Methodenartikel

Dynamische kontinuierliche Blutentnahme aus Rattenherzen mittels nicht-invasiver Mikrodialysetechnik

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DOI:

10.3791/64531

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13. September 2022

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1School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2Research Institute of Integrated TCM & Western Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3School of Ethnic Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 4Innovative Institute of Chinese Medicine and Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Das vorliegende Protokoll beschreibt eine einfache und effiziente Methode zur dynamischen Echtzeitgewinnung von Rattenherzblut mit Hilfe der Mikrodialysetechnik.

Zusammenfassung

Die dynamische Analyse von Blutbestandteilen ist von großer Bedeutung für das Verständnis von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und den damit verbundenen Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Arteriosklerose, kardiogenem Lungenödem, Lungenembolie und Hirnembolie. Gleichzeitig ist es dringend notwendig, die Technik der kontinuierlichen Herzblutentnahme bei lebenden Ratten zu durchbrechen, um die Wirksamkeit einer ausgeprägten ethnischmedizinischen Therapie zu bewerten. In dieser Studie wurde eine Blut-Mikrodialysesonde in einem präzisen und nicht-invasiven chirurgischen Verfahren in die rechte Halsvene von Ratten implantiert. Anschließend wurden Herzblutproben mit einer Rate von 2,87 nL/min bis 2,98 ml/min entnommen, indem eine Verbindung zu einem Online-Mikrodialyse-Probenentnahmesystem hergestellt wurde. Noch bedeutsamer ist, dass die gewonnenen Blutproben in Mikrodialysebehältern bei 4 °C zwischengelagert werden können. Das auf Mikrodialyse basierende kontinuierliche Online-Blutentnahmeprogramm aus Rattenherzen hat die Qualität der Blutproben in hohem Maße garantiert, die wissenschaftliche Rationalität der Forschung zu systemischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorangetrieben und belebt und die ethnomedizinische Therapie aus der Perspektive der Hämatologie bewertet.

Einleitung

Mit der Beschleunigung des Lebenstempos und der Zunahme des psychischen Drucks treten Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) tendenziell bei jungen, mittelalten und älteren Menschen auf 1,2. Die Morbidität und Mortalität von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist hoch, wobei die Merkmale eines akuten Beginns, eines schnellen Fortschreitens und eines langen Krankheitsverlaufs die Sicherheit der Patienten erheblich beeinträchtigen3. Das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann eng mit den Veränderungen einiger Blutbestandteile wie Cholesterin, Serumlipide, Blutzucker, Myokardenzyme und Proteinkinase K 4,5,6 zusammenhängen. Die relevante Situation des Patienten kann am schnellsten durch die Analyse von routinemäßigen Blutuntersuchungen behandelt werden. Daher bestimmt die Qualität der Blutproben die Genauigkeit der Testergebnisse. Herkömmliche Methoden zur Blutentnahme haben jedoch einige unvermeidliche Nachteile, die die Versuchsergebnisse ernsthaft beeinträchtigen, wie z. B. ein großes Traumagebiet, ein kleines Blutentnahmevolumen, hohe Anforderungen an die Bediener, die Unfähigkeit, Arzneimitteländerungen in Echtzeit widerzuspiegeln, eine umständliche Vorbehandlung der Blutproben, ein hoher Verbrauch von Versuchstieren und die Nichteinhaltung tierethischer Anforderungen 7,8,9 . Mit den kontinuierlichen Fortschritten in der Medizintechnik sind auch die Anforderungen an die Qualität der Blutentnahme gestiegen. Daher ist es dringend erforderlich, eine neue Blutentnahmetechnologie zu entwickeln, um die oben genannten Mängel zu überwinden.

Die Mikrodialyse ist eine In-vivo-Probenahmetechnik, die auf den Dialyseprinzipien10 basiert. Unter Nichtgleichgewichtsbedingungen werden die zu messenden Verbindungen diffundiert und aus dem Gewebe entlang des Konzentrationsgradienten in die im Gewebe eingebettete Mikrodialysesonde in das Dialysat perfundiert, das zusammen mit dem Dialysat kontinuierlich entfernt wird, wodurch der Zweck der Probenahme aus dem lebenden Gewebeerreicht wird 11, 12. Im Vergleich zu herkömmlichen Probenahmemethoden hat die Mikrodialysetechnik hervorragende Vorteile in den folgenden Aspekten13,14,15: kontinuierliche Echtzeitverfolgung der Veränderungen verschiedener Verbindungen im Blut; Die Probenahme erfordert keine langwierige Vorverarbeitung und kann die Konzentration der Zielverbindung an der Probenahmestelle wirklich darstellen. Sonden können in verschiedene Teile des Körpers implantiert werden, um die Absorption, Verteilung, Verstoffwechselung, Ausscheidung und Toxizität der Zielverbindungen zu untersuchen. die gewonnene Probe enthält keine biologischen Makromoleküle (>20 kD). Daher gewährleisten die qualitativ hochwertigeren Blutproben eine bessere Interpretation von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und des ethnisch medizinischen Mechanismus.

Mikrodialyse-Probenahmesysteme bestehen im Allgemeinen aus Mikroinjektionspumpen, Verbindungsschläuchen, tierfreien Behältern, Mikrodialysesonden und Probensammlern16. Als kritischster Teil der Vorrichtung des Mikrodialysesystems umfassen gängige Mikrodialysesonden konzentrische Sonden, flexible Sonden, lineare Sonden und Shuntsonden17. Flexible Sonden sind weiche und nichtmetallische Sonden, die hauptsächlich zur Entnahme von Proben aus Blutgefäßen und peripheren Geweben wie Herz, Muskeln, Haut und Fett von wachen und sich frei bewegenden oder betäubten Tieren verwendet werden13. Bei Kontakt mit Blutgefäßen oder Geweben kann die Sonde flexibel gebogen werden, wodurch irreversible Schäden an der Sonde oder der Probenahmestelle vermieden werden. Mit der kontinuierlichen Weiterentwicklung der Sondentechnologie vertieft sich auch die Anwendung der Mikrodialysetechnik in verschiedenen Bereichen. In dieser Arbeit wurde das Blut des Rattenherzens dynamisch und kontinuierlich durch die nichtinvasive Mikrodialysetechnologie durch die flexible Sonde gewonnen, die für die Blutentnahme entwickelt wurde.

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Protokoll

Das Tierprotokoll wurde vom Verwaltungsausschuss der Universität für Traditionelle Chinesische Medizin Chengdu genehmigt (Aktennummer: 2021-11). Spezifizierte pathogenfreie männliche Sprague Dawley (SD) Ratten (8-10 Wochen, 260-300 g) wurden in unabhängigen Lüftungskäfigen aufgezogen, wobei die Laborumgebung bei 22 °C und 65% relativer Luftfeuchtigkeit gehalten wurde, und wurden für die vorliegende Studie verwendet. Die Tiere stammen aus einer kommerziellen Quelle (siehe Materialtabelle). Alle Ratten wurden während des Zeitraums an eine adaptive Fütterung für 1 Woche mit freiem Wasser und Diät gewöhnt.

1. Versuchsvorbereitung

  1. Montieren Sie die Geräte, die an der Mikrodialyse der Blutentnahme beteiligt sind (siehe Materialtabelle), wie in Abbildung 1 dargestellt.
  2. Bereiten Sie gerinnungshemmende Citrat-Dextrose-Lösung (ACDs) vor, die 3,50 mmol/l Citrat, 7,50 mmol/l Natriumcitrat und 13,60 mmol/l Glukose als Perfusionsflüssigkeit für die Blutentnahme in der Mikrodialyse enthält (siehe Materialtabelle).
  3. Filtern Sie die ACDs vor Gebrauch mit einer 0,22 μm Membranfiltrationseinheit und entfernen Sie Blasen mit Ultraschall. Halten Sie ACDs bei 37 °C, um die Stimulation für SD-Ratten zu reduzieren.

2. Durchgängigkeitsprüfung von Mikrodialyse-Rohrleitungssystemen

  1. Befestigen Sie den Einlass der Sonde der Dialyseeinheit mit der Spritzennadel, dem Schlauchadapter und dem fep-Schlauch (siehe Materialtabelle).
    Anmerkungen: Das blaue Ende der Mikrodialysesonde ist für den Flüssigkeitszufluss und das transparente Ende für den Flüssigkeitsausfluss.
  2. Überprüfen Sie die Durchgängigkeit des Mikrodialyse-Rohrleitungssystems, indem Sie ACDs18 mit einer Geschwindigkeit von 2 μl/min in das Rohrleitungssystem einleiten.
    HINWEIS: Wenn ACDs von der Probenentnahmestelle abfließen, kann das ungehinderte Mikrodialysesystem für die weitere Herzblutentnahme verwendet werden. Ist dies nicht der Fall, muss die Blutsonde auf gebrochene Undichtigkeiten oder auf eine Abdichtung der Rohr-Rohr-Verbindung überprüft werden.

3. Implantation der Mikrodialysesonde

  1. Betäuben Sie die Ratten mit 2%igem Isofluran in einem Luft-Sauerstoff-Gemisch von 0,6 l/min, befestigen Sie die völlig bewusstlosen Ratten auf dem Operationstisch und halten Sie die Körpertemperatur mit einem tierischen Temperaturhalter auf 37 °C (siehe Materialtabelle).
  2. Entfernen Sie das Fell mit einem Elektrorasierer vom Hals und desinfizieren Sie die Operationsstelle mit drei abwechselnden Runden Betadin und 70% Alkohol. Injizieren Sie der Ratte Bupivacain (1,5 mg/kg). Freilegung der rechten Halsvene durch stumpfe Dissektion des Weichgewebes und der perivaskulären Faszie durch einen 1,5 cm langen Schnitt entlang der Mittellinie des Halses.
    HINWEIS: Alle chirurgischen Instrumente und Werkzeuge, die im Experiment verwendet werden, sollten im Voraus durch Autoklavieren sterilisiert werden. Verwenden Sie sterile Handschuhe und OP-Abdeckungen. Der gesamte Versuchsbetrieb sollte in einer sterilen Umgebung durchgeführt werden. Befolgen Sie die örtlichen Richtlinien zur Verwendung von Tieren für Anästhesie und Analgesie.
  3. Machen Sie einen abnehmbaren Slipknot mit einer chirurgischen 4-0-Naht in der rechten Halsvene am distalen Ende des Herzens, um den Blutfluss vorübergehend zu blockieren, und machen Sie einen 1,5 cm langen Schnitt in der rechten Halsvene in der Nähe des Herzens.
  4. Führen Sie einen nadelförmigen Katheter-Mandrin (Länge 25 mm, Durchmesser 0,7 mm, siehe Materialtabelle) in die rechte Halsvene in Richtung des proximalen Endes des Rattenherzens ein, führen Sie die Blut-Mikrodialysesonde (Gesamtlänge der Sonde 24 mm, Membranlänge 10 mm) in einen Katheter ein und implantieren Sie die Sonde mit einer Augenzange entlang des schrägen Schnittes des Katheter-Stiletts19.
  5. Entfernen Sie den geführten Kathetermandrin und tauchen Sie die semipermeable Membran der Sonde (Membranlänge 10 mm, Membrandurchmesser 0,5 mm) vollständig in die rechte Halsvene ein. Entwirren Sie den abnehmbaren Slipknot am distalen Ende des Herzens, um den Blutfluss in der rechten Halsvene wiederherzustellen.
  6. Ligaturieren Sie die Sonde mit der rechten Halsvene mit chirurgischen 4-0-Nähten und fädeln Sie das Sondenschwanzrohr subkutan durch den Nacken. In Abbildung 2 sind die einzelnen Schritte der Sondenimplantation aufgeführt.
    HINWEIS: Der molekulare Cut-off-Wert der in dieser Studie verwendeten Blutmikrodialysesonde beträgt >20 kD. Die entnommenen Blutproben enthalten Substanzen mit einem Molekulargewicht von weniger als 20 kD.

4. Probenahme der Mikrodialyse

  1. Eine Woche nach der Implantation der Mikrodialysesonde werden Ratten, die sich von einem chirurgischen Trauma erholen, einer Mikrodialyseprobe unterzogen. Setzen Sie die wache Ratte in ein frei bewegliches Becken (siehe Materialtabelle) und schließen Sie die Sonde an das Mikrodialysesystem an. Gleichen Sie die Dialysemembran der Sonde aus, indem Sie ACDs mit einer Rate von 2 μl/min für 1 h spülen.
  2. Entnehmen Sie Mikrodialyse-Blutproben mit einer Flussrate von 2 μl/min und bewahren Sie sie vorübergehend in einem fraktionierten 4 °C-Behälter auf.
    HINWEIS: Die gewonnenen Blutproben können direkt durch Zentrifugieren bei 20.000 x g für 10 min bei Raumtemperatur getestet werden. Oder es könnte bei -80 °C für die folgenden Tests gelagert werden. Bei der Entnahme von Proben ist immer darauf zu achten, ob die Sonde prolapsiert und/oder ausläuft.

5. Betrieb nach der Probenahme

  1. Betäubung der SD-Ratten mit 2%igem Isofluran in einem Luft-Sauerstoff-Gemisch bei 0,6 l/min.
  2. Sezieren Sie, um erneut zu bestätigen, dass sich die Sonde in der rechten Halsvene befindet. Entfernen Sie die Mikrodialysesonde aus der rechten Halsvene und legen Sie sie in Reinstwasser.
  3. Zum Schluss werden die Ratten durch Inhalation von 5 % Isofluran eingeschläfert.
  4. Schließen Sie die Sonde an die Rohrleitung an und spülen Sie sie über Nacht mit einer Rate von 2 μl/min mit Reinstwasser, um das restliche Salz in Rohr und Sonde vollständig auszuwaschen.
  5. Entfernen Sie die Sonde und weichen Sie sie in Reinstwasser ein. Bei 4 °C lagern, um zu verhindern, dass sich die Dialysemembran der Sonde zusammenzieht.
    HINWEIS: Wenn das Volumen der Dialyseflüssigkeit nicht mit dem Volumen der Perfusionsflüssigkeit übereinstimmt, kann die Sonde durch geronnenes Blut blockiert werden. Die Sonde kann so lange in die Pankreasproteinlösung eingelegt werden, bis sich die sichtbare Substanz von der Spitze der Sondenmembran ablöst.

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Ergebnisse

Das vorliegende Protokoll ermöglichte die Gewinnung des Herzblutes von bewussten Ratten gemäß den in den Mikrodialysegeräten eingestellten Probenahmeparametern. Normale Blutproben müssen hellrot sein, während Tiere mit Hypoxie, potenziellen Blutgerinnseln oder anämischen Erkrankungen dunkelviolett oder dunkelrot sein können. Proben, die durch die Blutmikrodialysetechnik gewonnen werden, sind farblos, klar und transparent, was zur Analyse der Serummarker verschiedener Krankheiten und der Blutverteilung von Medikamenten un...

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Diskussion

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind eine häufige chronische Erkrankung in Kliniken mit allmählich steigender Inzidenz in China, und das Erkrankungsalter ist tendenziell jünger, was bei den meisten Patienten Besorgnis und Panik auslöst20,21. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die weltweit häufigste Todesursache und können einen Hirninfarkt und andere Erkrankungen mit hoher Sterblichkeit auslösen, die das gesunde Leben der Patienten ernsthaft bedrohen2...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Foundation of China (82104533), der China Postdoctoral Science Foundation (2020M683273), dem Science &; Technology Department der Provinz Sichuan (2021YJ0175) und dem Key R&D Project of Sichuan Provincial Science and Technology Plan (2022YFS0438) unterstützt. In der Zwischenzeit möchten sich die Autoren bei Herrn Yuncheng Hong, einem leitenden Ausrüstungsingenieur bei TRI-ANGELS D&H TRADING PTE, bedanken. LTD. (Singapur, Singapur) für die Erbringung technischer Dienstleistungen für Mikrodialysetechniken.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
Anästhesiesystem für TiereRayward Life Technology Co., LtdR500IE
Temperaturhalter für TiereRayward Life Technology Co., Ltd69020
Mikrodialysesonde für Blut; CMA Mikrodialyse ABT55347
Katheter  CMA Microdialysis ABT55347
CitratMerck Chemical Technology (Shanghai) Co., Ltd251275
ElektrorasiererRayward Life Technology Co., LtdCP-5200
Fep-Schläuchenbsp; CMA Microdialysis AB3409501
Freilaufbecken für Tiere  CMA Microdialysis ABCMA120
GlukoseMerck Chemical Technology (Shanghai) Co., LtdG8270
Hämostatische PinzetteRayward Life Technology Co., LtdF21020-16
IsofluranRayward Life Technology Co., LtdR510-22
MikroschereBeyotime Biotechnology Co., LtdFS221
Mikrodialyse Auffangröhrchen  CMA Mikrodialyse AB7431100
Mikrodialyse-Sammler CMA Microdialysis ABCMA4004
Mikrodialyse in vitro Stand  CMA Microdialysis ABCMA130
Mikrodialyse-Mikroinjektionspumpe  CMA Microdialysis AB788130
Mikrodialyse-Spritze (1,0 mL) CMA Microdialysis AB8309020
Adapter für Mikrodialyseschläuche CMA Microdialysis AB3409500
Mikroporöse FiltermembranMerck Millipore Ltd.
Nicht resorbierbares chirurgisches NahtmaterialShanghai Tianqing Biological Materials Co., LtdS19004
OperationstischYuyan Scientific Instrument Co., Ltd30153
Ophthalmische PinzetteRayward Life Technology Co., LtdF12016-15
NatriumcitratMerck Chemical Technology (Shanghai) Co., Ltd1613859
Sprague Dawley  (SD) RattenChengdu Dossy Experimental Animals Co., LtdSYXK(figure-materials-1)2019-049
Chirurgische SchereRayward Life Technology Co., LtdS14014-15
Chirurgische SchereShanghai Bingyu Fluid Technology Co., LtdBY-103
Spritzennadel  CMA Microdialysis ABT55347
UltraschallreinigerGuangdong Goote Ultrasonic Co., LtdKMH1-240W8101
&R0DB36622

Referenzen

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