Methodenartikel

Ein präklinisches Modell für kontrollierte kortikale Auswirkungen bei traumatischen Blutungen, Prellungen und Neuroinflammation

DOI:

10.3791/61393

⸱

10. Juni 2020

 ,  , 
1Department of Neurosurgery, Cheng Hsin General Hospital, 2Graduate Institute of Physiology, College of Medicine, National Taiwan University

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Intraparenchymale Blutungen und Neuroinflammation, begleitet von einer zerebralen Kontusion, können schwere sekundäre Hirnverletzungen auslösen. Dieses Protokoll beschreibt ein Modell der kontrollierten kortikalen Wirkung (CCI) der Maus, das es Forschern ermöglicht, Blutungen, Prellungen und posttraumatische Immunreaktionen zu untersuchen und potenzielle Therapeutika zu erforschen.

Zusammenfassung

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Eine Hirnprellung ist ein schwerwiegendes medizinisches Problem, von dem jedes Jahr Millionen von Menschen weltweit betroffen sind. Es besteht ein dringender Bedarf, den pathophysiologischen Mechanismus zu verstehen und eine wirksame therapeutische Strategie für diese verheerende neurologische Erkrankung zu entwickeln. Intraparenchymale Blutungen und posttraumatische Entzündungsreaktionen, die durch anfängliche körperliche Stöße induziert werden, können die Aktivierung von Mikroglia/Makrophagen und die Neuroinflammation verschlimmern, was in der Folge die Pathologie des Gehirns verschlimmert. Wir stellen hier ein CCI-Protokoll (Controlled Cortical Impact) zur Verfügung, das experimentelle kortikale Kontusion bei Mäusen reproduzieren kann, indem ein pneumatisches Impaktorsystem verwendet wird, um mechanische Kraft mit kontrollierbarer Größe und Geschwindigkeit auf die Duraloberfläche abzugeben. Dieses präklinische Modell ermöglicht es den Forschern, eine mittelschwere fokale zerebrale Kontusion bei Mäusen zu induzieren und ein breites Spektrum an posttraumatischen pathologischen Verläufen zu untersuchen, einschließlich Blutungsprellung, Mikroglia-/Makrophagenaktivierung, Eisentoxizität, axonale Verletzungen sowie kurz- und langfristige neurologische Verhaltensdefizite. Das vorliegende Protokoll kann nützlich sein, um die langfristigen Auswirkungen und mögliche Interventionen bei zerebralen Kontusionen zu untersuchen.

Einleitung

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Die Gehirnprellung ist eine Form des Schädel-Hirn-Traumas, die zu den tödlichsten Gesundheitsproblemen in der modernen Gesellschaft zählt1. Sie wird hauptsächlich durch unfallbedingte Ereignisse wie Verkehrsunfälle verursacht, die dazu führen, dass äußere Kräfte mechanische Energie auf den Kopf ausüben. Traumatische Hirnverletzungen betreffen etwa 3,5 Millionen Menschen und sind jedes Jahr für 30 % aller Todesfälle durch akute Verletzungen in den USA verantwortlich2. Patienten, die eine zerebrale Kontusion überleben, leiden häufig unter Langzeitfolgen wie fokaler motorischer Schwäche, sensorischer Dysfunktion und psychischen Erkrankungen1.

Die primäre Verletzung der zerebralen Kontusion wird durch mechanische Faktoren wie Dehnungs- und Reißkräfte induziert, die zu einer sofortigen Verformung der Parenchymstruktur und zum fokalen ZNS-Zelltod führen3. Blutungsprellung ist ein allgemeiner Begriff für Hirnblutungen aufgrund eines Gefäßrisses an der Stelle des Kopftraumas4. Insbesondere tritt eine intraparenchymale Blutung unmittelbar nach einer zerebralen Kontusion auf, die zu einer verzögerten Hämatombildung führt. Innerhalb des Hämatoms können Hämoglobin und freies Eisen, die von den lysierten roten Blutkörperchen freigesetzt werden, eine weitere blutbedingte Toxizitätauslösen 5,6, die zu Herniationen, Hirnödemen und intrakranieller Druckerhöhung führt 5,6. Die kollaborativen Funktionen von Neuronen (Axonen), Glia, Blutgefäßen und Stützgewebe werden ebenfalls durch den Masseneffekt des Hämatoms beeinträchtigt7. Darüber hinaus dauert die persistierende und diffuse Neuroinflammation mit fortschreitender Neurodegeneration monatelang an und verursacht sekundäre Schäden im Gehirn8.

Die Aktivierung der Mikroglia ist eines von vielen wichtigen pathologischen Merkmalen der zerebralen Kontusion 9,10. Nach dem Erkennen der schadensassoziierten molekularen Muster (DAMPs) und des austretenden Blutes im verletzten Gewebe lösen aktivierte Mikroglia eine Neuroinflammation aus, die die sekundäre Hirnschädigung begünstigt11. Darüber hinaus fördert der von Mikroglia freigesetzte Chemolockstoff die Infiltration von peripheren Immunzellen in das traumatische Gebiet, was zur Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies und proinflammatorischen Zytokinen führt. Dies schafft ein sich selbst erhaltendes entzündungsförderndes Umfeld, das eine fortschreitende Hirnschädigung auslöst 9,12. In der Zwischenzeit können Mikroglia mit einem alternativ aktivierten Phänotyp zur homöostatischen Wiederherstellung des Gewebes und zur Reparatur des Gehirns beitragen, indem sie das verletzte Gewebe von Trümmern befreien13. Es hat sich gezeigt, dass die Prävention von sekundären Neuroinflammation durch die Verringerung schädlicher Immunreaktionen der Mikroglia besonders nützlich ist, um die Erholung des Gehirns nach zerebralen Kontusionen zu fördern 3,9,10,12.

Für die Untersuchung traumatischer Hirnverletzungen wurden mehrere präklinische Modelle entwickelt, darunter das Weight-Drop-Modell, die laterale Flüssigkeitsperkussionsverletzung und das Druckwellenmodell14,15. Diese Modelle haben jedoch jeweils ihre Schwächen, darunter eine hohe Mortalitätsrate während des Eingriffs, eine geringe Reproduzierbarkeit der histologischen Ergebnisse und eine hohe Variabilität der zugefügten Verletzungen zwischen den Laboratorien16,17. Im Vergleich dazu ist das Modell des kontrollierten kortikalen Aufpralls (CCI) aufgrund seiner präzisen Kontrolle und hohen Reproduzierbarkeit für die Untersuchung der fokalen zerebralen Kontusion besser geeignet 14,15,18,19.

Darüber hinaus kann durch die Manipulation der biomechanischen Verformungsparameter wie Geschwindigkeit und Aufpralltiefe die Schwere der induzierten Schädigung kontrolliert werden, um eine breite Palette von Verletzungsgrößen zu erzeugen, was es den Forschern ermöglicht, unterschiedliche Grade der Beeinträchtigung nachzuahmen, die häufig bei Patienten beobachtet werden17. Das präklinische Modell der CCI wurde erstmals 1896entwickelt 20. Seitdem ist der CCI das am weitesten gefasste Modell, das für die Verwendung bei Primaten21, Schweinen22, Schafen23, Ratten24 und Mäusen25 modifiziert wurde. Zusammengenommen machen diese Merkmale CCI zu einem der am besten geeigneten experimentellen Modelle für zerebrale Kontusion26.

Unser Labor verwendet ein kommerziell erhältliches pneumatisches CCI-Aufprallsystem und getestete biomechanische Deformationsparameter, um eine mittelschwere fokale zerebrale Kontusion zu erzeugen, die die primären sensorischen und motorischen kortikalen Bereiche territorialisiert, ohne den Hippocampus zu schädigen27,28. Wir und andere haben gezeigt, dass dieses CCI-Verfahren verwendet werden kann, um klinische Merkmale einer Gehirnkontusion beim Menschen zu untersuchen, einschließlich Verlust von Hirngewebe, neuronaler Verletzung, intraparenchymaler Blutung, Neuroinflammation und sensomotorischer Insuffizienz 24,25,27,28,29,30 . Im Folgenden stellen wir ein Standardprotokoll zur Durchführung der CCI bei Mäusen vor, das es ermöglicht, Fragen zum CCI-induzierten Myelinverlust, zur Eisenablagerung, zur ZNS-Entzündung, zur hämorrhagischen Toxizität und zu den Reaktionen von Mikroglia/Makrophagen nach fokaler zerebraler Kontusion zu stellen.

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Protokoll

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Alle in diesem Protokoll beschriebenen Verfahren wurden unter Genehmigung des Institutional Animal Care and Use Committee am Cheng Hsin General Hospital und am National Taiwan University College of Medicine durchgeführt. In diesem Protokoll wurden acht bis zehn Wochen alte männliche C57BL/6-Wildtyp-Mäuse verwendet.

1. Induktion der Anästhesie

  1. Betäuben Sie die Maus mit ~4% Isofluran, gemischt mit Raumluft bei ~0,2 l/min in einer Induktionskammer, die mit dem Isofluran-Verdampfer verbunden ist.
  2. Stellen Sie sicher, dass das Atemmuster glatt ist. Überprüfen Sie die Narkosetiefe, indem Sie bestätigen, dass beim Tier kein Zehenkneifreflex vorhanden ist.

2. Präoperative Vorbereitung

  1. Rasieren Sie den Mauskopf mit einer elektrischen Haarschneidemaschine in kaudaler bis rostraler Richtung. Schneiden Sie die Schnurrhaare der Maus nicht ab.
    HINWEIS: Der Verlust von Schnurrhaaren kann die Genauigkeit der nachfolgenden Verhaltenstestergebnisse beeinflussen.
  2. Platzieren Sie die Maus auf dem stereotaktischen Rahmen. Führen Sie die Ohrbügel vorsichtig in die Gehörgänge ein. Stellen Sie sicher, dass der Mauskopf von beiden Ohrbügeln gleichmäßig stabilisiert wird.
  3. Bringen Sie den Nasenkegel ein und halten Sie die Anästhesie für die Dauer der Operation bei 1 % - 2 % Isofluran.
  4. Tragen Sie eine Augensalbe auf beide Augen auf, um ein Austrocknen während der Operation zu verhindern. Halten Sie das Tier auf einem Heizkissen, um eine Körpertemperatur von 37 °C zu halten.
  5. Desinfizieren Sie den rasierten Kopf mit Betadin, gefolgt von 70% Alkohol mit sterilen Wattestäbchen. Wiederholen Sie dies dreimal.

3. CCI-Chirurgie

  1. 100 μl Bupivacain (0,25%) subkutan mit einer 31-G-Insulinnadel vor dem Schnitt verabreichen. Massieren Sie die Injektionsstelle sanft für eine bessere Absorption.
    HINWEIS: Dieses Lokalanästhetikum bietet Schmerzlinderung direkt an der Operationsstelle.
  2. Machen Sie mit einem Skalpell oder einer Schere einen Längsschnitt (~1,5 cm) entlang der Mittellinie auf der Kopfhaut. Verwenden Sie ein Hämostatikum, um die Haut auf der rechten Seite zu halten, und lassen Sie den freiliegenden Schädel 1 Minute lang trocknen. Verwenden Sie ein steriles Wattestäbchen, um Blutreste und Gewebereste auf dem Schädel zu entfernen.
  3. Vergewissern Sie sich, dass sich der Mauskopf in der horizontalen Ebene waagerecht befindet.
    1. Identifizieren Sie die anatomischen Orientierungspunkte Bregma und Lambda und markieren Sie beide Stellen mit einem sterilen chirurgischen Marker/Bleistift.
    2. Stellen Sie sicher, dass der Kopf des Tieres in rostral-kaudaler Richtung waagerecht ist. Messen Sie dazu die Z-Koordinaten von Bregma und Lambda mit einer 31-G-Insulinnadel, die am stereotaktischen Rahmen befestigt ist.
      HINWEIS: Stellen Sie den Ohrbügel bei Bedarf vertikal ein.
    3. Führen Sie die horizontale Positionierung des Tierkopfes durch, indem Sie das gleiche Verfahren befolgen, indem Sie die Z-Koordinaten an der Mittellinie zusammen mit zwei entsprechenden Positionen auf der linken und rechten Seite der Mittellinie überprüfen und die Ohrbügel bei Bedarf anpassen.
      HINWEIS: Eine ebene und stabile Platzierung des Tierkopfes ist entscheidend für die Reproduzierbarkeit und Zuverlässigkeit des CCI-Modells.
  4. Verwenden Sie dieselbe 31-G-Insulinnadel, um die Kraniektomiestelle zu identifizieren. Stellen Sie den XY-Ursprung auf Bregma und bewegen Sie die Nadel seitlich 3 mm nach rechts. Markieren Sie diese Position als Ort der Kraniektomie und zeichnen Sie mit einem sterilen chirurgischen Marker/Bleistift einen Kreis von 4 mm Durchmesser auf den Schädel.
  5. Schneiden Sie mit einem Hochgeschwindigkeits-Mikrobohrer mit einem Trepan (4 mm Durchmesser) entlang des mit Bleistift umrandeten Kreises, um ein offenes Loch mit einem Durchmesser von 4 mm zu erzeugen. Verwenden Sie eine Drehzahleinstellung von 20.000 U/min. Vermeiden Sie übermäßigen Druck.
    HINWEIS: Führen Sie diesen Schritt schnell durch (normalerweise innerhalb von 30 s bis 1 min), um thermische Schäden am Gehirn zu vermeiden. Das Ausüben von übermäßigem Druck während des Bohrens kann zu einem versehentlichen Eindringen führen, das die Gehirnoberfläche komprimieren und verletzen könnte.
  6. Entfernen Sie den Knochenlappen vorsichtig mit einer Pinzette und lagern Sie ihn vorübergehend in eiskalter normaler Kochsalzlösung. Spülen Sie das Loch vorsichtig mit normaler Kochsalzlösung aus, bevor Sie mit der Wattestäbchenspitze Druck auf die Gehirnoberfläche ausüben, um die Blutung zu stoppen.
  7. Stellen Sie die abgerundete Schlagkörperspitze mit einem Durchmesser von 2,5 mm auf dem CCI-Gerät in einem Winkel von 22,5° ein. Nullen Sie die Schlagspitze auf die Duraloberfläche. Stellen Sie die Aufprallparameter an der Steuerbox auf eine Geschwindigkeit von 4 m/s und eine Verformungstiefe von 2 mm ein. Ziehen Sie die Metallspitze zurück.
    HINWEIS: Das Nullstellen der Spitze, während sie statisch und leicht gegen die Duraloberfläche gedrückt wird, in der vollen Hubposition, verbessert die Genauigkeit des Nullpunkts und die Reproduzierbarkeit des Verletzungsniveaus.
  8. Entladen Sie den Kolben, um eine Impaktion auf das Gehirn zu erzeugen. Legen Sie ein steriles Wattestäbchen auf die verletzte Stelle, um die Blutung zu stoppen.
  9. Setzen Sie den Knochenlappen wieder auf das Gehirn der Maus ein und befestigen Sie ihn mit Zahnzement. Verschließen Sie die Kopfhaut mit einem Tuchkleber (z. B. 3M Vetbond).

4. Postoperative Genesung

  1. Setzen Sie die Maus bis zur vollständigen Genesung in einen sauberen Erholungskäfig mit Einstreu unter der Wärmelampe.
  2. Geben Sie angefeuchtetes Futter und verabreichen Sie Ketoprofen (5 mg/kg) subkutan an zwei aufeinanderfolgenden Tagen nach der Operation.
  3. Die oben genannten Verfahren mit Ausnahme der Schritte 3.7 und 3.8 sind bei Scheinkontrolltieren durchzuführen.

5. Euthanasie von Mäusen

  1. Euthanasieren Sie Mäuse am Tag der Studie durch Isofluran-Überdosierung und anschließende Enthauptung.
    HINWEIS: Es können verschiedene Strategien angewendet werden, um die Versuchstiere vor der Probenentnahme einzuschläfern.
  2. Sammeln Sie Gehirnproben für die histologische Analyse.

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Ergebnisse

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Illustration der stereotaktischen Platzierung und des Kraniotomieverfahrens.

Das CCI-Modell ist bekannt für seine Stabilität und Reproduzierbarkeit bei der Entstehung von Verletzungen im Bereich von leicht bis schwer18. Die richtige stereotaktische Technik und das Kraniotomieverfahren sind wichtige Determinanten für die Entstehung einer stabilen und reproduzierbaren CCI-induzierten Hirnschädigung (Abbildung 1A, B

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Diskussion

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Das CCI-Protokoll führt zu hochgradig reproduzierbaren mechanischen Verletzungen des Gehirns für die Forschung an zerebralen Kontusionen. Die folgenden Schritte sind entscheidend für die Erzeugung konsistenter Hirnverletzungen bei Tieren, die dieses CCI-Protokoll verwenden.

Zunächst sollte der Mauskopf stabil auf dem stereotaktischen Rahmen montiert werden und die anatomischen Landmarken Bregma und Lambda immer in der gleichen horizontalen Ebene. Eine unruhige...

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Offenlegungen

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Die Autoren haben nichts offenzulegen.

Danksagungen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Wir danken Danye Jiang für das Lektorat des Manuskripts und den aufschlussreichen Input. Wir danken Jhih Syuan Lin für die Unterstützung bei der Vorbereitung des Manuskripts. Diese Arbeit wurde vom Ministerium für Wissenschaft und Technologie von Taiwan (MOST 107-2320-B-002-063-MY2) an C.F.C. unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
4 mm kurzer TrepanbohrerSalvin Dental Specialties, Inc.TREPH-SHORT-4
Anti-Iba1 AntikörperWako Chemikalien#019-19741
Anti-Ly76 Antikörperabcamab91113
Carboxylat Zement3M70201136010
kortikale Prellung Verletzung ImpaktorKundenspezifisches Design & Fabrication, Inc.S/N 49-2004-C, eCCI Modell 6.3CCI-Baustein (S/N 49-2004-C, eCCI Modell 6.3)
CresylviolettacetatSigma-AldrichC5042
DAB-FärbekitVectorSK-4105
Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG-Sekundärantikörper, Alexa Fluor 488InvitrogenA11034
Ziegen-Anti-Ratten-IgG-Sekundärantikörper, Alexa Fluor 594InvitrogenA11007
Mayer's HämatoxylinScyTekHMM500
Pinzettefeine Wissenschaft Werkzeuge11252-20 NR. 5
IsofluranPanion & BF Biotech Inc.
Bupivacain 0,25%Hospira
LithiumcarbonatSigma-Aldrich62470
steriotexischeRahmenstössel
feine wissenschaftliche Werkzeuge14068-12
Lösungsmittel blau 38Sigma-AldrichS3382

Referenzen

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