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Methodenartikel

Eine direkte, regioselektive und atomökonomische Synthesevon 3-Aroyl-N-Hydroxy-5-Nitroindolen durch Cycloaddition von 4-Nitronitrosobenzol mit Alkynonen

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DOI:

10.3791/60201

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21. Januar 2020

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1Dipartimento di Scienza e Alta Tecnologia, Università degli Studi dell'Insubria, 2Department of Chemistry and Biochemistry, University of Oklahoma, Stephenson Life Sciences Research Center

In diesem Artikel

Zusammenfassung

3-Aroyl-N-Hydroxy-5-Nitroindole wurden durch Cycloaddition von 4-Nitronitrosobenzol mit einem konjugierten terminalen Alkyn in einem einstufigen thermischen Verfahren synthetisiert. Die Vorbereitung des Nitrosarens und der Alkynone wurde angemessen und jeweils durch Oxidationsverfahren an der entsprechenden Aniline und am Alkyno berichtet.

Zusammenfassung

Wir führten ein regioselektives und atomökonomisches Verfahren zur Synthese von 3-substituierten Indolen durch Annulation von Nitrosoarenen mit Ethynylketonen ein. Die Reaktionen wurden durchgeführt und erreichten Indole ohne Katalysator und mit ausgezeichneter Regioselektivität. Es wurden keine Spuren von 2-Aroylindol-Produkten festgestellt. Die 3-Aroyl-N-Hydroxy-5-Nitroindole-Produkte,die mit 4-Nitronitrosobenzol als Ausgangsmaterial arbeiten, sind aus den Reaktionsgemischen ausgegleitet und durch Filtration ohne weitere Reinigungstechnik isoliert. Im Gegensatz zu den entsprechenden N-Hydroxy-3-Aryl-Indolen, die spontan in Lösung Dehydrodimerisierungsprodukte geben, sind die N-Hydroxy-3-Aroyl-Indole stabil und es wurden keine Dimerisierungsverbindungen beobachtet.

Einleitung

Aromatische C-Nitroso-Verbindungen1 und Alkynone2 sind vielseitige Reaktanten, die kontinuierlich und tief verwendet und als Ausgangsstoffe für die Herstellung von hochwertig verwendeten Verbindungen untersucht werden. Nitrosoarene spielen eine ständig wachsende Rolle in der organischen Synthese. Sie werden für viele verschiedene Zwecke verwendet (z.B. Hetero-Diels-Alder-Reaktion3,4, Nitroso-Aldol-Reaktion5,6, Nitroso-Ene-Reaktion7, Synthese von Azocompounds8,9,10). Erst vor kurzem wurden sie sogar als Ausgangsstoffe verwendet, um sich verschiedene heterozyklische Verbindungen zu leisten11,12,13. In den letzten Jahrzehnten wurden konjugierte Ynones auf ihre Rolle als sehr interessante und nützliche Gerüste bei der Erzielung vieler wertvoller Derivate und heterozyklischer Produkte14,15,16,17,18untersucht. C-Nitrosoaromatik kann durch Oxidationsreaktionen der entsprechenden und handelsüblichen Aniline mit verschiedenen Oxidationsmitteln wie Kaliumperoxymonosulfat (KHSO50,5KHSO40,5K2SO4)19, Na2WO4/H2O220, Mo(VI)-komplexe/H2O221,22,23, Selenderivate 24. Alkynone lassen sich durch Oxidation der entsprechenden Alkynoe mit verschiedenen Oxidationsmitteln leicht herstellen (CrO325 auch als Jones'-Reagenz oder milde Reaktanzien als MnO226 und Dess-Martin Periodinane27bekannt). Die Alkynoe können durch direkte Reaktion von Ethynylmagnesiumbromid mit handelsüblichen Arylaldehyden oder Heteroarylaldehyden28erreicht werden.

Indole ist wahrscheinlich die am meisten untersuchte heterozyklische Verbindung und Indolederivate haben breite und verschiedene Anwendungen in vielen verschiedenen Forschungsbereichen. Sowohl medizinische Chemiker als auch Materialwissenschaftler produzierten viele Produkte auf Indole-Basis, die verschiedene Funktionen und potenzielle Aktivitäten abdecken. Indole-Verbindungen wurden von vielen Forschungsgruppen untersucht und sowohl natürlich vorkommende Produkte als auch synthetische Derivate, die das Indole-Framework enthalten, weisen relevante und eigenartige Eigenschaften29,30,31,32. Unter den vielen Indolenverbindungen spielen die 3-Aroylindole eine relevante Rolle unter Molekülen, die biologische Aktivitäten aufweisen (Abbildung 1). Verschiedene Indole-Produkte gehören zu verschiedenen Klassen von pharmazeutischen Kandidaten, um potenzielle neuartige Medikamente zu werden33. Synthetische und natürlich vorkommende 3-Aroylindole sind dafür bekannt, eine Rolle als antibakterielle, antimittische, schmerzlindernde, antivirale, entzündungshemmende, antinociceptic, Antidiabetika und Anti-Krebs34,35. Die "1-Hydroxyindol-Hypothese" wurde provokativ von Somei und Kollegen als interessante und stimulierende Vermutung eingeführt, um die biologische Rolle von N-Hydroxyindoden bei der Biosynthese und Funktionalisierung von Indolalkaloiden36,37, 38,39zu unterstützen. Diese Annahme wurde vor kurzem durch die Beobachtung vieler endogener n-hydroxy-heterozyklischer Verbindungen verstärkt, die relevante biologische Aktivitäten und eine interessante Rolle für viele Zwecke als Pro-Drogen40zeigen. In den letzten Jahren ergab die Suche nach neuartigen pharmazeutischen Wirkstoffen, dass verschiedene N-Hydroxyindole-Fragmente in natürlichen Produkten und bioaktiven Verbindungen nachgewiesen und entdeckt wurden (Abbildung 2): Stephacidin B41 und Coproverdine42 sind als Antitumoralkaloide bekannt, Thiazomycine43 (A und D), Notoamid G44 und Nocathacins45,46,47 (I, III, IV) sind tief untersucht Antibiotika, Opacaline B48 ist ein natürliches Alkaloid aus ascidian Pseudodistoma Opacum und Birnbaumin A und B sind zwei Pigmente aus Leucocoprinus birnbaumii49. Neue und effiziente N-Hydroxyindole-basierte Inhibitoren von LDH-A (Lactat DeHydrogenase-A) und ihre Fähigkeit, die Glukose-zu-Laktat-Umwandlung innerhalb der Zelle zu reduzieren, wurden 50,51,52,53,54,55,56entwickelt. Andere Forscher wiederholten, dass Indole-Verbindungen, die keine biologischen Aktivitäten zeigten, nach dem Einsetzen einer N-Hydroxy-Gruppe57zu nützlichen Pro-Medikamenten wurden.

Ein Motiv der Debatte war die Stabilität von N-Hydroxyindoden und einige dieser Verbindungen gaben leicht eine Enthydrodimerisierungsreaktion, die zur Bildung einer Klasse neuartiger Verbindungen führt, die später in Kabutane58,59, 60,61umbenannt werden, durch die Bildung einer neuen C-C-Bindung und zweier neuer C-O-Bindungen. Aufgrund der Bedeutung stabiler N-Hydroxyindole wird die Untersuchung verschiedener synthetischer Ansätze zur einfachen Herstellung solcher Verbindungen zu einem grundistischen Thema. In einer früheren Forschung von einigen von uns wurde eine intramolekulare Cyclisierung durch eine Cadogan-Sundberg-Typ-Reaktion mit Nitrostyren und Nitrostilbene als Ausgangsmaterialien62berichtet. In den letzten Jahrzehnten haben wir eine neuartige Cycloaddition zwischen Nitro- und Nitrosoarenen mit verschiedenen Alkynen in intermolekularer Weise entwickelt, die Indole, N-Hydroxy-und N-Alkoxyindole als Hauptprodukte ermöglicht (Abbildung 3).

Am Anfang wurden die Reaktionen mit aromatischen und aliphatischen Alkyne63,64,65,66,67 in großem Alkynüberschuss (10- oder 12-fach) und manchmal unter alkylativen Bedingungen durchgeführt, um die Bildung von Kabutanen zu vermeiden. 3-Substituierte Indoleprodukte wurden regioselektiv in moderaten bis guten Erträgen erzielt. Mit elektronenarmen Alkyne, wie 4-Ethynylpyrimidin-Derivaten als privilegierte Substrate, konnten wir die Reaktionen für dieses synthetische Ein-Topf-Protokoll mit einem 1/1 Nitrosoaren/Alkynmolverhältnis68durchführen. Mit diesem Protokoll wurde eine interessante Klasse von Kinase-Inhibitoren als Meridianine, marine Alkaloide isoliert aus Aplidium meridianum69, vorbereitet, die einen anderen Ansatz für Meridianine durch ein Indolisationsverfahren zeigen (Abbildung 4)68. Meridianine wurden in der Regel bisher mit synthetischen Werkzeugen hergestellt, beginnend mit vorgeformten Indole-Reaktanten. Nach bestem Wissen und Gewissen berichteten nur einige Methoden über die Gesamtsynthese von Meridianinen oder Meridianinderivaten durch ein Indolisationsverfahren68,70.

In einer neueren Entwicklung über den Einsatz von elektronenarmen Alkynen hat es sich gelohnt, die Verwendung von terminalen Alkynonen als Substrate für das Indolisationsverfahren zu testen, was uns dazu veranlasste, eine intermolekulare synthetische Technik offenzulegen, um sich 3-Aroyl-N-Hydroxyindole-Produkte71,72zu leisten. Analog zu dem verfahren, das für die Herstellung von Meridianinen untersucht wurde, wurde unter Verwendung von terminalen Arylalkynverbindungen das 1/1 Ar-N=O/Ar-(C=O)-C-CH-Molarenverhältnis verwendet (Abbildung 5). Die allgemeine Indolesynthese wurde mit Alkynonen als privilegierten Ausgangsstoffen durchgeführt, wobei verschiedene Reaktanten eine breite Substratuntersuchung untersuchten und die Art der Substituenten sowohl auf Nitrosoarenen als auch auf den aromatischen Ynonen veränderten. Elektronenzurückziehende Gruppen auf der C-nitrosaromatischen Verbindung führten dazu, dass wir sowohl in den Reaktionszeiten als auch bei den Produkterträgen eine Verbesserung beobachteten. Ein interessanter synthetischer Ansatz, der eine stabile Bibliothek dieser Verbindungen leicht verfügbar macht, könnte sehr nützlich sein und nach einer Vorstudie haben wir unser synthetisches Protokoll mit dieserstoichiometrischen Reaktion zwischen Alkynonen und 4-Nitronitrosobenzol optimiert, um stabile 3-Aroyl-N-Hydroxy-5-Nitroindole zu leisten. Grundsätzlich führte uns dieser einfache Zugang zu N-Hydroxyindoden zu Beweisen, da die Cycloadditionsreaktion zwischen Nitrosoaren und Alkynein ein sehr atomökonomischer Prozess ist.

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Protokoll

1. Vorvorbereitung des Jones Reagenz

  1. Fügen Sie 25 g (0,25 mol) Chromtrioxid mit einem Spachtel in einem 500 ml Becher hinzu, der einen magnetischen Rührstab enthält.
  2. 75 ml Wasser hinzufügen und die Lösung unter magnetischem Rühren aufbewahren.
  3. 25 ml konzentrierte Schwefelsäure mit sorgfältigem Rühren und Abkühlen in einem Eiswasserbad langsam hinzufügen.
    HINWEIS: Jetzt ist die Lösung fertig und stabil und für viele Oxidationsverfahren nutzbar; die Konzentration der durch dieses Verfahren hergestellten Lösung beträgt 2,5 Mio. M.

2. Synthese von 1-Phenyl-2-Propyne-1-eins

  1. Fügen Sie 75 ml Aceton in einen offenen runden Bodenkolben, der einen magnetischen Rührstab enthält.
  2. 2,0 g (15,13 mmol) 1-Phenyl-2-Propyne-1-ol über eine glasige Pasteurpipette hinzufügen.
  3. Halten Sie das Reaktionsgemisch bei 0 °C und unter magnetischem Rühren.
  4. Fügen Sie eine Lösung von Jones Reagenz tropfenweise bis zum Vorhandensein einer persistenten orange Farbe.
  5. Fügen Sie 2-Propanol tropfenweise, bis der Überschuss von Cr(VI) Reaktanten bis zu einem Punkt einer grünen Farbe verbraucht wird.
  6. Filtern Sie die Lösung durch ein Pad aus diatomacer Erde.
  7. Konzentrieren Sie die Waschungen durch Rotationsverdunstung, wodurch ein Öl erhalten wird.
  8. Das Öl in 100 ml CH2Cl2 auflösen und in einen Trenntrichter legen.
  9. Waschen Sie diese organische Phase mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 (2 x 125 ml).
  10. Waschen Sie die organische Schicht mit Salzlake (125 ml).
  11. Trocknen Sie die organische Lösung über wasserfreie Na2SO4 und filtern Sie sie.
  12. Verdampfen Sie die Lösung, die 1,77 g 1-Phenyl-2-Propyne-1-one als gelben Feststoff erhält (quantitative Ausbeute).
  13. Lassen Sie den Feststoff im Vakuum trocknen.
  14. Analysieren und charakterisieren Sie durch 1H-NMR.

3. Zubereitung von 4-Nitronitrosobenzol

  1. 16 g Kaliumperoxymonosulfat hinzufügen (2KHSO5 KHSO4 K2SO4) (26 mmol) mit einem Spachtel in einem Becher, offen für Luft, die einen magnetischen Rührstab enthält.
  2. 150 ml Wasser hinzufügen und die Lösung unter magnetischem Rühren bei 0 °C halten.
  3. 3,6 g 4-Nitroaniin (26 mol) mit einem Spachtel hinzufügen.
  4. Rühren Sie die Aufhängung bei Raumtemperatur.
  5. Überprüfen Sie die Reaktion von TLC bis zur vollständigen Umwandlung von 4-Nitroaniline (Rf4-Nitroaniline = 0,44, Rf4-Nitronitrosobenzol = 0,77; CH2Cl2 als Eluent).
  6. Filtern Sie das rohe Reaktionsgemisch auf einem Buchner nach 48 h.
  7. Legen Sie den Feststoff in einen einhalsigen runden Bodenkolben.
  8. Rekristallisieren Sie den Feststoff in Methanol (50 ml).
  9. Die Suspension mit einer Wärmepistole bis zum Siedepunkt von Methanol erwärmen und sofort die heiße Suspension filtern.
  10. Entsorgen Sie den Festkörper und verwenden Sie ihn schließlich für eine weitere Rekristallisation.
  11. Filtern Sie den zweiten Niederschlag, der im Erlenmeyerkolben gebildet wird, wenn die Lösung Raumtemperatur erreicht.
  12. Lassen Sie den Feststoff im Vakuum auf einem Buchner Trichter trocknen.
  13. Charakterisieren Sie den Volumenkörper durch 1H-NMR.

4. Synthese von 3-Benzoyl-1-Hydroxy-5-Nitroindole

  1. Schließen Sie alle getrockneten Ofenglaswaren (ein 250 ml zwei Hals runder Bodenkolben mit einem magnetischen Rührstab, einem Stopphahn, einem Kältemittel und einem Gelenk zum Anschluss an Vakuum/Stickstoffsystem) an und stellen Sie 30 min unter Vakuum.
  2. Bei Raumtemperatur, nach einigen Zyklen von Vakuum/Stickstoff, spülen Sie alle Gläser mit Stickstoff und lassen Sie es unter inerte Atmosphäre.
  3. 1,52 g (10 mmol) 4-Nitronitrosobenzol unter inerierter Atmosphäre hinzufügen.
  4. 1,30 g (10 mmol) 1-Phenyl-2-Propyne-1-eins hinzufügen.
  5. 80 ml Toluin über eine Spritze hinzufügen und das Reaktionsgemisch unter magnetischem Rühren bei 80 °C halten.
  6. Überprüfen Sie nach wenigen Minuten die vollständige Löslichkeit der Reaktanten.
  7. Überprüfen Sie die Bildung eines orangen Niederschlags nach ca. 30-40 min bei 80 °C.
  8. Nach dem vollständigen Niederschlag eines orangen Festkörpers (ca. 2,5 h) die Heizung ausschalten und die Reaktion auf Raumtemperatur verlassen.
  9. Filtern Sie das Gemisch und sammeln Sie 3-Benzoyl-1-Hydroxy-5-Nitroindole als Orange fest auf einem Buchner-Trichter.
  10. Unter Vakuum bis zur Trockenheit aufbewahren.
  11. Analysieren und charakterisieren Sie das feste Produkt durch 1H- und 13C-NMR, FT-IR und HRMS.

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Ergebnisse

Die Herstellung von 4-Nitronitrosobenzol 2 wurde durch Oxidation von 4-Nitroaniin 1 durch Reaktion mit Kaliumperoxymonosulfat erreicht, wie in Abbildung 6berichtet. Das Produkt 2 wurde in 64% Ausbeute nach Rekristallisation in MeOH (zweimal) mit 3-5% Kontamination von 4,4'-bis-Nitro-Azoxybenzol 6erhalten. Die Struktur von Produkt 2 wurde durch 1H-NMR bestätigt (Abbildung 7

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Diskussion

Die Reaktion für die Indole-Synthese zwischen Nitrosoarenen und Alkynonen zeigt eine sehr hohe Vielseitigkeit und eine starke und breite Anwendung. In einem früheren Bericht konnten wir unser synthetisches Protokoll verallgemeinern, das mit verschiedenen C-Nitrosoaromaticikern und substituierten terminalen Arylalkynonen oder Heteroarylalkyonen72arbeitet. Das Verfahren zeigt eine tiefe Substratuntersuchung und eine hohe funktionelle Gruppentoleranz und sowohl Elektronen-Rückzugsgruppen al...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Danksagungen

Dr. Enrica Alberti und Dr. Marta Brucka sind für die Sammlung und Registrierung der NMR-Spektren bekannt. Wir danken Dr. Francesco Tibiletti und Dr. Gabriella Ieronimo für die hilfreichen Diskussionen und experimentelle Unterstützung.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
4-NitroanilinTCI ChemicalsN0119
AcetonTCI ChemicalsA0054
1-Phenyl-2-propin-1-olTCI ChemicalsP0220
Celite 535Fluorochem44931
DichlormethanTCI ChemicalsD3478
NatriumhydrogencarbonatSigma AldrichS5761
NatriumchloridSigma Aldrich746398
Natriumsulfat wasserfreiSigma Aldrich239313
OxoneTCI ChemicalsO0310
MethanolTCI ChemicalsM0628
ToluolTCI ChemicalsT0260
ChromtrioxidSigma Aldrich236470
Dichlormethan wasserfreiTCI ChemikalienD3478
Hexan wasserfreiTCI ChemikalienH1197

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Eine direkte, regioselektive und atomökonomische Synthesevon 3-Aroyl-N-Hydroxy-5-Nitroindolen durch Cycloaddition von 4-Nitronitrosobenzol mit Alkynonen
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