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Methodenartikel

Individualisierte rTMS-Behandlung von Depressionen mit einer fMRT-basierten Targeting-Methode

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DOI:

10.3791/62687

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2. August 2021

 ,  ,  ,  ,  , 
1Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Das vorliegende Protokoll beschreibt die Anwendung der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS), bei der eine Subregion des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) mit der stärksten funktionellen Antikorrelation mit dem subgenualen anterioren cingulären Kortex (sgACC) als Stimulationsziel unter der Unterstützung eines fMRT-basierten Neuronavigationssystems lokalisiert wurde.

Zusammenfassung

Um eine größere klinische Wirksamkeit zu erreichen, wird mit Spannung eine Revolution in der Behandlung der schweren depressiven Störung (MDD) erwartet. Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist eine nicht-invasive und sichere Neuromodulationstechnik, die die Gehirnaktivität sofort verändert. Trotz seiner breiten Anwendung bei der Behandlung von MDD bleibt das Behandlungsansprechen bei den Individuen unterschiedlich, was auf die ungenaue Positionierung des Stimulationsziels zurückzuführen sein kann. Unsere Studie zielt darauf ab, zu untersuchen, ob die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)-gestützte Positionierung die Wirksamkeit von rTMS bei der Behandlung von Depressionen verbessert. Wir beabsichtigen, die Subregion des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) bei MDD mit der stärksten Antikorrelation mit dem subgenualen anterioren cingulären Kortex (sgACC) zu identifizieren und zu stimulieren und eine vergleichende Untersuchung dieser neuartigen Methode und der traditionellen 5-cm-Regel durchzuführen. Um eine präzisere Stimulation zu erreichen, wurden beide Methoden unter Anleitung eines Neuronavigationssystems angewendet. Wir erwarteten, dass die TMS-Behandlung mit individualisierter Positionierung basierend auf funktioneller Konnektivität im Ruhezustand eine bessere klinische Wirksamkeit zeigen könnte als die 5-cm-Methode.

Einleitung

Major Depression (MDD) ist durch signifikante und anhaltende Depression gekennzeichnet, und in schwereren Fällen können Patienten auf Halluzinationen und / oder Wahnvorstellungen stoßen 1,2. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ist das Suizidrisiko bei MDD-Patienten etwa 20-mal höher3. Während Medikamente derzeit die am häufigsten verwendete Behandlung für MDD sind, sprechen 30% - 50% der Patienten nicht ausreichend auf Antidepressivaan 4. Bei den Respondern tritt die Symptomverbesserung tendenziell nach einer relativ langen Latenzzeit auf und wird von Nebenwirkungen begleitet. Psychotherapie ist zwar für einige Patienten wirksam, aber kostspielig und zeitaufwendig. Eine sicherere und effektivere Behandlung von MDD ist daher dringend erforderlich.

Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist eine nicht-invasive und sichere Technik und wurde für die Behandlung verschiedener psychischer Störungen zugelassen 5,6,7. Obwohl sein therapeutischer Mechanismus unklar bleibt, wurde spekuliert, dass rTMS funktioniert, indem es die Aktivität der stimulierten Gehirnregionen und die neuronale Plastizität 8,9,10 reguliert und so spezifische funktionelle Netzwerke10,11,12 normalisiert. rTMS verursacht auch einen Netzwerkeffekt, der Veränderungen in entfernten Gehirnbereichen durch Verbindungswege hervorruft, was zu einer verstärkten therapeutischen Wirkungführt 13. Obwohl rTMS die Gehirnaktivität sofort und robust verändert, beträgt seine Ansprechrate bei der Behandlung von MDD nur etwa 18%14. Der Hauptgrund kann die ungenaue Lage der Stimulationsziele15 sein.

Der subgenuale anteriore cinguläre Kortex (sgACC) ist hauptsächlich für die emotionale Verarbeitung verantwortlich und spielt eine Rolle bei der Regulierung der Reaktion auf stressige Ereignisse, der emotionalen Reaktion auf innere und äußere Reize und des emotionalen Ausdrucks16,17,18. Diese Subregion von ACC teilt eine erhebliche strukturelle und funktionelle Konnektivität mit der Großhirnrinde und dem limbischen System 19,20. Interessanterweise haben Studien gezeigt, dass die Poststimulationsaktivität dieses Bereichs eng mit der klinischen Wirksamkeit von TMS zusammenhängt. Zum Beispiel nahm der Blutfluss von sgACC nach einem TMS-Kurs ab, der auf den rechten dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) abzielte, was mit der Linderung depressiver Symptome verbunden war21. Vink et al.8 fanden heraus, dass eine auf DLPFC ausgerichtete Stimulation auf sgACC übertragen wurde, und schlugen vor, dass die sgACC-Aktivität ein Biomarker für die Behandlungsreaktion von TMS sein kann. Nach früheren Forschungen schlugen Fox und Kollegen22 vor, dass das Targeting auf eine Subregion von DLPFC, die die stärkste funktionelle Antikonnektivität mit sgACC (MNI-Koordinate: 6, 16, -10) aufweist, die antidepressive Wirkung verstärkt. Hier zeigen wir ein Studienprotokoll, das darauf abzielt, diese Hypothese zu untersuchen.

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Protokoll

Informieren Sie alle Teilnehmer über die Studie und bitten Sie sie, die Einverständniserklärung vor Beginn der Studie zu unterschreiben. Das vorliegende Protokoll wurde von der Forschungsethikkommission des Affiliated Brain Hospital der Guangzhou Medical University genehmigt.

HINWEIS: In dieser Doppelblindstudie wurden Patienten mit Depressionen nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt. In der experimentellen Gruppe werden Stimulationsziele durch die DLPFC-sgACC-basierte individualisierte Ortungsmethode lokalisiert (detaillierte Beschreibung siehe 3.3). Die Targets der Kontrollgruppe werden nach der durchschnittlichen 5-cm-Methode (d. h. (-41, 16, 54))22 ermittelt.

1. Auswahl der Teilnehmer

  1. Rekrutieren Sie Patienten mit einer Diagnose von MDD, die von einem erfahrenen Psychiater bestätigt wurde.
    HINWEIS: Bestätigen Sie die Diagnose mit dem standardisierten MINI-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) ( 23 ) DIE MITGLIEDSTAATEN ERLASSEN DIE Die Gesamtpunktzahl der Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)24 sollte nicht weniger als 22 betragen.
  2. Patienten ausschließen, die die Ausschlusskriterien erfüllen: (1) schwere körperliche Erkrankungen wie bösartige Tumore, akute Herzinsuffizienz, multiple Organinsuffizienz oder schwere neurologische Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Epilepsie, Schlaganfall, Enzephalitis, Hirntrauma; (2) Komorbidität anderer psychischer Erkrankungen oder eine Vorgeschichte von Substanzkonsumstörungen; (3) mit metallischen Implantaten, insbesondere im Gehirn oder Herzen; (4) Frauen während der Schwangerschaft oder Stillzeit; (5) in den letzten sechs Monaten suizidales Verhalten oder Selbstmordversuche hatten; und (6) eine Diagnose einer bipolaren Depression oder psychotischen Depression.
    HINWEIS: Rekrutieren Sie mindestens 36 Probanden für jede Gruppe, um statistische Aussagekraft zu gewährleisten. Ein ausgewogenes demografisches Profil zwischen den beiden Gruppen wird empfohlen.

2. Vorbereitung von Magnetresonanztomographie (MRT) und TMS

  1. Erhalten Sie fMRT-Bilder mit einem 3T-MRT-Scanner, bevor Sie TMS durchführen.
    1. Bestätigen Sie erneut, dass der Patient vor einer MRT-Untersuchung keine Kontraindikationen hat. Weisen Sie den Patienten an, zu versuchen, still zu liegen und während des Scans an nichts zu denken.
    2. Führen Sie einen Ruhezustands-fMRT-Scan (rs-fMRT) mit der FFE-EPI-Sequenz mit den folgenden Parametern durch: TR/TE = 2000/30 ms, FA = 90°, Sichtfeld = 220 x220 x 256 mm 3, Matrix = 64 x 64, Voxelgröße = 3,44 x 3,44 x4 mm 3, Spalt = 0,6 mm, Anzahl der Signalmittelwerte = 1, Volumen = 240, Anzahl der Slices = 33.
    3. Führen Sie eine strukturelle MRT-Untersuchung mit der sagittalen T1-gewichteten 3D-Turbofeldechosequenz (T1W 3D TFE) mit den folgenden Parametern durch: Sichtfeld = 256 x 256 mm 2, TR/TE =8,2/3,8 ms, Ansichtsmatrix= 256 x 256, Schnittdicke = 1 mm.
  2. Legen Sie TMS-Parameter fest.
    HINWEIS: Das Protokoll von TMS in unserer Studie ist die intermittierende Theta-Burst-Stimulation (iTBS). Eine tägliche Behandlungssitzung umfasst 60 Zyklen von 10 Ausbrüchen von 3 Impulsen bei 50 Hz, die bei 100% RMT in 2-s-Zügen mit einem Intervall von 8 s geliefert werden. Die gesamte Behandlung besteht aus 10 Sitzungen, die an Wochentagen von zwei aufeinanderfolgenden Wochen durchgeführt werden.

3. Behandlung (Abbildung 1)

  1. Führen Sie MRT-Scans und klinische Bewertungen der Symptome und der kognitiven Leistungsfähigkeit einen Tag vor der Behandlung durch.
  2. Weisen Sie den Patienten nach dem Scannen nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Gruppen zu.
  3. Identifizieren Sie für die experimentelle Gruppe den Subbereich von DLPFC, der die stärkste funktionelle Antikonnektivität mit sgACC aufweist. Für die Kontrollgruppe lokalisieren Sie einfach das Ziel im Standardraum mit der durchschnittlichen 5-cm-Methode und konvertieren es dann in die einzelnen Raumkoordinaten.
    1. rs-fMRT-Datenvorverarbeitung
      1. Vorverarbeitung der rs-fMRT-Daten mit einer MRT-Analysesoftware: (a) die ersten 10 Volumes entfernen; b) die Slice-Timing-Korrektur durchzuführen; c) die Kopfbewegung zu korrigieren; d) gemeinsame Registrierung von EPI-Bildern in T1-Bildern; e) Segmentierung durchführen; (f) Normalisierung mit T1-Bildern durchführen; (g) die normalisierten Bilder mit einem 6-mm-Gaußkern mit halbem Maximum voller Breite (FWHM) glätten; h) Bandpassfilter (0,01 - 0,08 Hz); und (i) Durchführung einer Belästigungsregression (Kopfbewegungseffekte, lineare Trends, weiße Substanz, Liquor cerebrospinalis und globaler Mittelzeitverlauf).
    2. Funktionale Konnektivität (FC) des sgACC
      1. Wählen Sie die sgACC (MNI-Koordinate: 6, 16, −10; Fox et al.) als Region of Interest (ROI)25 mit einem Radius von 10 mm.
      2. Entfernen Sie die weiße Substanz und die Zerebrospinalflüssigkeit im ROI basierend auf dem Harvard-Oxford Cortical Atlas (http://www.cma.mgh.harvard.edu/) mit einer Wahrscheinlichkeitsschwelle der grauen Substanz von 0,25.
      3. Extrahieren Sie den durchschnittlichen Zeitverlauf des ROI.
      4. Um eine FC-Karte zu generieren, berechnen Sie die Pearson-Korrelationskoeffizienten zwischen dem ROI (sgACC) und DLPFC voxelweise. Normalisieren Sie jeden Korrelationskoeffizienten mithilfe der Fisher-Transformation r-zu-z.
        HINWEIS: Die DLPFC-Maske ist eine Kombination aus Kugeln mit einem Radius von 20 mm, die entlang der linken Hemisphäre bei BA9 zentriert sind (x = -36, y = 39, z = 43), BA46 (x = -44, y = 40, z = 29), der 5-cm-Annäherungsstelle (x = -41, y = 16, z = 54) und der durchschnittlichen Stimulationsstelle der F3-Strahlgruppe (x = -39, y = 26, z = 49) 26.
      5. Identifizieren Sie laut der FC-Karte die Spitzenkoordinate in DLPFC, die den größten Pearson-Antikorrelationskoeffizienten mit sgACC aufweist. Dies ist die Subregion von DLPFC mit dem stärksten negativen FC mit sgACC, die später in der TMS-Behandlung für die experimentelle Gruppe anvisiert wird.
  4. Bestimmen Sie den Ruhemotorschwellenwert (RMT) für jedes Subjekt und zeichnen Sie den Hotspot auf.
    1. Weisen Sie den Patienten an, sich zurückzulehnen und zu entspannen, dann legen Sie zwei Aufnahmeelektroden auf den Thenar der rechten Hand und eine Referenzelektrode auf den knöchernen Teil des Handgelenks.
    2. Stimulieren Sie den motorischen Hotspot mit 10 aufeinanderfolgenden Stimulationen mit unterschiedlichen Intensitäten; Zeichnen Sie in der Zwischenzeit die Zeiten der Kontraktion des Thenarmuskels auf.
    3. Identifizieren Sie die minimale TMS-Intensität, bei der ein motorisch evoziertes Potential (MEP) ≥ 50 μV mindestens 5 Mal aufgezeichnet wird. Definieren Sie es als RMT des Patienten.
  5. Beurteilen Sie die Schwere der Depression anhand klinischer Skalen, wie in der klinischen Datenerfassung beschrieben.
  6. Führen Sie eine TMS-Behandlung zweimal täglich für 10 Tage durch.
    HINWEIS: Für ein Subjekt, das nicht wie geplant behandelt wurde, führen Sie nach dem Ende des Behandlungszyklus nach Bedarf zusätzliche Stimulationen durch. Jeder Proband, der die Behandlung länger als vier aufeinanderfolgende Tage verpasst, sollte jedoch ausgeschlossen werden.
    1. Erstellen Sie einen neuen Patienteneintrag.
      1. Wählen Sie die Option Neuen Patienten erstellen. Geben Sie die ID-Nummer oder den Namen des Patienten in das Textfeld ein.
    2. Überlagern Sie die strukturellen MRT-Bilder mit dem Navigationssystem.
      1. Wählen Sie Patienten-MRT importieren aus, importieren Sie dann das Strukturbild des Patienten und wählen Sie den Bildtyp aus.
    3. Erstellen Sie ein individuelles Kopfmodell und definieren Sie das Stimulationsziel.
      1. Drücken Sie die Taste MRT Fiducials spezifizieren.
      2. Platzieren Sie das Fadenkreuz an diesen Stellen im MRT-Bild: (1) Fiducial Markers: Nasion, sowohl linke als auch rechte Tragi; (2) AC-PC-Marker für Talairach: vordere Provision, hintere Provision, interhemisphärischer Punkt; (3) Talairach-Markierungen: vorderer Punkt, hinterer Punkt, oberer Punkt, unterer Punkt, linker Punkt und rechter Punkt.
        HINWEIS: Die "Talairach Marker" markieren die Grenzen des Gehirns.
      3. Drücken Sie Kopfmodell erstellen. Wählen Sie Manuelle Gehirnsegmentierung und passen Sie die Schwelle der Kopfhaut, des unteren Gehirns und des oberen Gehirns an.
      4. Klicken Sie auf Ziel definieren , um fortzufahren.
      5. Wählen Sie die Seite Zielmarkierung aus. Klicken Sie auf ... , um die in Schritt 3.3 angegebene Koordinate des Behandlungsziels einzugeben, und drücken Sie dann Gehe zu . Klicken Sie auf Markierung hinzufügen , um den Punkt zu benennen.
        HINWEIS: Die Koordinaten der Kontrollgruppe lauten (-41, 16, 54).
    4. Spulenkalibrierung
      1. Klicken Sie auf Weiter zur Neuronavigation. Wählen Sie im Textfeld den richtigen Werkzeugtyp aus, der bei der Behandlung verwendet werden soll. Stellen Sie sicher, dass sich alle Referenzwerkzeuge im Blickfeld der Infrarotkamera befinden.
      2. Drücken Sie Validate Coil. Setzen Sie die Spitze des Zeigers auf den markierten Spulenpunkt. Drücken Sie Validate (oder die grüne Taste auf der Fernbedienung), wenn die Anzeige jedes Werkzeugs grün leuchtet.
    5. Wählen Sie Patient und Ziel aus.
      1. Wählen Sie auf der Seite Patient auswählen den Namen oder die ID des Patienten aus. Klicken Sie auf der nächsten Seite auf Ziele auswählen .
      2. Wählen Sie Zielmarkierungen lesen aus, um die Zieldatei zu durchsuchen. Importieren Sie die Datei und wählen Sie das Ziel wie in Schritt 3.6.3.5 aus.
    6. Definieren Sie das Koordinatensystem.
      1. Klicken Sie auf Koordinatensystem definieren (Define Coordinate System). Legen Sie dem Patienten ein Stirnband mit einem Referenzwerkzeug an. Stellen Sie sicher, dass sich der Coil-Tracker und das Referenzwerkzeug in der Vision des Navigationssystems befinden.
      2. Platzieren Sie die Spitze des Zeigers auf dem Nasion und den beiden Tragi der Reihe nach. Drücken Sie die grüne Taste auf der Fernbedienung jedes Mal, wenn die Anzeige einer Markierung grün wird.
    7. Generierung von Kopfformen
      1. Bewegen Sie die Spitze des Zeigers kontinuierlich auf der Oberseite des Kopfes. Drücken Sie die Taste auf der Fernbedienung (oder Fit), um fortzufahren.
        HINWEIS: Sie können die Pause drücken, um den Vorgang zu stoppen, und fortsetzen, indem Sie die Starttaste erneut drücken, sobald der Mauszeiger richtig platziert wurde.
    8. Neuronavigation und Stimulation
      1. Drücken Sie Neuronavigation. Stellen Sie auf der Seite Aktive Spule die Stimulationsintensität auf 100% RMT ein. Wählen Sie Stimulieren bei Zielen , um das Ziel online auf dem Kopfmodell anzuzeigen.
      2. Wenn die Spule mit dem Zielfadenkreuz übereinstimmt, dh wenn der Indikatortext grün wird, stimulieren Sie.
    9. Bereiten Sie die Behandlung ab Schritt 3.6.4 direkt vor und starten Sie sie, wenn der Eintrag des Patienten zuvor erstellt wurde.
  7. Führen Sie nach dem gesamten Behandlungsverlauf Follow-up-Bewertungen an Tag 1, Tag 28 und Tag 56 durch.

4. Klinikdatenerhebung (Abbildung 1b)

  1. Durchführung klinischer Bewertungen mit MADRS24, Hamilton Depression Rating Scale (HAMD)27, Beck Depression Inventory-II (BDI-II)28, Hamilton Anxiety Scale (HAMA)29, Clinical Global Impression (CGI)30 und MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB)31,32.
    HINWEIS: MINI und MADRS werden für das Screening verwendet. Alle oben genannten Skalen werden für die klinische Beurteilung vor und nach der Behandlung angewendet.

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Ergebnisse

Die ROI-weise FC-Analyse sollte zeigen, dass sgACC signifikant antikorreliert mit DLPFC ist, wobei die stärkste negative Korrelation das zu wählende Stimulusziel ist. Eine signifikante Antikorrelation zwischen der funktionellen Konnektivität von sgACC-DLPFC und dem Ansprechen auf die Behandlung sollte in der Korrelationsanalysegefunden werden 33.

Das aktuelle Protokoll basiert auf einer innovativen TMS-Targeting-Methode, die noch keine früheren Studien angewendet haben....

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Diskussion

Der sgACC ist für die emotionale Verarbeitung verantwortlich und spielt eine wichtige Rolle bei der Stressregulation16,17,18. Eine Studie legt nahe, dass das Targeting auf eine Subregion von DLPFC, die die stärkste funktionelle Antikonnektivität mit sgACC zeigt (6, 16, -10), die antidepressive Wirkungverstärken kann 25. Daher ist die genaue Lokalisierung dieses Ziels der entscheidende Schritt dieses Proto...

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Offenlegungen

Die Autoren haben keine Offenlegungen zu berichten.

Danksagungen

Die Studie wurde vom von der China Postdoctoral Science Foundation finanzierten Projekt (2019M652854) und der Natural Science Foundation of Guangdong, China (Grant No. 2020A1515010077).

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
3T Philips Achieva MRT-ScannerPhilips
Harvard/Oxford kortikale Vorlagehttp://www.cma.mgh.harva rd.edu/
MATLABMathWorks
SPM12http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
Das Visor2-SystemANT NeuroDie Visor2-Software, das optische Tracking-System, die Tracking-Tools und das Kalibrierungsboard sind Teil des visor2-Systems.
TMS-GerätMagstim, Carmarthenshire, Großbritannien

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