Herstellung zusammenhängender Bisaziridine für regioselektive Ringöffnungsreaktionen

Summary

Benachbarte Bisaziridine, die nicht aktivierte und aktivierte Aziridine enthielten, wurden durch asymmetrische organokatalytische Aziridinationen synthetisiert und dann chemoselektiven Ringöffnungsreaktionen unter sauren oder basischen Bedingungen unterzogen. Der nicht aktivierte Aziridinring öffnet sich unter sauren Bedingungen mit weniger reaktiven Nukleophilen, während der aktivierte Aziridinring unter basischen Bedingungen mit reaktiveren Nukleophilen öffnet.

Abstract

Aziridine, eine Klasse reaktiver organischer Moleküle, die einen dreigliedrigen Ring enthalten, sind wichtige Synthone für die Synthese einer Vielzahl funktionalisierter stickstoffhaltiger Zielverbindungen durch die regiokontrollierte Ringöffnung von C-substituierten Aziridinen. Trotz der enormen Fortschritte in der Aziridinsynthese in den letzten zehn Jahren bleibt der effiziente Zugang zu zusammenhängenden Bisaziridinen schwierig. Daher waren wir daran interessiert, zusammenhängende Bisaziridine zu synthetisieren, die einen elektronisch vielfältigen Satz von N-Substituenten jenseits des einzelnen Aziridin-Rückgrats für regioselektive Ringöffnungsreaktionen mit verschiedenen Nukleophilen tragen. In dieser Studie wurden chirale zusammenhängende Bisaziridine durch organokatalytische asymmetrische Aziridinierung von chiralem (E)-3-((S)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl)acrylaldehyd mit N-Ts-O-Tosyl oder N-Boc-O-Tosylhydroxylamin als Stickstoffquelle in Gegenwart von (2 S)-[Diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidin als chiralem Organokatalysator hergestellt. Hier werden auch repräsentative Beispiele für regioselektive Ringöffnungsreaktionen von angrenzenden Bisaziridinen mit einer Vielzahl von Nukleophilen wie Schwefel, Stickstoff, Kohlenstoff und Sauerstoff sowie die Anwendung zusammenhängender Bisaziridine zur Synthese von multisubstituierten chiralen Pyrrolidinen durch Pd-katalysierte Hydrierung demonstriert.

Introduction

Das rationelle Design kleiner organischer Moleküle mit verschiedenen reaktiven Zentren, die die Produktselektivität präzise steuern, ist ein Schlüsselziel in der modernen organischen Synthese und grünen Chemie 1,2,3,4,5,6,7,8. Um dieses Ziel zu erreichen, interessierten wir uns für die modulare Synthese von Aziridinen. Aziridine sind für die meisten organischen Chemiker von Interesse, da sie strukturell wichtig sind⁹ mit einem elektronisch vielfältigen Satz von N-Substituenten, die zu regioselektiven Ringöffnungsreaktionen mit multiplen Nukleophilen führen können 10,11,12,13,14,15,16,17,18^{, 19}, und verschiedene pharmakologische Aktivitäten wie antitumorale, antimikrobielle und antibakterielle Eigenschaften. Trotz der Fortschritte in der Aziridinchemie haben nicht aktiviertes Aziridine und aktiviertes Aziridine unabhängige Synthesen und Ringöffnungsreaktionen in der Literatur²⁰.

Daher wollten wir zusammenhängende Bisaziridine synthetisieren, die sowohl die nicht aktivierten als auch die aktivierten Aziridine umfassen. Diese zusammenhängenden Bisaziridine können verwendet werden, um ein chemoselektives Ringöffnungsmuster systematisch zu rationalisieren, das auf den folgenden elektronischen Eigenschaften der beiden verschiedenen Aziridine und ihrer Reaktivität auf Nukleophile 20,21,22,23,24 basiert: a) aktivierte Aziridine, bei denen die elektronenentziehenden Substituenten konjugativ die negative Ladung auf dem Stickstoff stabilisieren^, reagieren leicht mit mehreren Nukleophilen zu ringgeöffnete Produkte zulassen; b) nicht aktivierte Aziridine, bei denen der Stickstoff an die elektronenspendenden Substituenten gebunden ist, sind gegenüber Nukleophilen erheblich inert; Daher ist ein Voraktivierungsschritt mit einem geeigneten Aktivator (hauptsächlich Brønsted- oder Lewis-Säuren) erforderlich, um die ringgeöffneten Produkte in hohen Ausbeuten^20,21,25,26 zu liefern.

Die vorliegende Studie beschreibt das rationale Design zusammenhängender Bisaziridine als chirale Bausteine mittels Übergangsmetall-freier Organokatalyse und die Synthese verschiedener stickstoffreicher Moleküle unter Verwendung von prädiktiven Modellierungswerkzeugen für Ringöffnungsreaktionen von Bisaziridinen. Diese Studie zielt darauf ab, die Weiterentwicklung praktischer Methoden für den Aufbau von stickstoffangereicherten bioaktiven Verbindungen und Naturstoffen sowie die Polymerisation von Aziridinen anzuregen.

Protocol

Die Einzelheiten aller synthetisierten Produkte (1-5), einschließlich Struktur, vollständiger NMR-Spektren, optischer Reinheit und HRMS-MALDI-Daten, sind in der Zusatzdatei 1 enthalten.

1. Synthese von 3-(aziridin-2-yl)acrylaldehyd (1a)

1. Flammtrocknen Sie einen 50-ml-Rundkolben mit Rührstab und Septum unter Vakuumbedingungen. Kühlen Sie es auf Raumtemperatur ab, während Sie es mit Argongas füllen.
2. Wasserfreies Toluol (19 ml) und (R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carbaldehyd (1,00 g, 5,71 mmol) (siehe Materialtabelle) in den Kolben geben. Dann rühren Sie die Lösung für 1 min.
3. (Triphenylphosphoranyliden)acetaldehyd (2,08 g, 6,85 mmol) (siehe Materialtabelle) in die gerührte Lösung geben.
4. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei 60 °C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck flüchtiges Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
5. Überwachung des Reaktionsfortschritts durch TLC unter Verwendung von Ethylacetat:Hexanen (1:6 v/v, R_f = 0,25) als Elutionsmittel.
6. Das Rohprodukt wird mittels Kieselgel-Flash-Chromatographie mit Ethylacetat:Hexan (1:6 v/v) als Elutionsmittel gereinigt, um das reine Produkt 1a (siehe Zusatzdossier 1) als gelbe Flüssigkeit zu isolieren.
7. Bestätigen Sie das Produkt durch NMR- und Polarimetermessungen (siehe Schritte 8 und 9 für Messmethoden).

2. Synthese von zusammenhängendem Bisaziridin (2a)

1. Flammtrocknen Sie einen 50-ml-Rundkolben mit einem Rührstab und einem Septum unter Vakuumbedingungen. Kühlen Sie es auf Raumtemperatur ab, während Sie es mit Argongas füllen.
2. Wasserfreies Ethylacetat (3 ml) und 1a (Schritt 1.6, 201 mg, 1.0 mmol) in den Kolben geben und dann die Lösung 1 min umrühren.
3. Katalysator (S)-2-(Diphenyl((trimethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidin (B_S, siehe Materialtabelle) (0,02 ml, 7 Mol%) in die Mischung geben und bei Raumtemperatur 30 min rühren.
4. 316 mg, 1,10 mmol tert.-Butyltosyloxycarbamat (BocNHOTs, siehe Materialtabelle) und 123 mg, 1,50 mmol Natriumacetat in das Reaktionsgemisch gegeben und 24 h umgerührt.
5. Überwachung des Reaktionsfortschritts durch TLC unter Verwendung von Diethylether:Hexanen (1:4 v/v, R_f = 0,27) als Elutionsmittel.
6. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (3 x 50 ml) in einem Scheidetrichter extrahiert.
7. Die gebundene organische Schicht über wasserfreiem_Na2SO4 trocknen, filtrieren und im Vakuum konzentrieren.
8. Das resultierende Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel mit Diethylether:Hexan (1:4 v/v) als Elutionsmittel gereinigt, um das reine Produkt 2a (siehe Zusatzdossier 1) als gelbe Flüssigkeit zu isolieren.
9. Bestätigen Sie das Produkt durch NMR- und Polarimetermessungen (siehe Schritte 8 und 9).

3. Synthese von Verbindung 3

1. Flammtrocknen Sie einen 50-ml-Rundkolben mit einem Rührstab und einem Septum unter Vakuumbedingungen. Kühlen Sie es auf Raumtemperatur ab, während Sie es mit Argongas füllen.
2. Wasserfreies Methanol (11 ml) und Aldehyd 2a (Schritt 2.8, 1,00 g, 3,16 mmol) [oder 2b (1,17 g, 3,16 mmol, siehe Zusatzdossier 1)] in den Kolben geben und dann die Lösung eine Minute lang umrühren.
3. NaBH₄ (95 mg, 2,53 mmol) in die gerührte Lösung geben.
4. Das Reaktionsgemisch 1 h bei 0 °C umrühren.
5. Überwachung des Reaktionsfortschritts durch TLC unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:4 v/v, R_f = 0,27) als Elutionsmittel.
6. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch mit destilliertem Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) in einem Scheidetrichter extrahiert.
7. Die gebundene organische Schicht über wasserfreiem_Na2SO4 trocknen, filtrieren und im Vakuum konzentrieren.
8. Der Rohrückstand wird durch Kieselgel-Flash-Chromatographie mit Ethylacetat:Hexan (1:4 v/v) als Elutionsmittel gereinigt, um reine Produkte 3a [oder 3b] (siehe Ergänzende Akte 1) als gelbe Flüssigkeit zu isolieren.
9. Bestätigen Sie das Produkt durch NMR- und Polarimetermessungen (siehe Schritte 8 und 9).

4. Synthese von Verbindung 4

1. Flammtrocknen Sie einen 50-ml-Rundkolben mit einem Rührstab und einem Septum unter Vakuumbedingungen. Kühlen Sie es auf Raumtemperatur ab, während Sie es mit Argongas füllen.
2. Wasserfreies Dichlormethan (11 ml) und Alkohol 3a (Schritt 3.8, 1.00 g, 3.14 mmol) [oder 3b (1.17 g, 3.14 mmol)] in den Kolben geben und dann die Lösung eine Minute lang umrühren.
3. tert-Butyldimethylsilylchlorid (TBSCl, 520 mg, 3,45 mmol) und Imidazol (427 mg, 6,28 mmol) (siehe Materialtabelle) in die gerührte Lösung gegeben.
4. Das Reaktionsgemisch 18 h bei 0 °C umrühren.
5. Überwachung des Reaktionsfortschritts durch TLC unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:4 v/v, R_f = 0,26) als Elutionsmittel.
6. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch mit entionisiertem Wasser abgeschreckt und mit Methylenchlorid (3 x 50 ml) in einem Scheidetrichter extrahiert.
7. Trocknen Sie die kombinierte organische Schicht über dem wasserfreien Natriumsulfat, filtern Sie und konzentrieren Sie sich dann unter reduziertem Druck.
8. Der Rohrückstand wird durch Kieselgel-Flash-Chromatographie mit Ethylacetat:Hexan (1:4 v/v) als Elutionsmittel gereinigt, um reine Produkte 4a [oder 4b] (siehe Zusatzdossier 1) als gelbe Flüssigkeit zu isolieren.
9. Bestätigen Sie das Produkt durch NMR- und Polarimetermessungen.

5. Selektive Ringöffnung von nicht aktivierten Aziridinen: Synthese von 5d

1. Flammtrocknen Sie einen 50-ml-Rundkolben mit einem Rührstab und einem Septum unter Vakuumbedingungen. Kühlen Sie es auf Raumtemperatur ab, während Sie es mit Argongas füllen.
2. 3b (Schritt 4.2, 100 mg, 0,27 mmol) und Essigsäure (0,12 ml, 2,14 mmol) in den Kolben geben und dann die Mischung bei Raumtemperatur 5 h umrühren.
3. Überwachung des Reaktionsfortschritts durch TLC unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (2:3 v/v, R_f = 0,28) als Elutionsmittel.
4. Nach 5 h die Essigsäure im Vakuum entfernen.
5. Der Rohrückstand wird durch Kieselgel-Flash-Chromatographie mit Ethylacetat:Hexan (2:3 v/v) als Elutionsmittel gereinigt, um das reine Produkt 5d (siehe Zusatzdossier 1) als gelbe Flüssigkeit zu isolieren.
6. Bestätigen Sie das Produkt durch NMR- und Polarimetermessungen.

6. Selektive Ringöffnung aktivierter Aziridine: Synthese von 5f

1. Flammtrocknen Sie einen 50-ml-Rundkolben mit einem Rührstab und einem Septum unter Vakuumbedingungen. Kühlen Sie es auf Raumtemperatur ab, während Sie es mit Argongas füllen.
2. Wasserfreies Methanol (8 ml) und 4b (Schritt 4.8, 100 mg, 0,21 mmol) in den Kolben geben und dann die Lösung 1 min umrühren.
3. _NaN3 (39 mg, 0,6 mmol) und_NH4Cl (21 mg, 0,41 mmol) in_H2O(1 ml) zu obiger Lösung zugeben.
4. Das Reaktionsgemisch 4 h bei 0 °C umrühren.
5. Überwachung des Reaktionsfortschritts durch TLC unter Verwendung von Ethylacetat:Hexanen (1:4 v/v, R_f = 0,30) als Elutionsmittel.
6. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch mit_H2Oabgeschreckt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) in einem Scheidetrichter extrahiert.
7. Die gebundene organische Schicht über wasserfreiem_Na2SO4 trocknen, filtrieren und im Vakuum konzentrieren.
8. Reinigen Sie den Rohrückstand durch Kieselgel-Flash-Chromatographie mit Ethylacetat:Hexane (1:4 v/v) als Elutionsmittel, um das reine Produkt 5f (siehe Ergänzende Datei 1) als gelbe Flüssigkeit zu isolieren.
9. Bestätigen Sie das Produkt durch NMR- und Polarimetermessungen.

7. Pd-katalysierte Hydrierung zusammenhängender Aziridine: Synthese von 5h

1. Flammtrocknen Sie einen 50-ml-Rundkolben mit einem Rührstab und einem Septum unter Vakuumbedingungen. Kühlen Sie es auf Raumtemperatur ab, während Sie es mit Argongas füllen.
2. Wasserfreies Methanol (5 ml), 2b (Schritt 3.2, 100 mg, 0,27 mmol), Boc2O (70 mg, 0,32 mmol) und 20% Pd(OH)₂/C (37 mg) in den Kolben geben.
3. Rühren Sie die Mischung unter H2-Atmosphäre (Ballon, 1 atm) bei Raumtemperatur für₁₂ h.
4. Überwachung des Reaktionsfortschritts durch TLC unter Verwendung von Ethylacetat:Hexanen (2:3 v/v, R_f = 0,29) als Elutionsmittel.
5. Das Reaktionsgemisch durch ein handelsübliches Celite-Pad filtrieren (siehe Materialtabelle) und mit Methanol waschen.
6. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Kieselgel-Flash-Chromatographie mit Ethylacetat:Hexan (2:3 v/v) als Elutionsmittel gereinigt, um das reine Produkt 5h (siehe Zusatzdossier 1) als farblose Flüssigkeit zu isolieren.
7. Bestätigen Sie das Produkt durch NMR- und Polarimetermessungen.

8. Polarimeter-Analyse

1. Bereiten Sie eine geeignete Menge der zu messenden Probe (~ 100 mg) vor.
2. Die vorbereitete Probe wird in CHCl3 (c 0,05-1,00) gelöst.
3. Die Probenlösung wird in die Probenkammer überführt, um sicherzustellen, dass keine Luftblasen vorhanden sind
   [ø = 1,8 mm, l = ^10-1 m].
4. Legen Sie die Probenkammer in das Polarimetergerät ein (siehe Materialtabelle) und überprüfen Sie die Ausrichtung der Kammer.
5. Setzen Sie 0 als klicken Sie auf Null löschen im Abschnitt "Steuerung".
6. Messen Sie die spezifische Drehung von CHCl₃ für den Rohling.
   HINWEIS: Lichtquelle: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; Zykluszeiten: 5; Zyklusintervall: 5 s; Temperatur: 20 °C.
7. Messen Sie die spezifische Rotation der Probenlösung bei konstanter Temperatur.
   HINWEIS: Lichtquelle: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; Zykluszeiten: 5; Zyklusintervall: 5 s; Temperatur: 20 °C.
8. Messen Sie die spezifische Rotation der Probenlösung dreimal auf die gleiche Weise, um den Mittelwert zu erhalten.
9. Berechnen Sie die spezifische Rotation mit der folgenden Gleichung²⁷:
   
   α = beobachtete Rotation (Grad), c = Konzentration (g/ml), l = Weglänge (^10-1 m).

9. ¹H und ¹³C NMR-Analyse

1. Bereiten Sie etwa 0,6-1,0 ml des NMR-Lösungsmittels (CDCl₃) vor.
2. Lösen Sie ~ 50 mg der Probe im Lösungsmittel in einer Konzentration von 0,02 M für ¹H NMR und 0,05 M für ¹³C NMR-Messungen.
3. Die Probenlösung wird mit einer Pasteur-Pipette in ein NMR-Röhrchen überführt.
4. Legen Sie das Röhrchen in das NMR-Gerät ein (siehe Materialtabelle).
   HINWEIS: NMR-Messungen wurden mit 400 MHz oder 500 MHz Spektrometern durchgeführt. Spin-Nummer: 16 (¹H NMR), 256 oder 512 (¹³C NMR); Messzeit: 10 min (¹H NMR), 20 oder 30 min (¹³C NMR)].
5. Zeichnen Sie die NMR-Spektren auf und analysieren Sie die Daten.
   HINWEIS: Beziehen Sie sich auf die chemische Verschiebung des Spektrums zum CDCl_3-Signal [δ (¹H NMR-Spektrum) = 7,26 ppm; δ (¹³C NMR-Spektrum) = 77,0 ppm)].

Results

Um die Erreichbarkeit der Herstellung eines zusammenhängenden Bisaziridins zu untersuchen, wurde zunächst (E)-3-((S)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl)acrylaldehyd (1a) als Modellsubstrat nach dem in Schritt 1 (Abbildung 1)²⁸ genannten Verfahren synthetisiert.

Discussion

Die Bildung eines untrennbaren Gemisches von Diastereomeren wurde gelegentlich im Verlauf der organokatalytischen Aziridinierung von chiralem 3-[1-(1-phenylethyl)aziridin-2-yl)]acrylaldehyd beobachtet, wenn N-Boc-O-tosyl oder N-Ts-O-tosylhydroxylamin als Stickstoffquelle verwendet wurde. Ferner nahm die Ausbeute an zusammenhängendem Bisaziridinprodukt ab, wenn die Menge an Diarylsilyletherprolinol als Katalysator von 7 Mol-% auf 20 Mol-%^47,48,49

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilylether	Sigma-Aldrich	677191	Reagenz
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carbaldehyd	Imagene Co.,Ltd.		Reagenz
(e)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilylether	Sigma-Aldrich	677183	Reagenz
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidin	Sigma-Aldrich	677183	Reagenz
(Triphenylphosphoranyliden) Acetaldehyd	Sigma-Aldrich	280933	Reagenz
1,2-Dichlorethan	Sigma-Aldrich	284505	Lösungsmittel
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-Dihydroxybenzoesäure (DHB)-Matrix	Sciex		Hochauflösende Massenspektren
Essigsäure	Sigma-Aldrich	A6283	Reagenz
Ammoniumchlorid	Sigma-Aldrich	254134	Reagenz
Anilin	Sigma-Aldrich	132934	Reagenz
Autopol III digitales Polarimeter	Rudolph Forschung Analytisches		Polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) Spektrometer	Bruker		NMR-Spektrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz)	Bruker		NMR-Spektrometer
Celite 535	Sigma-Aldrich	22138	Für Celite Pad
Dichlormethan	Sigma-Aldrich	270997	Lösungsmittel
Di-tert-butyldicarbonat	Sigma-Aldrich	361941	Reagenz
Ethylacetat	Sigma-Aldrich	270989	Lösungsmittel
Ethylnitroacetat	Sigma-Aldrich	192333	Reagenz
Imidazol	Sigma-Aldrich	I2399	Reagenz
INOVA 400WB (400 MHz)	Varian		NMR-Spektrometer
JMS-700	JEOL		High Auflösung Massenspektren
Methanol	Sigma-Aldrich	322415	Lösungsmittel
N-Boc-O-Tosylhydroxylamin	Sigma-Aldrich	775037	Reagenz
P-2000	JASCO		Polarimeter
Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff	Sigma-Aldrich	212911	Reagenz
Phenyl-1H-tetrazol-5-thiol	TCI	P0640	Reagenz
Kieselgel	Sigma-Aldrich	227196	Für die Flash-Kleromographie
Kieselgel auf DC-Platten	Merck	60768	DC-Platte
Natriumacetat	Sigma-Aldrich	S8750	Reagenz
Natriumazid	Sigma-Aldrich	S2002	Reagenz
Natriumborhydrid	Sigma-Aldrich	452882	Reagenz
Natriumcarbonat	Sigma-Aldrich	S2127	Reagenz
tert-Butyldimethylsilylchlorid	Sigma-Aldrich	190500	Reagenz
Tetrahydrofuran	Sigma-Aldrich	401757	Lösungsmittel
Toluol	Sigma-Aldrich	244511	Lösungsmittel
Zinkbromid	Sigma-Aldrich	230022	Reagenz
Zinkchlorid	Sigma-Aldrich	429430	Reagenz