Do B& PJD-C-88
CCTV-KameraKOCOMKCB-381
Corticosteron-ELISA-KitsCayman Chemical
Digital LuxmeterTESTES-1330A
Ethovision XT 7.1Noldus Informationstechnologie
IsofluranHANA PHARM CO., LTD.Ifran-Lösung
MäuseKoatechC57BL/6 Stamm
RestrainerDae-jong Instrument IndustryDJ-428
Saccharose (Saccharose)DAEJUNG7501-4400
Isofluran-Anästhesiesystem für KleintiereSummit
AcrylstangeDas Gerät wurde im Labor für den TST-Test hergestellt
HeckaufhängungskastenDas Gerät wurde im Labor hergestellt
TimerElectronics TomorrowTL-2530
WasserflascheJeung Do B& PJD-C-79

Referenzen

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Saccharose Pr ferenztestTail Suspension TestCorticosteron ELISAK rpergewichtsmessungberwachung der NahrungsaufnahmeGlutamin supplementierte Di tMaus FixierungsprotokollVerhaltensanalyse

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