Wachsendes Wissen über die Pathophysiologie humaner intrakranieller Aneurysmen (IAs) hat zu einem tieferen Verständnis der Prozesse des Wachstums und der Ruptur von IA geführt. In den vergangenen Jahrzehnten konzentrierten sich Forschung und Therapiestrategien überwiegend auf lumenorientierte mechanische Konzepte, um den Blutfluss in das Aneurysma zu verhindern oder zu verschließen. Weitere Erkenntnisse der letzten Jahre haben jedoch die grundlegende Rolle biologischer Merkmale im Zusammenhang mit der erkrankten Gefäßwand aufgezeigt, wie z. B. die Degeneration der Aneurysmawand, der Thrombusumbau, die Wachstumsfähigkeit und eine mögliche IA-Ruptur 1,2.
Präklinische Tierversuche haben viel zum Verständnis der Pathophysiologie von IAs beigetragen. Daher ist die Entwicklung und Verwendung eines geeigneten Tiermodells von größter Bedeutung, um diesen klinischen Zustand in präklinischen Settings zu untersuchen3. In präklinischen Modellen kann die geringfügige Modifikation von experimentellen Parametern oder Techniken zur Ergebnismessung die Ergebnisse stark beeinflussen4. Aufgrund des gestiegenen Bewusstseins für die weit verbreitete methodische Verzerrung und die offensichtlichen translationalen Hindernisse ist die Etablierung standardisierter Protokolle für alle Schritte von Tierversuchen, einschließlich der Planung, des Designs, der Durchführung und der Berichterstattung, von entscheidender Bedeutung, um die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zu erreichen und letztendlich die klinische Translation sicherzustellen5.
Ziel dieser Sammlung ist es, die derzeit verwendeten präklinischen Methoden und Techniken zur Ergebnismessung vorzustellen, um die Pathophysiologie menschlicher IAs in präklinischen Modellen zu untersuchen.
Unter den zahlreichen präklinischen Aneurysmamodellen ist das endovaskuläre Perforationsmodell für Subarachnoidalblutungen (SAB) bei Mäusen eines der beliebtesten. Viele Studien, die dieses Modell verwenden, berichten jedoch nicht über die experimentellen Parameter, und es gibt eine große Variabilität bei der Auswahl der Parameter (wie z. B. die Filamentgröße oder die verwendeten Anästhetika). Folglich ist die Literatur, die dieses Modell verwendet, durch eine signifikante Heterogenität in der berichteten Tiersterblichkeit und den gemessenen Ergebnissen gekennzeichnet. Liu et al. stellen technische Details vor und schlagen eine Auswahl von Parametern vor, um einen Standard für das endovaskuläre Perforationsmodell6 zu setzen. Darüber hinaus verfeinern sie das Modell, indem sie innerhalb von 24 Stunden nach der SAH-Induktion eine Standard-Magnetresonanztomographie (MRT) durchführen, um die Blutung zu verifizieren und andere intrakranielle Pathologien auszuschließen.
Die Arbeit von Wanderer et al. beschreibt ein neues Aneurysmamodell beim Kaninchen7. Histopathologische Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass IAs, die zu Wachstum und Ruptur neigen, durch einen Verlust der Zellularität in den Aneurysmawänden gekennzeichnet sind. Unter Berücksichtigung dieser Tatsache wurde die Modifikation der experimentellen Aneurysmawand – speziell zur Dezellularisierung der Aneurysmawand – erstmals im Helsinki-Ratten-Seitenwand-Aneurysmamodell8 beschrieben. Auf der Translationsleiter berücksichtigt das vorgestellte Kaninchenmodell auch die hämodynamische Situation, indem es autologe arterielle Pouch-Aneurysmen in einer echten Bifurkationskonstellation erstellt, um unterschiedliche Wandbedingungen nachzuahmen. Die dezellularisierten Aneurysmen in diesem Modell zeigen eine anhaltende langfristige Durchgängigkeit und Wachstumsmuster über die Zeit.
Ausgehend von dem oben erwähnten Kaninchen-Bifurkationsmodell und unter strikter Anwendung der 3R-Prinzipien (Reduce, Replace, Refine) präsentieren Boillat et al. eine Verfeinerung des Kaninchen-Aneurysma-Modells9. Ihre geringfügige Modifikation der Operationsschritte ermöglicht die Schaffung eines Stumpfes und eines echten Bifurkationsaneurysmas in einer Operation. Dies ermöglicht die Erprobung neuartiger endovaskulärer Geräte in Aneurysmen mit unterschiedlichen angioarchitektonischen und hämodynamischen Bedingungen innerhalb eines einzigen Tieres sowie unter Berücksichtigung unterschiedlicher Wandbedingungen.
Der Artikel von Popadic et al. widmet sich der Entstehung von Riesenaneurysmen bei Kaninchen10. Ein autologer Venensack, der aus der Vena jugularis externa stammt, wird in die künstlich angelegte Bifurkation zwischen den Arteria carotis communis vernäht. Die postoperative Verabreichung von Acetylsalicylsäure und die verlängerte Verabreichung von niedermolekularem Heparin sind entscheidende Punkte in diesem Protokoll. Bei sorgfältiger Ausführung der experimentellen Schritte weist dieses Modell eine extrem niedrige Morbidität und eine hohe Aneurysma-Durchgängigkeitsrate auf und eignet sich daher ideal für die Erprobung neuartiger endovaskulärer Geräte.
Die konstante Messung des intrakraniellen Drucks (ICP) ist eine grundlegende Maßnahme im klinischen Management der SAB. Die Gruppe von Peterson et al. stellt eine Technik vor, um einen faseroptischen Drucksensor sicher im Hirnparenchym von Ratten zu platzieren11. Dies ermöglicht die präzise Überwachung des ICP bei gleichzeitiger Messung des mittleren arteriellen Drucks (MAP) zur Berechnung des zerebralen Perfusionsdrucks. Obwohl die gleiche Technik speziell für intrakranielle Blutungen bei Ratten beschrieben wurde, kann sie für verschiedene Pathologien verwendet werden, die durch einen veränderten Hirndruck gekennzeichnet sind, sowie bei anderen Nagetieren.
Der Artikel über die Zellverfolgung von Wanderer et al. behandelt eher grundlagenforschungsbezogene Fragen12. In der Arbeit untersuchen die Autoren die Entstehung von Zellen, die die Aneurysmaheilung nach endovaskulären Behandlungen vermitteln. In einer aufwendigen Umgebung von chirurgisch hergestellten Seitenwandaneurysmen in genetisch veränderten Ratten injizieren sie lokal einen lipophilen Zelltracer (CM-Dil-Farbstoff), um Endothelzellen und ihre Derivate aufzuspüren, die aus der Mutterarterie unterhalb des Aneurysmas stammen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorgestellten Studien alle auf eine stärkere Standardisierung präklinischer Aneurysmamodelle abzielen. Die Auswahl des am besten geeigneten Modells hängt stark von den Intentionen der Studie ab. Zum Beispiel haben die oben vorgestellten drei verschiedenen Kaninchenmodelle alle einen unterschiedlichen Fokus (d.h. den Zustand der Aneurysmawand, die Hämodynamik oder die Aneurysmagröße). Die Etablierung einer höheren Konsistenz der experimentellen Parameter und das Bewusstsein für die Grenzen eines ausgewählten Tiermodells erhöhen nicht nur die Reproduzierbarkeit der Experimente, sondern können auch endlich die Blockade des Translationsweges vom Labortisch zum Krankenbett beseitigen.