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Das Glioblastom (GBM) ist die häufigste und aggressivste Art von primärem Hirntumor. Derzeit ist das Gesamtüberleben von GBM-Patienten, die eine maximale Behandlung (eine Kombination aus Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie) erhalten haben, immer noch kürzer als 15 Monate; daher sind neuartige und wirksame Therapien für GBM dringend erforderlich.
Das Vorhandensein von Gliomstammzellen (GSCs) in GBM stellt eine erhebliche Herausforderung für die konventionelle Behandlung dar, da diese stammähnlichen Zellen eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Tumormikroumgebung, der Arzneimittelresistenz und des Tumorrezidials spielen1. Daher könnte die Ausrichtung auf GSCs eine vielversprechende Strategie für die GBM-Behandlungsein 2. Ein großer Nachteil für die Wirksamkeit des Medikaments bei GBM ist jedoch seine heterogene Natur, einschließlich, aber nicht beschränkt auf den Unterschied in genetischen Mutationen, gemischten Subtypen, epigenetischer Regulation und Tumormikroumgebung, was sie für die Behandlung sehr refraktär macht. Nach vielen gescheiterten klinischen Studien erkannten Wissenschaftler und klinische Forscher, dass eine zielgerichtete Einzelwirkstofftherapie wahrscheinlich nicht in der Lage ist, das Fortschreiten von hochgradig heterogenen Krebsarten wie GBM vollständig zu kontrollieren. Während sorgfältig ausgewählte Arzneimittelkombinationen für ihre Wirksamkeit zugelassen wurden, indem sie synergistisch die Wirkung voneinander verstärken und somit eine vielversprechende Lösung für die GBM-Behandlung bieten.
Obwohl es viele Möglichkeiten gibt, die Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen einer Arzneimittelkombination zu bewerten, wie z. B. CI (Combination Index), HSA (Highest Single Agent) und Bliss-Werte usw.3,4, basieren diese Berechnungsmethoden in der Regel auf mehreren Konzentrationskombinationen. In der Tat können diese Methoden eine positive Bewertung der Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln ermöglichen, können jedoch sehr mühsam sein, wenn sie im Hochdurchsatz-Screening angewendet werden. Um den Prozess zu vereinfachen, wurde ein Screening-Workflow zur schnellen Identifizierung der potenziellen Arzneimittelkombinationen, die das Wachstum von GSCs hemmen, aus chirurgischen Biopsien von Patienten-GBM entwickelt. Ein Sensitivitätsindex (SI), der die Differenz zwischen der erwarteten kombinierten Wirkung und der beobachteten kombinierten Wirkung widerspiegelt, wurde in diese Methode eingeführt, um die synergisierende Wirkung jedes Arzneimittels zu quantifizieren, so dass die potenziellen Kandidaten leicht durch das SI-Ranking identifiziert werden können. In der Zwischenzeit zeigt dieses Protokoll ein Beispiel-Screening, um die potenziellen Kandidaten zu identifizieren, die den Anti-Gliom-Effekt mit Temozolomid, der Erstlinien-Chemotherapie für die GBM-Behandlung, unter 20 kleinen molekularen Inhibitoren synergisieren können.