Summary
注入された造影剤マイクロバブルのサブハーモニック超音波イメージング(適切なキャリブレーション後)を利用して周囲圧力を非侵襲的に推定するためのプロトコルが、慢性肝疾患のヒト患者の例とともに説明されています。
Abstract
人体内の圧力を非侵襲的かつ正確に測定することは、長い間重要ではあるがとらえどころのない臨床目標でした。超音波イメージング用の造影剤は、血管系全体を横断し、信号を最大30dB増強するガス充填<カプセル化されたマイクロバブル(直径10μm)です。これらのマイクロバブルは、サブハーモニック(送信周波数の半分)から高調波までの周波数で非線形振動も生成します。サブハーモニック振幅は、周囲の静水圧と逆線形の関係にあります。ここでは、リアルタイムの低調波支援圧力推定(SHAPE)を実行できる超音波システムが提示されます。超音波造影剤の注入中に、音響出力を最適化するためのアルゴリズムが作動する。このキャリブレーションに続いて、サブハーモニックマイクロバブル信号(つまり、SHAPE)は、圧力変化に対して最も高い感度を持ち、圧力を非侵襲的に定量化するために使用できます。肝臓の門脈圧亢進症を特定するためのSHAPE手順の有用性はここで強調されていますが、この手法は多くの臨床シナリオに適用できます。
Introduction
世界中の心臓病学(特に左心室混濁)および放射線学(特に成人および小児の肝病変の特性評価)における臨床使用のために、多くの異なる超音波造影剤(UCA)が承認されています。1超音波イメージングの感度と特異性は、血管系全体を通過し、信号を最大30dB増強するUCAとして脂質またはタンパク質の殻に封入されたガス充填マイクロバブル(直径10μm)<静脈内(IV)注入によって改善できます。1これらのUCAは、後方散乱超音波信号を強化するだけでなく、十分な音圧(> 200 kPa)で非線形発振器としても機能します。したがって、サブハーモニックおよびハーモニックから超高調波周波数の範囲の受信エコーで重要なエネルギー成分が生成されます。1,2これらの非線形信号成分は、組織および線形バブルエコーから抽出し(パルス反転などを使用して)、送信周波数の半分(つまり、f 0/2)で受信するサブハーモニックイメージング(SHI)などのコントラスト固有のイメージングモダリティを作成するために使用できます。3 私たちのグループは、ヒト臨床試験で、SHIがさまざまな腫瘍や組織に関連する新血管や細動脈の血流を検出できることを実証しています。4、5、6、7、8、9
我々は、UCAを血管トレーサーとしてではなく、低調波コントラスト気泡振幅変動をモニタリングすることにより、循環器系の非侵襲的圧力推定のためのセンサとして使用することを提唱しています。10 サブハーモニック支援圧力推定(SHAPE)と呼ばれるこの革新的な手法は、表1に要約されているように、ほとんどの市販UCAでin vitroで測定されたサブハーモニック信号の振幅と静水圧(最大186 mmHg)との間の逆線形相関に依存しています(r2 > 0.90)。10,11ただし、すべてのUCAがこの動作を示すわけではないことに注意してください。最も注目すべきは、UCA SonoVue(米国ではLumasonとして知られている)からのサブハーモニック信号は、静水圧の増加とともに最初に上昇し、その後、プラトーと減少位相が続くことが示されています。12それにもかかわらず、SHAPEは、心臓および心血管系全体の圧力勾配、ならびに腫瘍の間質液圧を非侵襲的に得ることを可能にする可能性を提供します。 13,14,15,16,17 最近、市販の超音波スキャナーにSHAPEアルゴリズムのリアルタイムバージョンを実装し、SHAPEが患者の左心室と右心室の誤差が3mmHg未満の生体内圧力推定値を提供できるという概念実証を提供しました。16.17
これまでのSHAPEで最も多くの経験は門脈圧亢進症の診断であり、220人以上の被験者が登録され、多施設試験で最初の所見が確認されました。13,14門脈圧亢進症は、門脈と肝静脈の間の圧力勾配の増加、または5 mmHgを超える下大静脈の増加として定義されますが、臨床的に重要な門脈圧亢進症(CSPH)には、勾配またはそれに相当する10 mmHg≥肝静脈圧勾配(HVPG)が必要です。18 CSPHは、胃食道静脈瘤、腹水、肝代償不全、術後代償不全、および肝細胞癌のリスク増加と関連しています。18,19腹水を発症した患者は50%の3年死亡率を有し、腹水の自然感染を発症した患者は70%の1年死亡率を有する。肝硬変の患者は、胃食道静脈瘤形成の年間発生率が5〜10%、出血の発生率が年間4〜15%である。各出血エピソードは、最大20%の死亡リスクを伴います。18.19
この原稿では、市販の機器とUCAを使用して、患者の肝臓の門脈圧亢進症を特定することに重点を置いたSHAPE研究の実施方法について説明します。圧力変化の推定に対して最高の感度を達成するために必要な重要な校正手順について詳しく説明します。
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Protocol
トーマスジェファーソン大学とペンシルベニア大学病院の両方の治験審査委員会は、このプロトコルを承認しました。このプロトコルは、医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律に準拠しています。米国食品医薬品局(FDA)は、このプロトコルの治験新薬承認(IND#124,465からF.フォースバーグ)を発行しました。GEヘルスケア(ノルウェー、オスロ)は、この研究で使用されたUCA(ソナゾイド; 表1)。ソナゾイドは、米国での臨床応用についてFDAによって承認されていないため、INDが必要でした。FDA承認1 を有する他のUCAは、潜在的に臨床的に有用であると考えられる場合、治療を行う医師の裁量で適応外使用することができる。
注:完全なプロトコルと統計分析計画は、https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02489045 で入手できます。トライアル登録番号:NCT#02489045。
1.科目の準備
- 被験者の既知の薬物アレルギーまたは不耐性、特に使用されているUCAに対する既知のアレルギーを確認します。
- 心肺状態が不安定な被験者、または一般的に医学的に不安定な被験者を除外します。
- 被験者を仰臥位のストレッチャーに置きます。
- UCA注入のために、被験者の右腕または左腕の静脈に18〜22ゲージのカニューレを配置します。
- 緊急サービス(クラッシュカートなど)が急性の副作用が発生した場合に備えて、病院内で利用できることを確認してください。.
注:UCAは非常に安全であり、深刻なアナフィラキシー様型反応は0.01%未満の割合で報告されています。20名
2. UCA製剤(ソナゾイドに特異的)
- 製造元の指示に従って再懸濁することにより、各被験者に48μLのマイクロバブル(6 mL)を含む3つのバイアルを準備します。UCAは、10 mLの密封バイアル内に乾燥粉末として供給されます。バイアルのヘッドスペースにはペルフルオロブタンが含まれています。
- UCAバイアルのストッパーにケモスパイクで穴を開けます。
- ケモスパイクのシリンジポートから保護キャップを取り外し、2mLの滅菌水を追加します。
- シリンジをケモスパイクに取り付けたまま、すぐに製品を1分間振って、均質な製品を確保します。.
- 製品をシリンジに引き抜き、製品を再びバイアルに再注入します。これは、ケモスパイク内のデッドスペースボリュームによる製品の希釈を回避するためです。
- シリンジポートからシリンジを取り外し、保護キャップを再度取り付けます。再構成されたUCAの濃度は8 μLマイクロバブル/mLです。
- 他の2つのバイアルについても再構成手順を繰り返します。
- 生理食塩水(0.9%NaCl溶液)を使用して、3方向活栓に接続する前に接続チューブを満たします。次に、活栓はカニューレにつながる延長チューブに接続されます。
- 吊り下げられたUCAの3つのバイアルすべてを10 mLシリンジに引き込み、患者の同じレベルまたは下のシリンジポンプに入れ、活栓に直接接続します。
- 最初の超音波イメージング後、活栓を開いた後、NaCl溶液を120 mL /時間の速度で注入し、ソナゾイドを体重1kgあたり毎分0.024 μLの割合で同時注入します(懸濁液注入速度0.18 mL / kg /時間)。
注:この注入率は、SHAPE 13,14,21を受けている門脈圧亢進症の被験者におけるソナゾイド注入に関する私たちのグループの以前の経験に基づいて選択されました。正確な再懸濁手順と注入方法は、使用するUCAによって異なります。
3.初期超音波イメージング
- 超音波スキャナー(Logiq E10、バージョンR2など)の電源を入れ、C1-6-D曲線プローブを選択します。
- 超音波スキャナーで腹部プリセットを選択し、曲線線形アレイ(通常は1-6または2-8 MHzの帯域幅)を使用して、同じイメージング面で同様の深さで門脈と肝静脈の両方のグレースケール画像を取得します(図1)。これは一般に、肋骨下アプローチによって最もよく達成されます。
- グッドクリニカルプラクティスに基づいて画像を最適化し、逆行性の流れの影響を避けるために、下大静脈から離れた肝静脈領域を選択するように注意してください。
4. SHIとシェイプイメージング
- サブハーモニックコントラストタッチパネルボタンを使用して、デュアルディスプレイモード(つまり、リアルタイムBモードとSHIを同時に実行)でSHIコントラストイメージングモードをアクティブにし、コントラストモードをアクティブにします。次に、ロータリーコントロールでSUBH-AMを選択します。
- 送信周波数2.5MHzでSHIを実行し、1.25MHzで受信信号を取得します。
- パルス整形を使用して、ソナゾイドを使用したガウスウィンドウ二項フィルタ付き方形波などのサブハーモニックマイクロバブル信号の生成を最大化しますが21、これはスキャナーとUCAに依存します。17名
注意: イメージング周波数とパルス形状の選択は、エンドユーザーが利用できない場合があります。
- ポータルと肝静脈の開存性、および注入開始から最大1〜2分かかるマイクロバブルの存在を確認します。
- SHAPE自動最適化コードをアクティブにして、変化する深さと減衰を補正することでSHAPEを最適化します。22,23タッチパネルでTIC分析を選択し、F6を選択してからkボタンを選択します。
- SHAPE最適化アルゴリズムは、すべての音響出力レベルのサブハーモニックデータを取得します。データ取得が完了したら、コントラストサンプルウィンドウ(TIC分析画面の左上)のポータル静脈にROIを配置します。
- 音響出力の関数としてROI内の平均サブハーモニックデータをプロットし、ロジスティック曲線をデータに適合させます。この曲線の変曲点(または下に示す微分曲線のピーク)を、SHAPE感度が最大の点であることが示されているため、最適化されたパワーとして選択します。22,23 そのような曲線のセットの1つを図2に示します。
- 音響出力電力を手順4.4.1で特定した値に調整すると、サブハーモニック振幅の最大変化が周囲圧力の関数になります(つまり、SHAPEの感度が最大になります)。
- UCA懸濁液の注入中に、マイクロバブル(つまり、SHAPE)から5〜15秒のセグメントでサブハーモニックデータを取得します(図3)。
5. シェイプ社のデータ処理
- 最適化されたSHIシネループを取得したら(ステップ5.6)、タッチパネルの「TIC分析」を選択します。
- タッチパネルで「モーショントラッキング」が有効になっていることを確認し、各フレームのROI位置を調整して、呼吸やその他の動きを補正します。
- 解析ウィンドウのトレースの Y 軸の単位として dB が選択されていることを確認します。
- 造影剤サンプルウィンドウ(画面の左上)で、肝静脈と門脈内の同一のROI(楕円形領域がデフォルト)を選択します。解析ウィンドウ(右側)では、各容器内のサブハーモニック信号(dB単位)が、約1.25MHzの0.5MHz帯域幅のすべてのフレームで平均化されています。
- 最終的なSHAPE勾配(dB単位)を、肝静脈ROIと門脈ROIの平均サブハーモニック信号の差として計算します。現在の調査に基づくと、CSPHを識別するための最適な動作点は-0.11dBであり、線形回帰式はHVPG = 0.81 x SHAPE + 9.43です。14 このカットオフと式は、スキャナーとUCAの両方に依存することに注意することが重要です。
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Representative Results
すべての超音波画像検査と同様に、肝臓SHAPEの最初の考慮事項は、標的領域の可能な限り最良のベースライングレースケール画像を取得し、肝内門脈シャントまたは他の血管異常が存在しないことを(ドップラー画像を使用して)確認することです。門脈圧亢進症を診断するための肝画像の場合、門脈と肝静脈の両方を同じ深さで視覚化して、減弱の影響を最小限に抑えることが重要です(図1)。
UCA濃度はSHAPE手順10,23の重要な要素とは見なされていませんが、変動のすべての原因を最小限に抑えるためにUCAを注入することをお勧めします。UCAは、製造元の特定の指示に従って再構成し、注入する必要があります(できれば20または22ゲージの針24を介して)。平衡強化に達したら、最適化アルゴリズムをアクティブにし、門脈のROIを選択すると、図2に示すような曲線が生成されます。最適な音響出力電力が選択されると、校正されたSHIデータ(すなわち、SHAPE)を取得できます。
CSPHの有無にかかわらず被験者のSHAPE画像の例を 図3に示します。主な視覚的違いは、CSPHを有する被験者の肝静脈に存在し(図3B)、他の場合には存在しない(図3A)顕著なサブハーモニック信号である。定量的な相対圧力推定値は、肝静脈と門脈に配置されたROIの平均サブハーモニック信号の差(つまり、SHAPE勾配)から計算できます。しかし、これまでに調査されたケースの約10%では、サブハーモニック信号がスキャナのノイズフロアに近すぎるため、廃棄する必要がありました。これは、コントラストの強調が不十分であることが原因である可能性があります。さらに、門脈圧亢進症の臨床的および実験室的徴候を示すが、HVPG値が正常またはゼロである患者がいます。これは、門脈と肝静脈の間に瘻孔があり、自由圧とくさび圧力の間に差がなく、したがって誤ったSHAPE診断など、多くの解剖学的および/または血管の変動に起因する可能性があります(図4)。
経頸静脈肝生検(参照標準としてHVPG測定値を提供)を受けた45人の患者を対象に、門脈と肝静脈の間のSHAPE勾配が有意に高いことを示しました(すなわち、HVPG≥10 mmHg)HVPGが低い被験者(1.37 ± 0.59 dB対-1.68 ± 0.27 dB、 p < 0.001)。13名
最近、大規模な多施設臨床試験で門脈圧推定にSHAPEを使用するという概念を拡張しました。修正されたLogiq 9システムを使用した2つのサイトの178人の被験者の結果は、91%の感度(95%信頼区間:88-93%)および82%の特異度(95%信頼区間:75-85%)でCSPHを診断するためのSHAPEの有用性を確立しました。14 CSPHの被験者を診断した場合の全体的な精度は95%(95%信頼区間(CI):89-99%)であり、これらの被験者はHVPGが低い参加者よりもSHAPE勾配が高く(0.27 ± 2.13 dB vs -5.34 ± 3.29 dB;p < 0.001)、SHAPEが実際に門脈圧亢進症の診断に有用なツールである可能性があることを示しています14。同様に、門脈圧亢進症(すなわち、HVPG ≥ 5 mmHg)を有するすべての被験者を診断するための感度および特異度は、それぞれ71%および80%であった。
図1:SHAPE開始のためのグレースケール肝臓画像の例。 矢印は門脈(PV)と肝静脈(HV)を示す。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2:形状最適化のための検量線。 (A)音響出力電力の関数としてのサブハーモニック振幅(dB単位)(%)は、特徴的なSカーブの動作を示します。(B)出力電力選択のためのS曲線の導関数(矢印は選択されたピーク、したがって電力を示します)。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図3:各画像の左右にそれぞれBモード(白黒)とサブハーモニックイメージング(金色)を使用したデュアルイメージング。 (A)正常なHVPG値(3 mmHg)の患者で、門脈(PV)からの明るいサブハーモニック信号と肝静脈(HV)からの信号が不十分です。(B)CSPHと15mmHgのHVPGの患者で、門脈と肝静脈の両方でかなりのサブハーモニック信号を示しています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図4:肝静脈の間に瘻孔がある被験者でのSHAPE研究の失敗。 この解剖学的変動により、勾配圧力(自由圧力とくさび圧力18,19と呼ばれる)の両方が39 mmHg(つまり、0 mmHgの差)であったにもかかわらず、HVPGは0 mmHgになり、SHAPE勾配は-15.33 dBでした。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| ティッカー | 生産者 | 低調波信号低減(dB) | 線形回帰 (r2) |
| 定義 | ランテウスメディカルイメージング、Nビレリカ、マサチューセッツ州、米国 | 11.0 ± 0.3 | 0.98 |
| レボビスト | シェリングAG、ベルリン、ドイツ | 9.6 ± 0.2 | 0.98 |
| ルマソン別名ソノビュー | ブラッコ、ミラノ、イタリア | 1.0 ± 1.3 | 0.20 |
| オプティソン | GEヘルスケア、プリンストン、ニュージャージー州、米国 | 10.1 ± 0.2 | 0.97 |
| ソナゾイド | GEヘルスケア、オスロ、ノルウェー | 13.3 ± 0.2 | 0.99 |
表1:約185mmHgの圧力上昇に対する商用UCAの低調波応答(および相関)。
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Discussion
人体内の圧力を非侵襲的かつ正確に測定することは、長い間重要ではあるがとらえどころのない臨床目標でした。ここで紹介するSHAPE測定のプロトコルは、この目標を達成します。SHAPE手順の最も重要なコンポーネントは最適化アルゴリズムであり、最適な音響出力で取得されないサブハーモニックデータは静水圧との相関が不十分であるためです。17,22,23 Logiq 9スキャナに実装されたこのソフトウェアの初期バージョンでは、Sカーブの導関数に複数のピークが表示される傾向があり(図2Bを参照)、正しい出力電力の選択が困難でした。13,14 ただし、Logiq E10スキャナーのモーション補正が改善されたことで、この問題はいくらか軽減されました。23さらに、現在実装されているSHAPEアルゴリズムの故障率は約10%であり、低調波信号対雑音比が低すぎて信頼できる圧力推定値を計算できません。14年齢、肥満度指数、画像の深さ、または肝臓の状態の違いは、成功した被験者と失敗した被験者の間で確認されていません SHAPE研究。
このプロトコルでは、SHAPEで強調されたUCAはソナゾイドでしたが、多くの市販のUCAを使用できます(表1を参照)。 11,13,14,15,16 SHAPEで使用される特定のUCAに必要な注入セットアップとマイクロバブル濃度は、特定のメーカーからの推奨事項に基づいて調整する必要があります。
これは通常、ユーザーがアクセスできるパラメータではありませんが、パルス整形を使用してサブハーモニックマイクロバブル信号の生成を最大化することは、SHAPE手順を成功させるために重要です。Logiqファミリのスキャナでは、ソナゾイドを使用したガウスウィンドウ二項フィルタ矩形波が最適に見えますが21、これはスキャナとUCAに依存します。17 BK超音波のSonixTABLETスキャナーでは、方形波とチャープパルスの両方を使用できます(異なるUCAを使用)。17上記のシステムを除いて、現在SHIおよびしたがってSHAPEで利用可能な他の商用超音波スキャナーはMindRayからのものです。
このプロトコルは、臨床応用として慢性肝疾患患者の門脈圧亢進症を特定することに焦点を当てていました。主な理由は、CT、MRI、超音波画像などの既存の非侵襲的技術は間接的かつ定性的であり、結果はかなりまちまちです。19肝硬直のエラストグラフィなどの非侵襲的超音波測定は、CSPHのリスクが高い患者を特定できる定量的手法です。特に脾臓のサイズと血小板数の測定と組み合わせると。CSPHの初期診断に対する90〜94%の精度が報告されていますが、これらの方法は、HVPGの治療的減少を追跡するのに十分な精度ではありません。19臨床スコアリングシステムの改善、血清肝機能検査の正常化、または腹水および静脈瘤の減少は、門脈圧亢進症の改善を定性的に示しています。18ただし、SHAPEとは異なり、これらの測定値のいずれも門脈圧の定量的な測定値を提供しません。したがって、門脈圧を定量化するための唯一の臨床的に受け入れられている方法は、侵襲的圧力カテーテルを介して測定されたHVPGを使用することです。
同様に、SHAPEアルゴリズムは、患者の3mmHg未満の誤差で心圧推定値を提供できます。16心臓病学には、SHAPEに代わる定量的で非侵襲的な代替手段は存在しません。それにもかかわらず、絶対的なリアルタイムの圧力推定が必要なため、これは困難なアプリケーションです。16,17ネオアジュバント療法に対する乳がんの反応の尺度として間質液圧を監視するための3D SHAPEの調査では、治療の10%完了時(すなわち、1回の化学療法サイクル後)に、腫瘍と周囲の正常組織との間のSHAPE勾配が応答者と部分的/非応答者を区別できることが示されている(3.23 ± 1.41 dB vs -0.88 ± 1.46 dB;p = 0.001)。15膀胱や脳の圧力を非侵襲的に推定するなどの他の臨床分野は、SHAPE技術の幅広い適用性を実証する世界中の研究者によって追求されています。
要約すると、このSHAPEプロトコルは、市販のUCA、超音波スキャナー、および校正済みSHIを組み合わせて、リアルタイムの非侵襲的な定量的圧力推定を提供し、これまで満たされていなかった重要な臨床ニーズを満たします。
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Disclosures
フォースバーグ博士、グプタ博士、ウォレス博士、アイゼンブリー博士は、SHAPE技術に関する特許を出願中です。ウォレス博士はGEの従業員です。
Acknowledgments
この作業の一部は、W81XWH-08-1-0503およびW81XWH-12-1-0066に基づく米国陸軍医学研究材料司令部、AHA助成金番号0655441Uおよび15SDG25740015、ならびにNIH R21 HL081892、R21 HL130899、R21 HL089175、RC1 DK087365、R01 DK098526、R01 DK118964、R01 CA140338、R01 CA234428、およびGEヘルスケア(ノルウェー、オスロ)によってサポートされています。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 2 mL syringe | Becton Dickinson | 309637 | Used for reconstituting Sonazoid |
| 10 mL saline-filled syringe | Becton Dickinson | 306545 | Used for flushing line to verify IV access |
| 500 mL saline bag | Baxter Healthcare Corp | 2131323 | Used for co-infusion with Sonazoid |
| C1-6-D curvi-linear proble | GE Healthcare | H40472LT | Used for liver imaging |
| Chemoprotect Spike | Codan USA | C355 | Chemospike used for reconstituting Sonazoid |
| Discofix C Blue | B. Braun Medical Inc | 16494C | 3-way stopcock |
| Intrafix Safeset 180 cm | B. Braun Medical Inc | 4063000 | Infusion tubing |
| Logiq E10 ultrasound scanner | GE Healthcare | H4928US | Used for conventional ultrasound imaging as well as for SHI and SHAPE |
| Luer lock 10 mL syringe | Becton Dickinson | 300912 | For infusion of Sonazoid |
| Medfusion 3500 syringe pump | Smiths Medical | 3500-500 | Used for infusing Sonazoid at 0.18 mL/kg/hour |
| Perfusor-leitung tubing 150 mm | B. Braun Medical Inc | 8722960 | Extension line enabling syringe connection to patient's IV access |
| SHI/SHAPE software | GE Healthcare | H4920CI | Contrast-specific imaging software |
| Sigma Spectrum infusion system | Baxter Healthcare Corp | 35700BAX | Pump used for co-infusing saline at 120 mL/hour |
| Sonazoid | GE Healthcare | Gas-filled microbubble based ultrasound contrast agent | |
| sterile water, 2 mL | B. Braun Medical Inc | Used for reconstituting Sonazoid | |
| ultrasound gel | Cardinal Health | USG-250BT | Used for contact between probe and patient |
| Venflon IV cannula 22GA | Becton Dickinson | 393202 | Cannula needle for obtaining IV access |
References
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