Methodenartikel

Doppelte Direkteinspritzung von Blut in die Cisterna Magna als Modell der subarachnoiden Blutung

DOI:

10.3791/61322

⸱

30. August 2020

 ,  ,  ,  , 
1University of Rouen Normandy, INSERM U1239, DC2N, Institute for Research and Innovation in Biomedicine (IRIB), Rouen, France, 2Department of Anesthesiology and Critical Care, Rouen University Hospital, Rouen, France

In diesem Artikel

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Wir beschrieben in diesem Protokoll ein standardisiertes subarachnoides Blutungsmodell (SAH) durch eine doppelte Injektion von autologem Vollblut in die Zisternenmagna. Der hohe Standardisierungsgrad des Doppelinjektionsverfahrens stellt ein mittleres bis akutes Modell der SAH mit relativer Sterblichkeitssicherheit dar.

Zusammenfassung

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Unter den Schlaganfällen macht subarachnoidieide Blutung (SAH) nach dem Bruch eines zerebralen arteriellen Aneurysmens 5-9% aus, ist aber für etwa 30% der gesamten Schlaganfall-bedingten Mortalität mit einer wichtigen Morbidität in Bezug auf das neurologische Ergebnis verantwortlich. Ein verzögerter zerebraler Vasospasmus (CVS) kann am häufigsten in Verbindung mit einer verzögerten zerebralen Ischämie auftreten. Verschiedene Tiermodelle von SAH werden nun verwendet, einschließlich endovaskulärer Perforation und direkte Injektion von Blut in die Zisterne magna oder sogar die prächiasmatische Zisterne, die jeweils deutliche Vor- und Nachteile aufweisen. In diesem Artikel wird ein standardisiertes Mausmodell der SAH durch doppelte direkte Injektion von bestimmten Mengen autologen Vollbluts in die Zisterne magna vorgestellt. Kurz gesagt, Mäuse wurden gewogen und dann durch Isofluran-Inhalation besäugt. Anschließend wurde das Tier in eine Liegeposition auf einer beheizten Decke mit einer Rektaltemperatur von 37 °C gelegt und in einem stereotaktischen Rahmen mit einer Zervixbiegung von etwa 30° positioniert. Einmal an Ort und Stelle, wurde die Spitze einer länglichen Glasmikropipette, gefüllt mit dem homologen arteriellen Blut aus der Halsschlagader einer anderen Maus gleichen Alters und Geschlechts (C57Bl/6J), mittels eines Mikromanipulators im rechten Winkel in Kontakt mit der atlanto-okzipitalen Membran positioniert. Dann wurden 60 l Blut in die Zisterne-Magna injiziert, gefolgt von einer 30°-Abwärtsneigung des Tieres für 2 Minuten. Die zweite Infusion von 30 l Blut in die Zisterne magna wurde 24 h nach der ersten durchgeführt. Die individuelle Nachbeobachtung jedes Tieres erfolgt täglich (sorgfältige Bewertung von Gewicht und Wohlbefinden). Dieses Verfahren ermöglicht eine vorhersagbare und hochreproduzierbare Blutverteilung, die wahrscheinlich mit einer intrakraniellen Druckerhöhung einhergeht, die durch eine gleichwertige Injektion einer künstlichen zerebralen Rückenmarksflüssigkeit (CSF) nachgeahmt werden kann, und stellt ein akutes bis mildes Modell der SAH dar, das eine niedrige Sterblichkeit induzieren.

Einleitung

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Subarachnoide Blutungen (SAH) machen bis zu 5% aller Schlaganfallfälle aus und stellen eine relativ häufige Pathologie mit einer Inzidenz von 7,2 bis 9 Patienten pro 100.000 pro Jahr dar, mit einer Sterblichkeitsrate von 20%-60% je nach Studie1,2,3. In der akuten Phase ist die Sterblichkeit auf die Schwere von Blutungen, Blutungen, zerebralen Vasospasmus (CVS) und/oder medizinischen Komplikationen4zurückzuführen. Bei Überlebenden ist eine frühe Hirnverletzung (EBI) mit einer parenchymalen Verlängerung der Blutung und einer abrupten Erhöhung des intrakraniellen Drucks verbunden, was in etwa 10%-15% derFällezu primärer zerebraler Ischämie5 und sofortigem Tod führen kann. Nach dem ersten "akuten" Stadium der SAH hängt die Prognose vom Auftreten einer "sekundären" oder verzögerten zerebralen Ischämie (DCI) ab, die bei fast 40% der Patienten durch zerebrale Computertomographie und bei bis zu 80% der Patienten nach Magnetresonanztomographie (MRT)7,8. Zusätzlich zu den CVS, die zwischen 4 bis 21 Tage nach einem Aneurysmbruch bei einer Mehrheit der SAH-Patienten auftreten, kann DCI9 aus multifaktoriellen diffusen Hirnläsionen resultieren, die sekundär zur Mikrothrombosebildung, reduzierter zerebraler Perfusion, Neuroinflammation und kortikaler Ausbreitungsdepression (CSD)10,11,12,13. Dies betrifft 30% der SAH-Überlebenden und wirkt sich auf kognitive Funktionen wie visuelles Gedächtnis, verbales Gedächtnis, Reaktionszeit und Exekutive, visuospatial und Sprachfunktionen14 Beeinträchtigung des täglichen Lebens15. Aktuelle Standardtherapien zur Vorbeugung von CVS und/oder den schlechten kognitiven Ergebnissen bei SAH-Patienten basieren auf der Blockade der Ca2+-Signalisierung und Vasokonstriktion durch die Verwendung von Ca2+-Kanalinhibitoren als Nimodipin. Neuere klinische Studien zur Vasokonstriktion ergaben jedoch eine Dissoziation zwischen dem neurologischen Ergebnis des Patienten und der Prävention von CVS16, was auf komplexere pathophysiologische Mechanismen hindeutet, die an SAH-langfristigen Folgen beteiligt sind. Daher besteht ein medizinischer Bedarf an einem besseren Verständnis der Anzahl der pathologischen Ereignisse, die sah begleitet, und der Entwicklung gültiger und standardisierter Tiermodelle zur Erprobung ursprünglicher therapeutischer Interventionen.

Der Bruch eines intrakraniellen Aneurysmen, das hauptsächlich für sah beim Menschen verantwortlich ist, ist in präklinischen Tiermodellen wahrscheinlich schwer nachzuahmen. Derzeit kann der Aneurysmbruch und die SAH-Situation vorläufig durch die Perforation der mittleren Hirnarterie (endovaskuläres Punktionsmodell) getestet werden, die für CVS und sensitivomotorische Dysfunktion bei Mäusen17,18verantwortlich ist. Aufgrund des Fehlens einer möglichen Kontrolle über den Beginn von Blutungen und die Diffusion von Blut in diesem Modell wurden andere Methoden bei Nagetieren entwickelt, um SAH-Modelle ohne endovaskuläre Bruch zu erzeugen. Genauer gesagt bestehen sie aus der direkten Verabreichung von arteriellem Blut in den subarachnoiden Raum durch eine Einzel- oder Doppelinjektion in die Magna zisterne19 oder eine einzelinjektion in die prächiasmatische Zisterne20. Der Hauptvorteil dieser Mausmodelle ohne endovaskuläre Ruptur ist die Möglichkeit, den chirurgischen Eingriff und die Qualität und Quantität der injizierten Blutprobe reproduzierbar zu meistern. Ein weiterer Vorteil dieses Modells gegenüber dem Modell insbesondere durch endovaskuläre Perforation ist die Erhaltung des allgemeinen Wohlbefindens des Tieres. In der Tat ist diese Operation weniger invasiv und technisch weniger herausfordernd als die, die erforderlich ist, um einen Karotiswandbruch zu erzeugen. Bei diesem letzten Modell muss das Tier intubiert und mechanisch belüftet werden, während ein Monofilament in die äußere Halsschlagader eingelegt und in die innere Halsschlagader vorgedrungen ist. Dies führt wahrscheinlich zu vorübergehenden Ischämien aufgrund von Gefäßverstopfung durch den Drahtweg. Folglich ist die Komorbidität (moribunden Zustand, wichtige Schmerzen und Tod) im Zusammenhang mit der Operation weniger wichtig im Doppelinjektionsmodell im Vergleich zu endovaskulären Perforationsmodell. Die doppelte Direkteinspritzung entspricht nicht nur einer konsistenteren SAH, sondern entspricht auch dem Tierschutz in Forschung und Tests (verkürzte Zeit unter Anästhesie, Schmerzen durch Gewebestörungen in der Chirurgie und Not) und führt zu einer Mindestanzahl von Tieren, die für die Protokollstudie und Personalschulung verwendet werden.

Darüber hinaus ermöglicht dies die Umsetzung desselben Protokolls für transgene Mäuse, was zu einem optimierten pathologischen Verständnis der SAH und der Möglichkeit einer vergleichenden Prüfung potenzieller therapeutischer Verbindungen führt. Hier präsentieren wir ein standardisiertes Mausmodell der subarachnoiden Blutung (SAH) durch eine doppelte tägliche konsekutive Injektion von autologem arteriellem Blut in die Zisterne magna in 6-8 Wochen alten männlichen C57Bl/6J Mäusen. Der Hauptvorteil dieses Modells ist die Kontrolle des Blutungsvolumens im Vergleich zum endovaskulären Perforationsmodell und die Verstärkung des Blutungsereignisses ohne eine drastische Erhöhung des intrakraniellen Drucks21. Kürzlich wurde die doppelte direkte Injektion von Blut in die Zisternen magna zu den experimentellen und physiopathologischen Fragen bei Mäusen gut beschrieben. In der Tat haben wir vor kurzem CVS von großen zerebralen Arterien (Basilar (BA), mittlere (MCA) und vordere (ACA) zerebrale Arterien), zerebrovaskuläre Fibrin-Abscheidung und Zellapoptose vom Tag 3 (D3) bis 10 (D10), Kreislaufdefekte von paravaskulärer zerebrospinaler Flüssigkeit begleitet von veränderten sensitivomotorischen und kognitiven Funktionen bei Mäusen, 10 Tage nach der Zeit in diesem Modell22. So macht es dieses Modell gemeistert, validiert und für kurzfristige und langanhaltende Ereignisse nach der SAH charakterisiert. Es sollte ideal geeignet sein, um neue Ziele prospektiv zu identifizieren und für Studien zu potenten und effizienten therapeutischen Strategien gegen SAH-assoziierte Komplikationen zu entwickeln.

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Protokoll

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Alle Verfahren wurden unter der Aufsicht von H. Castel in Übereinstimmung mit dem französischen Ethikausschuss und den Leitlinien der Richtlinie 2010/63/EU des Europäischen Parlaments und des Rates für den Schutz von Tieren, die für wissenschaftliche Zwecke verwendet werden, durchgeführt. Dieses Projekt wurde von der örtlichen CENOMEXA und den nationalen Ethikausschüssen für Tierforschung und -tests genehmigt. Männliche C57Bl/6J Rj-Mäuse (Janvier) im Alter von 8–12 Wochen wurden unter kontrollierten Standard-Umweltbedingungen untergebracht: 22 °C bei 1 °C, 12 Stunden/12 Stunden Hell/Dunkel-Zyklus und Wasser und Nahrung ad libitum.

1. Einrichtung der SAH-Chirurgie und Vorbereitung für die Injektion

  1. Ziehen Sie vor Beginn der Operation eine ausreichende Anzahl von Glaskapillaren mit einem Mikropipette-Puller. Die Injektionspipette sollte einen Innendurchmesser von 0,86 mm und einen Außendurchmesser von 1,5 mm aufweisen.
  2. Bereiten Sie die künstliche Zerebrospinalflüssigkeit (aCSF) für den Scheinzustand vor.
    1. Bereiten Sie eine Lösung mit 119 mM NaCl, 2,5 mM KCl, 1 mM NaH2PO4, 1,3 mM MgCl2, 10 mM Glukose, 26,2 mM NaHCO3 in H2O, pH 7,4 vor.
    2. Gas aCSF mit 95% O2 und 5%CO2 für 15 min, und dann 2,5 mM CaCl2hinzufügen.
    3. Sterilisieren Sie das sauerstoffreiche aCSF mit einem 0,22 m Filtergerät. Die aCSF-Lösung kann 3-4 Wochen bei 4 °C stabil sein. Wenn eine Kontamination (Lösung wird trüb) oder eine Ablagerungsbildung aufgetreten ist, entsorgen und frisch aCSF machen.
  3. Blutentnahme eines homologen Mausspenders
    1. Isolieren Sie die Halsschlagader entlang der Luftröhre und sammeln Sie die maximale Menge an Blut durch Punktion der Halsschlagader.
    2. In der Praxis die Maus in eine Anästhesiekammer geben und die Kammer mit 5% Isofluran beladen, bis das Tier das Bewusstsein verliert.
    3. Überprüfen Sie den Mangel an Reflexen, indem Sie eine von zwei Hinterbeinen klemmen, um die Einstellung des chirurgischen experimentellen Eingriffs zu ermöglichen.
    4. Beschichten Sie eine 1 ml Spritze mit einer Heparinlösung mit einer 26 G Nadel (Heparin-Natrium). Dies wird blutgerinnungsmöglich in den nächsten Schritten.
    5. Installieren Sie das Tier in dorsalen Dekubitus mit Denbeinen auseinander positioniert, und die Nase in einer Anästhesie-Maske (Anästhesie-Wartung mit 2 bis 2,5% Isofluran).
    6. Isolieren Sie die Karotisarterie entlang der Luftröhre, indem Sie den omohyiden Muskel längs sezieren. Einmal arterienisoliert, legen Sie die Nadel in Richtung des Herzens mit Hilfe der Mikrosezieren Haken und Zange und sammeln Sie das Maximum an Blut durch Punktion der Halsschlagader (60 l wird pro SAH-Maus benötigt).
    7. Opfern Sie die anästhesierte Spendermaus unmittelbar nach der Blutentnahme, indem Sie zervikale Dislokation verwenden.

2. Tier (8-10 Wochen alte C57BL/6J männliche Mäuse) Vorbereitung

  1. Wiegen Sie jede Maus präzise mit einer elektronischen Waage. In der aktuellen Studie hätten Mäuse kurz vor der Operation ein Körpergewicht im Bereich von 20 bis 25 Gramm.
  2. Wie bereits erläutert (siehe Schritte 1.3.2 und 1.3.3), wird die Anästhesie von Mäusen operiert.
  3. Rasieren Sie den Hals und den Raum zwischen den Ohren mit einem geeigneten elektrischen Clipper.
  4. Installieren Sie das Tier in ventralen Dekubitus mit Denbeinen auseinander und die Nase in einer Anästhesiemaske (Anästhesiepflege mit 2 und 2,5% Isofluran) auf einem stereotaktischen Rahmen.
  5. Überprüfen Sie, ob die Maus schläft und ob sein Kopf richtig blockiert ist.
  6. Subkutan 100 l Buprenorphin (0,1 mg/kg) mit einer 26 G Nadel in den unteren Rücken injizieren, um Schmerzen nach dem Erwachen zu vermeiden.
  7. Verhindern Sie trockene Augen, indem Sie schützendes flüssiges Gel verwenden und halten Sie eine intrarektale Temperatur von 37 °C durch die Verwendung einer automatisch regulierten elektrischen Decke.
  8. Behandeln Sie den hinteren halsrasierten Bereich mit einer antiseptischen Lösung (Povidon-Jod oder Chlorhexidin mit einer sterilen Baumwollstraße).
  9. Alle Instrumente, die das präparierte Haut-/Unterhautgewebe berühren (2 Stunden auf 200 °C erwärmen) vorsterilisieren und aseptisch behandeln.

3. SAH-Induktion

  1. Am ersten Tag (D-1)
    1. Schneiden Sie einen 1 cm Schnitt mit dünnen Scheren im hinteren Hals, gefolgt von der Trennung der Muskeln entlang der Mittellinie, um auf die Zisterne magna zuzugreifen.
    2. Schneiden Sie die Spitze der leeren Glaspipette mit einer dünnen Schere. Passen Sie sich dann an eine Spritze an, die mit einem flexiblen Silikonstecker verbunden ist.
    3. Übertragen Sie 60 l Blut oder aCSF (für SAH bzw. Scheinzustand) in ein 0,5 ml-Rohr mit einer Präzisionsmikropipette.
    4. Saugen Sie in die Glaspipette die 60 l Blut für die SAH-Bedingung oder 60 l aCSF für den Scheinzustand.
    5. Zur Injektion die Pipette mit einem Ring oder Blue-Tack auf dem stereotaktischen Rahmen installieren und die Pipettenspitze langsam an der Schnittstelle mit der Zisterne magna zur Membran bringen.
    6. Setzen Sie die Pipettenspitze langsam durch die atlanto-okzipitale Membran in die Zisterne magna ein, indem Sie einen Mikromanipulator des stereotaktischen Rahmens verwenden.
    7. Schließen Sie die zuvor mit Blut oder aCSF gefüllte Pipette an die Spritze an, die für die Druckinduktion bereit ist.
    8. Injizieren Sie den Kolben mit einer niedrigen Rate um 10 l/min, um einen akuten intrakraniellen Druck zu vermeiden.
    9. Während der Injektion die Atemfrequenz und die rektale Temperatur genau überwachen.
    10. Am Ende der Injektion die Pipette vorsichtig über den Mikromanipulator abnehmen und optisch sicherstellen, dass es während der Entnahme kein Leck gibt.
    11. Erreiche Hämostase mit einem resorbierbaren Hämostat und führe zwei Nähte mit geflochtenem, nicht resorbierbarem Nahtgewinde.
    12. Unmittelbar nach der Operation, isolieren und positionieren Sie die Maus im Niedergang decubitus und decken Sie es mit einer Überlebensdecke in einem offenen Kasten für die Dauer der Genesung.
  2. Zweiter Tag der Induktion (D0)
    1. Nach 24 Stunden anästhesien (siehe Schritte 1.3.2 und 1.3.3). Subkutan 100 l Buprenorphin erneut injizieren (0,1 mg/kg) und trockene Augen durch Verwendung von schützendem flüssigem Gel verhindern (siehe Schritte 2.7 und 2.8).
    2. Installieren Sie das Tier wie am Vortag auf dem stereotaktischen Rahmen.
    3. Entfernen Sie die Nähte vorsichtig mit mikroscheren.
    4. Bereiten Sie die atlanto-okzipitale Membran wie zuvor vor und wenden Sie antiseptische Präparation auf den rasierten Bereich des Halses mit einer sterilen Baumwollstange an.
    5. Injizieren Sie 30 l Blut oder aCSF mit einer niedrigen Rate (siehe Schritte 3.1.2 bis 3.1.8). Überwachen Sie die Atemfrequenz und die Rektaltemperatur.
    6. Am Ende der Injektion, vorsichtig nehmen Sie die Pipette und kontrollieren das Fehlen von Blutleck während der Entnahme.
    7. Erreiche Hämostase und führe zwei Nähte mit geflochtenem, resorbierbarem Nahtgewinde.

4. Postoperative Nachbeobachtung und Ende des Experiments

  1. Unmittelbar nach der Operation, isolieren und positionieren Sie die Maus im Niedergang Dekubitus mit einer Überlebensdecke auf dem Rücken in einer offenen Box während der Genesung.
  2. Wiegen und beobachten Sie täglich das Verhalten jeder Maus bis zum Opfer (z.B. D7 Post-Surgery).
  3. Unter den humanen Endpunkten wird ein signifikanter Gewichtsverlust (>15% des Gewichts) klassisch bemerkt. Eine "geknickte Rückenhaltung", langsame Bewegungen, Prostration, abnorme Stimmbildungen von Verletzungen und/oder signifikantes aggressives Verhalten sind ebenfalls wichtige Anzeichen für Tierleid. Wenn eines dieser Anzeichen oder eine Kombination von Zeichen auftritt, wird die Überwachung des Tieres innerhalb von Stunden nach ihrem Erscheinen verstärkt. Wenn sich das Wohlergehen des Tieres innerhalb von 48 Stunden verschlechtert oder nicht verbessert, wird davon ausgegangen, dass ein unerträgliches Leiden erreicht und Euthanasie durchgeführt wird.
  4. Zum Zeitpunkt der Wahl, opfern anästhetisierte Mäuse durch Enthauptung, und ernten Gehirne für weitere Analysen.
  5. Euthanasie (Enthauptung) nach Isoflurananästhesie (5%).

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Ergebnisse

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Experimenteller Zeitplan, Verfahren, Follow-up und Sterblichkeit
Abbildung 1A und Abbildung 1B fassen das SAH-Modellprotokoll durch doppelte intrazisternale Blutinjektion zusammen. Kurz gesagt, wurden am ersten Tag der SAH-Induktion (D-1) 60 l Blut, das einer homologen Maus entnommen wurde, bzw. 60 l künstliche Zerebrospinalflüssigkeit (aCSF) in die Zisternenmagna in SAH bzw. Scheinbedingungen injiziert. Am nächsten Tag (D0) wurden 30 l Blut,...

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Diskussion

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Trotz der Intensität der Forschung auf dem Gebiet der SAH und der Entwicklung von therapeutischen Strategien wie endovaskulären und pharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten, die in den letzten zwanzig Jahren zugenommen haben, bleibt die Sterblichkeit innerhalb der ersten Woche der Krankenhauseinweisung hoch und erreicht in den folgenden 6 Monaten etwa 50%24,25. Dieses aktuelle präklinische Modell durch tägliche Doppelinjektion von homologem ar...

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Offenlegungen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Danksagungen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Wir danken der PRIMACEN-Plattform (Normandie Rouen University, Frankreich) für bildgebende Geräte und Herrn Arnaud Arabo, Frau Julie Maucotel und Frau Martine Dubois für die Unterbringung und Pflege von Tieren. Wir danken Frau Celeste Nicola dafür, dass sie dem Videotaping des Protokolls ihre Stimme geliehen hat. Diese Arbeit wurde unterstützt durch seinari Normandie Reifungsprogramm, Fondation AVC unter der Schirmherrschaft der FRM, Normandie Rouen University und Inserm. Die Normandie und die Europäische Union (3R-Projekt). Europa beteiligt sich mit dem Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) an der Normandie.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
resorbierbares HämostatEthiconSurgicel
resorbierbarer NahtfadenEthiconVicryl 5.0
selbstregulierte HeizdeckeHarvard Apparatus50-7087-F
Bluetack für die KapillarfixierungUHUPatafix
elektronische WaageDenver InstrumentMXX-2001
GlaskapillarenHarvard ApparatusGC150F-15Innendurchmesser 0,86 mm
Außendurchmesser 1,5 mm
Isofluran-VerdampferPhymepV100
MikropipettenabzieherSutter Instrument CompanyP-97
Nadel 26 GBD Mikrowaage300300
nicht resorbierbarer NahtfadenPeters chirurgischerFilapeau 4.0
stereotaktischer RahmenDavid Kopf InstrumenteModell 902
chirurgische GeräteKent wissenschaftlicheKlemme, Mikroschere, dünne Schere
Spritze 20 mL TERUMOThermofisher11866071

Referenzen

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