Summary
وترد بالتفصيل الإجراءات التجريبية التمثيلية لإضافة نوى الأمين إلى الحديد ثلاثي الكربون (تروبون) وإزالة المعادن اللاحقة للمجمعات الناتجة.
Abstract
يتم تصنيع هازامايكل adducts من ثلاثي الكربون (تروبون) الحديد بطريقتين مختلفتين. الألغام العليفية الأولية والأمينات الثانوية دوري المشاركة في رد فعل مباشرaza-مايكل مع ثلاثي الكربون (تروبون) الحديد في ظل ظروف خالية من المذيبات. أقل مشتقات الأنيلين النيوكليوليك وأكثر إعاقة الأمينات الثانوية إضافة بكفاءة إلى مجمع تروبون الموجبة التي شكلتها protonation من ثلاثي الكربون (تروبون) الحديد. في حين أن البروتوكول الذي يستخدم المجمع الموجبة هو أقل كفاءة بشكل عام للوصول إلى adducts aza-Michael من إضافة مباشرة وخالية من المذيبات إلى المجمع المحايد، فإنه يسمح باستخدام مجموعة أوسع من النوى الأمينية. بعد حماية الأمين من ال [أزا]-مايكل[أددوكت] ك [تيرت-بوتيل] [كربمت], [دين] [دكلكد] من الحديد [تريكربونل] جزء على معالجة مع سيريوم ([إيف]) [أمونيوم] نترات أن يزوّد مشتقات من 6- أمينوسيكلوهيبتا-2،4-دين-1-1. هذه المنتجات يمكن أن تكون بمثابة السلائف لمركبات متنوعة تحتوي على حلقة carbocyclic سبعة أعضاء. لأن إزالة المعادن يتطلب حماية الأمين كربامات، لا يمكن إزالة مجمعات منadducts aza-Michael من الأمينات الثانوية باستخدام البروتوكول الموضح هنا.
Introduction
الأمينات المعقدة هيكليا التي تحتوي على حلقة carbocyclic سبعة أعضاء شائعة في عدد من الجزيئات النشطة بيولوجيا. ومن الأمثلة البارزة قلويدات التروبان1 والعديد من أعضاء اللكوبودات 2، Daphniphyllum3، ومونوتيربينويد إدول قلويد4 عائلات. ومع ذلك، غالباً ما تكون هذه المركبات أكثر صعوبة في توليف بالمقارنة مع المركبات ذات التعقيد مماثلة التي تحتوي على حلقات خمسة أو ستة أعضاء فقط. وهكذا، سعينا إلى تطوير طريق جديد نحو هذه المركبات من خلال ربط النوى أمين متنوعة إلى تروبون5. يحتوي ال [أددوكت] ينتج عدّة مقابض وظيفيّة للاحقة اصطناعيّة ل متنوّعة معقّدة سبعة أعضاء [رينغ-كنفينغ] سقالات أنّ كان خلاف ذلك يصعب أن يحصل.
في حين أن العمل السابق مع تروبون6،7 يشير إلى أنه لن يكون مناسبا لمثل هذا التحول ، ومجمع الأورجانوميتال ذات الصلة tricarbonyl (تروبون) الحديد8 (1، الشكل 1) ثبت أن يكون تنوعا كتلة البناء الاصطناعية التي تم استخدامها في تركيب عددمن المنتجات الطبيعية والجزيئات المعقدة 9،10،11،12،13. وعلاوة على ذلك، فقد ثبت أن السندات المزدوجة غير المعقدة من الحديد ثلاثي الكربون (تروبون) أن يتصرف على غرار α، β غير المشبعة كيتون في ردود الفعل مع، على سبيل المثال، dienes14،15، tetrazines16، أكاسيد النتريل 17، ديازوالكانس8،10، والكواشف العضوية11. وهكذا، كنا نتصور أن رد فعل aza-Michael من الحديد tricarbonyl(tropone) من شأنه أن يوفر دخولفعال لمشتقات التروبون أميناتد قيمة صناعيا.
وكان أيزنشتات قد ذكر في وقت سابق أنه، بعد protonation من tricarbonyl (تروبون) الحديد، ومجمع الموجبة الناتجة 2 (الشكل1) يمكن أن تخضع لهجوم نووي من قبل الأنيلين أو البوتيلامين tert لإنتاج مشتقات أمينة من مجمع الحديد تروبون. 18 ومع ذلك، فإن الإمكانات التركيبية لهذه الطريقة لا تزال غير محققة. وفي الواقع، لم يُبلَّغ عن أي إضافات للألغام الأخرى، ولم يُستكشف في تقرير أيزنشتات عن إزالة المعادن من هذه المنتجات. وقد قمنا بتكييف هذا البروتوكول لإثبات إضافة مجموعة واسعة من النويات الأمينية.
كما أننا نصف طريقة لإضافات aa-Michael مباشرة إلى ثلاثي الكربون (تروبون) الحديد (الشكل2) ، والتي لا تتطلب توليف المجمع الموجبة والعائدات عموما في عوائد أعلى مقارنة مع الطريقة التي تم الإبلاغ عنها سابقا. كما نبلغ هنا عن بروتوكول لإزالة المعادن من القنوات الناتجة عن ذلك. عموما، يوفر هذا البروتوكول الرسميةaza-مايكل adducts من تروبون في أربع خطوات من تروبون (وثلاث خطوات من مجمع الحديد المعروف).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1- توليف ثلاثي الكربون (تروبون) الحديد (1)19
- في صندوق القفازات الأرجون الغلاف الجوي، تزن 4.1 غرام من ثنائييرون nonacarbonyl في قارورة 20 مل المجففة في الفرن. قم بغطاء القارورة وابعدها من صندوق القفازات.
تحذير: التخزين لفترات طويلة من ثنائي يرون nonacarbonyl يؤدي إلى بعض التدهور لإعطاء ثلاثي الحديد dodecacarbonyl والحديد المعدني مقسمة ناعما20. ويتضح هذا التدهور من وجود صلب أسود داخل ثنائي ونوكارونيل البرتقال لامعة. الشوائب الحديد هو pyrophoric ويمكن أن تشعل عند التعرض للهواء. تخزين ثنائي ونوناكاربونيل تحت الأرجون في 2-8 درجة مئوية في زجاجة مختومة مع الشريط الكهربائي يبدو للحد من هذا التدهور. يمكن تدمير شوائب الحديد البيروفورية عن طريق إضافة حمض الهيدروكلوريك المخفف. - يُضاف بار التحريك PTFE المجفف بالفرن، و0.5 مل من التروبون، و10 مل من البنزين الجاف إلى قارورة سفلية مستديرة جافة جافة بالفرن بسعة 50 مل.
ملاحظة: يفضل قارورة سفلية مستديرة مع مفصل زجاجي أرضي على مدار الساعة 24/40 بحيث يمكن إضافة ثنائي الحديد الصلب nonacarbonyl بسرعة مع الحد الأدنى من الانسكاب (انظر الخطوة 1.5). - إزالة الغاز محتويات قارورة أسفل جولة عن طريق ثلاث دورات تجميد مضخة ذوبان على النحو التالي.
- غمر القارورة في حمام الجليد الأسيتون الجاف حتى تترسخ محتويات تماما. ثم، مع قارورة لا تزال مغمورة في الحمام البارد، وإخلاء قارورة تحت فراغ لمدة 2-3 دقائق.
- السماح للمحتويات بالذوبان تحت فراغ ثابت.
- كرر الخطوتين 1.3.1 و 1.3.2 مرتين.
- بعد ذوبان النهائي، ردم قارورة مع الأرجون وتغطية قارورة مع الحاجز المطاطي. إبقاء قارورة تحت ضغط إيجابي من الأرجون.
- تغطية قارورة مع رقائق الألومنيوم والبدء في التحريك المغناطيسي قوية.
- قم بإزالة الحاجز المطاطي لفترة وجيزة وأضف ثنائي يرون نوناكاربونيل الذي كان يزن في السابق في جزء واحد واستبدل الحاجز.
- اغمر القارورة في حمام الزيت عند درجة حرارة 55-60 درجة مئوية وحرّك لمدة 30 دقيقة.
- بعد 30 دقيقة، قم بإزالة القارورة من حمام الزيت والسماح لتبرد إلى درجة حرارة الغرفة.
- عزل مجمع تروبون عن طريق الكروماتوغرافيا عمود الألومينا على النحو التالي.
- احزم عموداً كروماتوغرافيا (قطره 30 مم تقريبًا) مع 12 سم من الألومينا (النشاط الثاني/الثالث) والهيكسان.
- ماصة خليط رد فعل الخام مباشرة على الألومينا. شطف قارورة مع كمية صغيرة (1-3 مل) من الهكهستون وإضافة إلى الجزء العلوي من العمود.
- استنزاف العمود حتى المذيب هو مستوى مع الجزء العلوي من الألومينا وإضافة ~ 2 سم من الانزل.
- Elute مع الهكسن حتى الفرقة الزرقاء والخضراء (triiron dodecacarbonyl) يخرج من العمود.
- Elute مع 1:1 hexanes: كلوريد الميثيلين حتى مجمع الحديد تروبون الأحمر والبرتقالي elutes تماما.
- إزالة المذيب من الحل الأحمر والبرتقالي عن طريق التبخر الدوار للحصول على مجمع تروبون كزيت أحمر داكن أن يترسخ على الوقوف.
ملاحظة: يتم تلوث مجمع تروبون المعزول بهذه الطريقة في بعض الأحيان بالشوائب شبه المغناطيسية والقائمة على الحديد، كما يتضح من القمم الموسعة بشدة في طيف NMR H 1. ويمكن إزالة هذه الشوائب عن طريق إعادة حل المجمع في كلوريد الميثيلين ويمر من خلال سدادة قصيرة من الألومينا، مع eluting مع 1:1 hexanes: كلوريد الميثيلين.
2- توليف ثلاثي الكربون (5-كيتوسيكلوهيبتينيل) رباعي فلوروبورات الحديد (2)21
- إضافة شريط التحريك المغناطيسي PTFE، 432 ملغ من الحديد ثلاثي الكربون (تروبون)، و 10 مل من كلوريد الميثيلين إلى قارورة أسفل جولة 50 مل.
- تبريد قارورة في حمام الجليد وتبدأ التحريك المغناطيسي قوية.
- إضافة 3.2 مل من حمض الكبريتيك المركزة قطرة.
- يُحرّك المزيج بقوة عند درجة حرارة 0 درجة مئوية لمدّة 30 دقيقة.
- إلى قارورة سفلية مستديرة منفصلة بقوة 100 مل، أضف شريط تحريك PTFE، و2.0 غرام من كربونات الصوديوم اللامائية، و10 مل من الميثانول.
- تبريد قارورة تحتوي على خليط كربونات الصوديوم في حمام الجليد وتحريك بقوة مغناطيسيا.
- عند الانتهاء من فترة 30 دقيقة (الخطوة 2.4)، ووقف التحريك المغناطيسي. يجب أن تتشكل طبقتان.
- باستخدام ماصة باستور، نقل لزجة، الطبقة السفلى البني إلى تعليق كربونات الصوديوم التحريك بسرعة.
- يُحرّك المزيج لمدّة 5 دقائق تقريبًا، ثمّ يُضاف بعناية وببطء 50 مل من الماء منزوع الأيونات.
تحذير: تشارك في هذه الخطوة الإثارة القوية. - صب الخليط في قمع فاصل 250 مل واستخراج مع كلوريد الميثيلين (2X 50 مل).
- غسل الطبقات العضوية مجتمعة بالمياه (50 مل) ومحلول ملحي (50 مل).
- تجفيف الطبقات العضوية على كبريتات المغنيسيوم اللامائية.
- إزالة كبريتات المغنيسيوم عن طريق الجاذبية أو الترشيح فراغ وتركيز filtrate عن طريق التبخر الدوار للحصول على زيت أحمر والبني.
ملاحظة: قد يتم إيقاف البروتوكول مؤقتاً عند هذه النقطة. - إضافة 3 مل من أنهيدريد الخل إلى قارورة Erlenmeyer 25 مل وتبريده في حمام الجليد.
- إضافة 1 مل من 48٪ حمض رباعي فلوريدوريك مائي إلى أنهيدريد الخل الباردة قطرة.
تحذير: الإضافة هي طارد ة للاوثيرة للغاية. ومع ذلك، يتم احتواء exotherm بسهولة عن طريق التحكم في درجة الحرارة ومعدل الإضافة. - في قارورة سفلية مستديرة بالكامل 100 مل مغمورة في حمام جليدي، أضف الخليط الذي تم الحصول عليه من الخطوة 2.15 إلى الزيت الذي تم الحصول عليه في الخطوة 2.13.
- تحريك الخليط مع ملعقة الفولاذ المقاوم للصدأ لمدة 5 دقائق.
ملاحظة: الخليط يأخذ عموما على اتساق غائر عند التحريض ويصبح اللون أخف وزنا. - إضافة 50 مل من الأثير ثنائي الإيثيل إلى الخليط. جمع الصلبة الصفراء الشاحبة الناتجة عن طريق الترشيح فراغ باستخدام قمع Buchner للحصول على مجمع الموجبة كما الملح tetrafluoroborate.
3. توليف من [أزا]-مايكل [أددوكت] 4: [تريكربونل] [(2-5-h)-6-((2-phenylethyl)أمينو) [سكلوهيبتا-2], [4-دين-1-ون]حديد
- إضافة شريط التحريك المغناطيسي PTFE، 150 ملغ من ثلاثيالكربون (تروبون) الحديد (1)، و 0.154 مل من فينيثيلامين إلى قارورة 1-درام. قم بغطاء القارورة تحت الغلاف الجوي الجوي وابدأ بالتحريك المغناطيسي.
ملاحظة: سوف يتم أكسدة Phenethylamine عن طريق الهواء عند التخزين لفترات طويلة مما يؤدي إلى لون أصفر وبني. وينبغي تقطير Phenethylamine قبل الاستخدام إذا لم يكن عديم اللون. - رصد رد الفعل بشكل دوري عن طريق إزالة aliquot صغيرة (~ 1قطرة) من خليط التفاعل، حل في CDCl 3، والحصول على 1 HNMR الطيف.
ملاحظة: في حين أن رد الفعل هذا معين عادة ما يكون كاملا في غضون 1 ساعة، قد تترك رد الفعل لتحريك بين عشية وضحاها. - عند اختفاء إشارات ثلاثي الكربون (تروبون) الحديد في الطيف NMR H 1(انظر النتائج التمثيلية والشكل 3 والشكل 4)، تنقية خليط التفاعل الخام عن طريق الكروماتوغرافيا على الألومينا الأساسية ( النشاط الثاني/الثالث) على النحو التالي.
- احزم عموداً كروماتوغرافيا قطره 30 مم مع الألومينا (10-15 سم) والسداسي اتّصل بمزيج التفاعل الخام إلى أعلى العمود.
- Elute العمود مع 1:1 hexanes:diethyl إما لإزالة phenethylamine الزائدة من العمود. مراقبة الإلتاءب عن طريق طبقة رقيقة من اللوني (TLC).
ملاحظة: تم رصد العمود باستخدام لوحات الألومينا TLC وخليط ثنائي إيثيل ثنائي الإيثيل: خليط كلوريد الميثيلين كمرحلة متنقلة. إذا كانت لوحات الألومينا TLC غير متوفرة، يمكن استخدام لوحات هلام السيليكا (استخدام 5٪ الميثانول في كلوريد الميثيلين كمرحلة متنقلة). - بعد الانتهاء من الأمين الزائد eluting، تغيير المذيبات اللوطإلى 1:1 ثنائي إيثيل الأثير: كلوريد الميثيلين لelute المنتج.
ملاحظة: مركب العنوان elutes كشريط أصفر. - الجمع بين الكسور التي تحتوي على المنتج (كما يحكم عليها الكروماتوغرافيا طبقة رقيقة) وإزالة المذيب على المبخر الدوارة للحصول على المنتج النقي كزيت أصفر داكن.
4. توليف ثلاثي الكربونيل [(2-5-ح)-6-(2-ميثيلانيلينو) سيكلوهيبتا-2،4-دين-1-واحد] الحديد (3)
- إضافة شريط ضجة PTFE، 0.021 مل من ستولويدين، و 1.0 مل من الأثير ثنائي الإيثيل إلى قارورة 1-درام. بدء التحريك المغناطيسي قوية.
- إضافة بعناية 33 ملغ من مجمع الموجبة إلى الخليط. السماح للتعليق لتحريك لمدة 12 ساعة.
- صب خليط التفاعل في 5 مل من الماء منزوع الأيونات في قمع فاصل واستخراج وضع مائي مع 5 مل من خلات الإيثيل ثلاث مرات.
- غسل الطبقات العضوية مجتمعة مع 10 مل من محلول ملحي قبل التجفيف على كبريتات الصوديوم اللامائية.
- إزالة كبريتات الصوديوم عن طريق الترشيح الجاذبية والتركيز على filtrate عن طريق التبخر الدوار للحصول على المنتج الخام.
- تنقية المنتج الخام عن طريق الكروماتوغرافيا العمود على الألومينا الأساسية باستخدام التدرج من 30-50٪ ثنائي إيثيل الأثير في الهكهيكونللين للحصول على المنتج النقي كصلب أصفر.
5- حماية الأمين 4 ككربامات بوتيل تيرت
- حل 76 ملغ من الأمين 4 في 2 مل من الإيثانول المطلق في قارورة أسفل جولة 25 مل تحت الغلاف الجوي للهواء.
- إضافة 104 ملغ مندي-تيرت-بوتيل ديكربونات تليها 40 ملغ من بيكربونات الصوديوم الصلبة إلى خليط التفاعل.
- تُرفع القارورة بحاجز مطاطي وتُربط بالمزيج لمدة 1 ساعة.
ملاحظة: قد يسمح رد الفعل هذا لتشغيل بين عشية وضحاها. - تصفية خليط التفاعل الخام من خلال سرير من الأرض دياتوميسي باستخدام قمع Buchner. اغسل الأرض الدهنية مع الإيثانول حتى لا يخرج أي حل بني اللون في الجزء السفلي من القمع.
- نقل filtrate إلى قارورة أسفل جولة والتركيز على المبخر الدوارة. حل النفط الناتج في ~ 2.5 مل من كلوريد الميثيلين.
- إضافة ~ 1.3 غرام من هلام السيليكا إلى الحل وإزالة كلوريد الميثيلين على المبخر الدوارة حتى يتم الحصول على غرامة، الصلبة المتدفقة بحرية.
- احزم جل السيليكا في خرطوشة سيليكا سعة 10 غ للكروماتوغرافيا المحمولة الآلية.
ملاحظة: تم استخدام نظام تنقية تلقائي في هذا البروتوكول. ومع ذلك، يمكن أيضا استخدام الكروماتوغرافيا فلاش التقليدية مع هلام السيليكا. - تشغيل العمود باستخدام تدرج يبدأ من 90:10 hexanes: ethylacetate وينتهي في 20:80 hexanes:ethyl خلات على مدى فترة 20 دقيقة. قاروره. تتبخر السداسيو خلات الإيثيل على المبخر الدوارة للحصول على المنتج النقي كزيت أصفر.
6. توليف تيرتبوتيل (6-أوكسوسيكلوهيبتا-2،4-دين-1-yl) (2-فينيل إيثيل) كارباميت (6)
- في قارورة أسفل جولة 10 مل، حل 27 ملغ من الحديد معقدة 5 في 1 مل من الميثانول تحت الغلاف الجوي للهواء وتزج قارورة في حمام الجليد.
- بدء التحريك المغناطيسي وإضافة 33 ملغ من نترات الأمونيوم سيريوم (IV).
- بعد 30 دقيقة، إضافة جزء ثاني 33 ملغ من سيريوم (IV) نترات الأمونيوم، تليها حصة ثالثة 33 ملغ بعد 30 دقيقة إضافية من التحريك.
- بعد إضافة الجزء الثالث من سيريوم (IV) نترات الأمونيوم، تخفيف خليط التفاعل مع خلات الإيثيل (5 مل).
- صب الخليط في قمع فاصل 30 مل تحتوي على 5 مل من بيكربونات الصوديوم المائية المشبعة. افصل الطبقات.
- إعادة استخراج الطبقة المائية مع خلات الإيثيل (2X 5 مل). تجفيف الطبقات العضوية مجتمعة على كبريتات الصوديوم اللامائية.
- إزالة كبريتات الصوديوم عن طريق الجاذبية أو الترشيح فراغ والتركيز على filtrate المبخر الدوارة.
- إذابة المنتج الخام في ~ 2.5 مل من كلوريد الميثيلين، إضافة ~ 1.3 غرام من هلام السيليكا، وإزالة المذيب على المبخر الدوارة.
- حزمة هلام السيليكا مع المنتج الخام الممتز في عمود هلام السيليكا 10 غرام للكروماتوغرافيا فلاش الآلي.
ملاحظة: تم استخدام نظام تنقية تلقائي في هذا البروتوكول. ومع ذلك، يمكن أيضا استخدام الكروماتوغرافيا فلاش التقليدية مع هلام السيليكا. - تشغيل العمود باستخدام تدرج يبدأ من 90:10 hexanes: ethylacetate وينتهي في 20:80 hexanes:ethyl خلات على مدى فترة 20 دقيقة. قاروره. تتبخر السداسيو خلات الإيثيل على المبخر الدوارة للحصول على المنتج النقي كزيت بني شاحب.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
وقد تميزت جميع المركبات الجديدة في هذه الدراسة بالتحليلالطيفي 1 H و 13C NMR والقياس الطيفي الكتلي عالي الاستبانة. وتميزت المركبات المبلغ عنها سابقا ً بالتحليل الطيفي لـ NMR H 1. ويرد في هذا الفرع وصف لبيانات النُمِّل النُشِر للمركبات التمثيلية.
يظهر طيف NMR H 1من الحديد ثلاثي الكربون (تروبون) في الشكل3. البروتونات منال [4-دين] [ليغ] [رل] [سث ووت] الإشارات في 6.39 [بم] ([2][ه]), 3.19 [بم], و2.75 [بم]. تظهر البروتونات من السندات المزدوجة غير المعقدة عند 6.58 و5.05 جزء في المليون.
يتم رصد التقدم من إضافةaza-Michael عن طريق 1H NMR من خلال مراقبة اختفاء الإشارات من السندات المزدوجة غير المعقدة وتغيير مميز في التحول الكيميائي من اثنين أبعد أسفل الميدان - 4-diene البروتونات من حوالي 6.4 جزء في المليون إلى إشارتين منفصلتين بشكل جيد تظهرعادة بين 5.3 و6.0 جزء في المليون (انظر الشكل 3 والشكل 4). وعلاوة على ذلك، فإن أداكت aza-Michael يتميز إشارات المقابلة لاثنين من بروتونات الميثيلين دياستيريوتوبي (المتاخمة للكيتون داخل حلقة سبعة أعضاء)، والتي تظهر عادة بين 1.5 و 2.5 جزء في المليون.
مباشرة [أزا]-مايكل إضافات إلى [تريكربونل](تروبون)حديد عموما يباشر في 60-95% عائدة, يعتمد على الأمين [سستست] (رأيت نقاشة). تميل الأمينات الدورية الثانوية إلى إعطاء غلة أعلى إلى حد ما من الأمينات العليفية الأولية، ربما بسبب مقاومة أكبر للتحلل أثناء التنقية.
1 تظهر بيانات H NMR للمركب الموجبة (في CD3CN) في الشكل 5 وتتميز بسبعة مضاعفات متميزة. وتجدر الإشارة إلى أن المجمع يتحلل مع مرور الوقت في مؤتمر CD3CN. ومع ذلك، يمكن تخزين مركب رباعي فلوروبورات الصلبة المجففة إلى أجل غير مسمى في ظل الظروف المحيطة. ويبين الشكل 6 بيانات H و13C NMR لمأد o-toluidine adduct 3،الذي تم إعداده عن طريق المركب الموجبة 2 (الشكل1)، والذي يحتوي على نفس الميزات الموضحة أعلاه لمدونية فينيثيلامين 4.
ويبين الشكل 7 1H و 13C NMR الأطياف من الكاربامات بوتيل تيرتي- بوتيل 5. يتميز طيف NMR H 1بقممه العريضة، الناجمة عن الدوران البطيء لسندات كارباميت C-N بالنسبة للجدول الزمني لـ NMR. بالإضافة إلى ذلك، فإن وجود كاربامات تيرتبوتيل واضح من المفرد تكبير في 1.5 جزء في المليون من بروتونات البوتيل،وكذلك الإشارة عند 154.3 جزء في المليون في طيف NMR C 13المقابل لكربون الكربونيل من مجموعة كارباماتي.
عند فك تعقيد الـ diene من الحديد، فإن الجانب الأكثر بروزاً من طيف NMR H 1(الشكل8)هو وجود أربع إشارات بين 5.75 و6.75 جزء في المليون، تقابل البروتونات من الـ diene غير المعقدة.
الشكل 1 . توليف 3 من ثلاثي الكربون (تروبون) الحديد عن طريق مجمع الموجبة 2. يتم تحويل الحديد ثلاثي الكربون (تروبون) إلى مجمع الموجبة 2 في خطوتين، والتي تلتها إضافة nucleophilic من ortho-toluidine إلى المجمع. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 2 . تأليف من رسميّة [تروبون] [أزا]-مايكل [أددوكت] 6. مباشرة [أزا]-مايكل ردّ فعل من [تريكربونل](تروبون) حديد و [فينيثيلمين] كان تبعت بأمين حماية و [دمنتلأيشن] تأكسديّة. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 3 . 1 H NMR الطيف (المذيبات: CDCl3)من ثلاثي الكربون (تروبون) الحديد 1. وتتوافق القمم عند 6.59 جزء في المليون و5.05 جزء في المليون مع هيدروجين الكِن غير المعقّق، بينما تنشأ تلك القمم التي تبلغ 6.39 جزء في المليون (2 H) و3.19 جزء في المليون و2.75 جزء في المليون من الجين المعقدة بالحديد. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 4 . البيانات الطيفية لمجمع الحديد 4. (أ) 1نطاق NMR H؛ (ب) 13C NMR الطيف (المذيبات: CDCl3). وتشمل القمم البارزة في طيف NMR H 1تلك التي تتكون من الديان المعدّق بالحديد (5.75 و5.48 و3.30 و3.20 جزء في المليون) وبروتونات α-methylene (2.30 و1.70 جزء في المليون). الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 5 . 1 H NMR الطيف (المذيبات: CD3CN) من مجمع الحديد الموجبة 2. والفرق الأبرز بين طيف NMR H 1من 1 (السلائف إلى 2)هو الإشارات الناشئة عن بروتونات α-methylene diastereotopic (2.85 و2.23 جزء في المليون). الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 6 . البيانات الطيفية لمجمع الحديد 3. (أ) 1نطاق NMR H؛ (ب) 13C NMR الطيف (المذيبات: CDCl3). على غرار طيف NMR H 1من 4، يتميز طيف NMR H 1من 3 بإشارات ناشئة عن الديان المععقد بالحديد (5.89 و5.51 و3.53 و3.30 جزء في المليون) وبروتونات α-methylene النظائرية النظائرية (2.50 و2.02 جزء في المليون) ). الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 7 . البيانات الطيفية لكاربامات بوتيل تيرتي5. (أ) 1نطاق NMR H؛ (ب) 13C NMR الطيف (المذيبات: CDCl3). تظهر الإشارة المقابلة لبروتونات مجموعة البوتل منالكارباميت عند 1.52 جزء في المليون. كما تظهر العديد من الإشارات توسيع الخصائص. الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 8 . البيانات الطيفية للديين منزوع المعدن 6. (أ) 1نطاق NMR H؛ (ب) 13C NMR الطيف (المذيبات: CDCl3). الجانب الأكثر بروزا من الطيف NMR H 1مقارنة مع تلك المجمعات الحديد في الشكل 4أ، الشكل 6أ، والشكل 7أ هو أن جميع الإشارات المقابلة للدين تظهر البروتونات الآن فوق 5.75 جزء في المليون (6.57 و6.34 و6.10 و5.99 جزء في المليون). الرجاء النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
ما إذا كان البروتوكول الخالي من المذيبات الذي ينطوي علىإضافة مباشرة إلى ثلاثي الكربون (تروبون) الحديد (الشكل 2) أو الطريقة غير المباشرة باستخدام مجمع الموجبة المقابلة كما الكهربائي (الشكل1)هو أن تستخدم يعتمد على الأمين الركيزة المستخدمة. بشكل عام، طريقة الإضافة المباشرة هو الأفضل لأنه يتطلب خطوات أقل لتوليد adducts aza-Michael من تروبون والغلة الإجمالية هي عموما أعلى. ومع ذلك، فإن هذه الطريقة الأكثر مباشرة تقتصر بشكل عام على الأمينات العليفية الأولية غير المعوّقة بشكل معقول والأمينات الثانوية الدورية (على سبيل المثال، piperidine). الركائز النيوكليوفية أقل مثل أريلامينس أو أكثر إعاقة ستيرلي أمينات مثل الأمينات الثانوية الرؤسالية أو تيرت-بوتيلامين لا تضيف مباشرة إلى ثلاثي الكربون (تروبون) الحديد. من ناحية أخرى، هذه الركائز تضيف بكفاءة إلى مجمع الموجبة المقابلة (2، الشكل 1). وهكذا، فإن البروتوكولين يكمل كل أحدهما الآخر من حيث أن رد الفعل المباشر للإضافة هو عموما أكثر كفاءة وأعلى عائدا، في حين أن الإضافة إلى المجمع الموجبة تتمتع بنطاق أوسع من الركيزة.
للإضافة المباشرة إلى ثلاثي الكربون (تروبون) الحديد، وأوقات رد الفعل تميل إلى أن تكون تعتمد على الركيزة. يتم إكمال بعض الإضافات في غضون دقائق كما يحكم عليها تحليل NMR H 1(على سبيل المثال، الأمينات الأولية دون عوائق) في حين يجب أن تترك بعض بين عشية وضحاها (على سبيل المثال، morpholine). عند الانتهاء، تتم إزالة الأمين الزائد عن طريق الكروماتوغرافيا على النشاط الثاني / الثالث الألومينا. ومع ذلك، بالنسبة لركائز الأمين المتطايرة بما فيه الكفاية، يمكن إزالة الأمين الزائد عن طريق التبخر الدوار، ويمكن بعد ذلك إخضاع المواد الخام للحماية بوصفها الكاربامات المقابلة (إن وجدت).
وينبغي تنقية القنوات من الأمينات العليفية الأولية دون تأخير، وينبغي حمايتها ككاربامات في أقرب وقت ممكن عمليا، كما شهدنا عموما أن مثل هذه القنوات سوف تتحلل مع مرور الوقت. ويرافق التدهور عموما تغيير اللون من الأصفر الساطع إلى البرتقالي والبني. وأظهر تحليل NMR لهذه العينات المتدهورة جزئياً وجود حديد ثلاثي الكربون (تروبون)، مما يشير إلى أن القضاء على الأمين قد حدث.
فحصنا مجموعة متنوعة من البروتوكولات المعروفة لإزالة مجموعة ثلاثي الكربونمن الحديد من الديين من أزا-مايكل adducts22،23،24،25،26، 27.البروتوكول الناجح الوحيد في أيدينا ينطوي على إزالة المعادن التأكسدية عن طريق علاج القنوات المحمية من الكارباميت مع سيريوم (IV) نترات الأمونيوم28. يتم وصف نتيجة تمثيلية لإزالة المعادن من adduct المحمية من الكاربامات تير- بوتيل. ومع ذلك، يمكن أيضا إزالة المعادن carbamates البنزيل باستخدام هذا البروتوكول (لم يتم فحص كربامات أخرى). وبما أنه لا يمكن حماية الأمينات الثالثة ككاربمات، فقد عجزنا حتى الآن عن إزالة المعادن بنجاح من تلك الركائز على الرغم من التجارب الواسعة النطاق، بما في ذلك محاولات حماية النيتروجين مؤقتاً من الأكسدة كمياً بروتونات مع حمض ثلاثي فلوروسيتيك.
هذا البروتوكول يمثل امتدادا لطريقة ذكرت من قبل ايزنشتات18 لإضافة الأمينات إلى مجمع الموجبة 2. ومع ذلك، تم الإبلاغ عن إضافة اثنين فقط من الأمينات إلى المجمع، ولم يتم وصف إزالة المعادن من المجمع. ويستكشف العمل الوارد وصفه هنا على نحو أكمل نطاق الإضافة إلى المجمع الموجبة. وعلاوة على ذلك، فإن بروتوكول الإضافة المباشرة لبعض الأمينات إلى الحديد ثلاثي الكربون (تروبون) يشكل طريقة أكثر كفاءة لتوليف مثل هذه القنوات الأمينية. وبالإضافة إلى ذلك، فإن إزالة المعادن الناجحة من المجمعات يفتح الطريق لردود فعل لاحقة متنوعة للوصول إلى البنى الجزيئية أكثر تعقيدا التي تحتوي على حلقة carbocyclic سبعة أعضاء. وتجدر الإشارة إلى أن إضافة نوى أمين متنوعة مع سلاسل جانبية وظيفية مختلفة يمكن أن تمكن مجموعة أكثر تنوعا من ردود الفعل المصب. ويجري حاليا في مختبرنا التحقيق في استكشاف هذه الطرق الاصطناعية التي تم افتتاحها حديثا إلى البنى المعقدة الشبيهة بقلويد.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
وليس لدى أصحاب البلاغ ما يكشفون عنه.
Acknowledgments
يتم تقديم التقدير إلى الجهات المانحة لصندوق البحوث البترولية التابع للجمعية الكيميائية الأمريكية لدعم هذا البحث. ونحن نعترف بقسم الكيمياء في كلية لافاييت وبرنامج باحثي كلية لافاييت إكسل للدعم المالي.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 10 g SNAP Ultra silica gel columns | Biotage | for automated column chromatography | |
| Acetic anhydride | Fisher Scientific | A10-500 | |
| Acetone | Fisher Scientific | A-16S-20 | for cooling baths |
| Acetonitrile-D3 | Sigma Aldrich | 366544 | |
| Benzene, anhydrous, 99.8% | Sigma Aldrich | 401765 | |
| Biotage Isolera Prime | Biotage | ISO-PSF | for automated chromatography |
| Celite; 545 Filter Aid | Fisher Scientific | C212-500 | diatomaceous earth |
| Cerium(IV) ammonium nitrate, ACS, 99+% | Alfa Aesar | 33254 | |
| Chloroform-D | Acros | 209561000 | |
| Di-tert-butyl dicarbonate, 99% | Acros | 194670250 | |
| Ethyl acetate | Fisher Scientific | E145-4 | |
| Ethyl alcohol, absolute - 200 proof | Greenfield Global | 111000200PL05 | |
| Ethyl ether anhydrous | Fisher Scientific | E138-1 | |
| Hexanes | Fisher Scientific | H302-4 | |
| iron nonacarbonyl 99% | Strem | 26-2640 | air sensitive, synonymous with diiron nonacarbonyl |
| Magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-500 | |
| Methanol | EMD Millipore | MX0475-1 | |
| Methylene chloride | Fisher Scientific | D37-4 | |
| MP alumina, Act. II-III acc. To Brockmann | MP Biomedicals | 4691 | for column chromatography |
| o-toluidine 98% | Sigma Aldrich | 466190 | |
| Phenethylamine 99% | Sigma Aldrich | 128945 | distill prior to use if not colorless |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S233-500 | |
| Sodium carbonate anhydrous | Fisher Scientific | S263-500 | |
| Sodium chloride | Fisher Scientific | S271-500 | dissolved in deionized water to perpare a saturated aqueous solution |
| Sodium sulfate anhydrous | Fisher Scientific | S415-500 | |
| Sonicator | Branson | model 2510 | |
| Sulfuric acid | Fisher Scientific | A300C-212 | |
| Tetrafluoroboric acid solution, 48 wt.% | Sigma Aldrich | 207934 | aqueous solution |
| TLC Aluminium oxide 60 F254, neutral | EMD Millipore | 1.05581.0001 | for thin layer chromatography |
| Tropone 97% | Alfa Aesar | L004730-06 | Light sensitive |
References
- Pollini, G. P., Benetti, S., De Risi, C., Zanirato, V. Synthetic Approaches to Enantiomerically Pure 8-Azabicyclo[3.2.1]octane Derivatives. Chemical Reviews. 106, 2434-2454 (2006).
- Ma, X., Gang, D. R.
- Kobayashi, J., Kubota, T.
- Leonard, J. Recent progress in the chemistry of monoterpenoid indole alkaloids derived from secologanin. Natural Product Reports. 16, 319-338 (1999).
- Huang, Z., Phelan, Z. K., Tritt, R. L., Valent, S. D., Griffith, D. R. Formal aza-Michael additions to tropone: Addition of diverse aryl- and alkylamines to tricarbonyl(tropone)iron and [(C7H7O)Fe(CO)3]BF4. Tetrahedron Letters. 59 (37), 3432-3434 (2018).
- Pauson, P. L.
- Pietra, F. Seven-Membered Conjugated Carbo-and Heterocyclic Compounds and Their Homoconjugated Analogs and Metal Complexes. Synthesis, Biosynthesis, Structure, and Reactivity. Chemical Reviews. 73 (4), 293-364 (1973).
- Johnson, B. F. G., Lewis, J., Wege, D. Transition metal carbonyl complexes derived from cycloocta-2,4,6-trienone and cyclohepta-2,4,6-trienone. Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions. 1976, 1874-1880 (1976).
- Franck-Neumann, M., Brion, F., Martina, D. Friedel-Crafts acylation of tropone-irontricarbonyl. Synthesis of β-thujaplicin and β-dolabrin. Tetrahedron Letters. 19 (50), 5033-5036 (1978).
- Saha, M., Bagby, B., Nicholas, K. M. Cobalt-mediated propargylation/annelation: Total synthesis of (±)-cyclocolorenone. Tetrahedron Letters. 27 (8), 915-918 (1986).
- Yeh, M. -C. P., Hwu, C. -C., Ueng, C. -H., Lue, H. -L. Michael Addition Reactions of the Highly Functionalized Zinc-Copper Reagents RCu(CN)ZnI to (Tropone)iron Tricarbonyl Promoted by Boron Trifluoride Etherate. Organometallics. 13 (5), 1788-1794 (1994).
- Pearson, A. J., Srinivasan, K. Approaches to the synthesis of heptitol derivatives via iron-mediated stereocontrolled functionalization of cycloheptatrienone. The Journal of Organic Chemistry. 57 (14), 3965-3973 (1992).
- Soulié, J., Betzer, J. -F., Muller, B., Lallemand, J. -Y. General access to polyhydroxylated nortropane derivatives through hetero diels -alder cycloaddition. Tetrahedron Letters. 36 (52), 9485-9488 (1995).
- Rigby, J. H., Ogbu, C. O. Tricarbonyl(tropone)iron as a useful functionalized enone equivalent. Tetrahedron Letters. 31 (24), 3385-3388 (1990).
- Franck-Neumann, M., Martina, D. Cycloadditions de la tropone avec le cyclopentadiene synthese d’un intermediaire potentiel par utilisation de complexe metallique. Tetrahedron Letters. 18 (26), 2293-2296 (1977).
- Ban, T., Nagai, K., Miyamoto, Y., Harano, K., Yasuda, M., Kanematsu, K. Periselective cycloaddition of tricarbonyliron complexes of seven-membered unsaturated compounds with 1,2,4,5-tetrazine. Masking and activating effects of tricarbonyliron complexes. The Journal of Organic Chemistry. 47 (1), 110-116 (1982).
- Bonadeo, M., Gandolfi, R., De Micheli, C. Reactions of nitrile oxides and of 2,5-dimethyl-3,4-diphenylcyclopentadienone with tricarbonyltroponeiron and oxidation of the adducts with cerium(IV). Gazzetta Chimica Italiana. 107, 577-578 (1977).
- Eisenstadt, A. The reactivity of cycloheptadienyl-1-one iron tricarbonyl cation towards nucleophilic attack. Journal of Organometallic Chemistry. 113 (2), 147-156 (1976).
- Rosenblum, M., Watkins, J. C. Cyclopentannulation reactions with organoiron reagents. Facile construction of functionalized hydroazulenes. Journal of the American Chemical Society. 112 (17), 6316-6322 (1990).
- Pearson, A. J. Iron Compounds in Organic Synthesis. , Academic Press. San Diego. (1994).
- Eisenstadt, A. Fluxional behaviour of protonated substituted troponeiron tricarbonyls. Journal of Organometallic Chemistry. 97 (3), 443-451 (1975).
- Shvo, Y., Hazum, E. A Simple Method for the Disengagement of Organic Ligands from Iron Complexes. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. , 336-337 (1974).
- Thompson, D. J. Reaction of tricarbonylcyclohexadieneiron complexes with cupric chloride. Journal of Organometallic Chemistry. 108 (3), 381-383 (1976).
- Franck-Neumann, M., Heitz, M. P., Martina, D. Une methode simple de liberation des ligands organiques de leurs complexes de fer carbonyle. Tetrahedron Letters. 24 (15), 1615-1616 (1983).
- Birch, A. J., Kelly, L. F., Liepa, A. J. Lateral control of skeletal rearrangement by complexation of thebaine with Fe(CO)3. Tetrahedron Letters. 26 (4), 501-504 (1985).
- Ripoche, I., Gelas, J., Grée, D., Grée, R., Troin, Y. A new stereoselective synthesis of chiral optically pure 4-piperidones. Tetrahedron Letters. 36 (37), 6675-6678 (1995).
- Williams, I., Kariuki, B. M., Reeves, K., Cox, L. R. Stereoselective Synthesis of 2-Dienyl-Substituted Pyrrolidines Using an η4-Dienetricarbonyliron Complex as the Stereodirecting Element: Elaboration to the Pyrrolizidine Skeleton. Organic Letters. 8, 4389-4392 (2006).
- Coquerel, Y., Depres, J. -P., Greene, A. E., Cividino, P., Court, J. Synthesis of Substituted Cycloheptadienes by Catalytic Hydrogenation of Cycloheptatrieneiron Complexes. Synthetic Communications. 31, 1291-1300 (2001).
