Ein detailliertes, skalierbares kontinuierliches Durchflussprotokoll wird vorgestellt, um ein Arylfluorid aus einem Arylamin durch die Balz-Schiemann-Reaktion zu synthetisieren.
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Methodenartikel
Ein skalierbares Balz-Schiemann-Reaktionsprotokoll in einem kontinuierlichen Durchflussreaktor
In diesem Artikel
Zusammenfassung
Zusammenfassung
Die Nachfrage nach aromatischen Fluoriden in der pharmazeutischen und feinchemischen Industrie steigt stetig. Die Balz-Schiemann-Reaktion ist eine einfache Strategie zur Herstellung von Arylfluoriden aus Arylaminen durch die Herstellung und Umwandlung von Diazoniumtetrafluoroborat-Zwischenprodukten. Bei der Handhabung der Aryldiazoniumsalze beim Scale-up bestehen jedoch erhebliche Sicherheitsrisiken. Um die Gefahr zu minimieren, präsentieren wir ein kontinuierliches Durchflussprotokoll, das erfolgreich im Kilogramm-Maßstab durchgeführt wurde, das die Isolierung von Aryldiazoniumsalzen eliminiert und gleichzeitig eine effiziente Fluorierung ermöglicht. Der Diazotisierungsprozess wurde bei 10 °C mit einer Verweilzeit von 10 min durchgeführt, gefolgt von einem Fluorierungsprozess bei 60 °C mit einer Verweilzeit von 5,4 s bei ca. 70% Ausbeute. Die Reaktionszeit wurde durch die Einführung dieses mehrstufigen kontinuierlichen Durchflusssystems drastisch reduziert.
Einleitung
Die Balz−Schiemann-Reaktion ist eine klassische Methode, um die Diazoniumgruppe durch Fluor durch Erhitzen vonArN2+BF4− ohne Lösungsmittel 1,2 zu ersetzen. Die Reaktion kann auf eine Vielzahl von Arylaminsubstraten angewendet werden, was sie zu einem allgemein anwendbaren Ansatz zur Synthese von Arylaminen macht, die häufig für fortgeschrittene Zwischenprodukte in der pharmazeutischen oder feinchemischen Industrie verwendet werden 2,3. Leider werden bei der Balz-Schiemann-Reaktion häufig raue Reaktionsbedingu....
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Protokoll
VORSICHT: Prüfen Sie sorgfältig die Eigenschaften und Toxizitäten der hier beschriebenen Chemikalien auf den sachgerechten Umgang mit dem jeweiligen Material gemäß den Sicherheitsdatenblättern (MSDS). Einige der verwendeten Chemikalien sind gesundheitsschädlich und erfordern besondere Vorsicht. Vermeiden Sie das Einatmen und den Kontakt mit der Haut dieser Materialien. Bitte tragen Sie während des gesamten Prozesses die richtige PSA.
1. Vorbereitung von Futtermitteln für das kontinuierliche Durchflussprotokoll
- BF3· Et2Omit einer Konzentration von 8,1 mmol/ml. Etikettieren Sie die Glasflasche ....
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Ergebnisse
Die Modellreaktion ist in Abbildung 2 dargestellt. 2-Methylpyridin-3-amin (Verbindung 1 in Figur 2) wurde als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 2-Methylpyridin-3-fluorid (Verbindung 3 in Figur 2) über die Balz-Schiemann-Reaktion gewählt. Die experimentellen Parameter wurden systematisch durch Variation von Reaktionstemperatur und Verweilzeit untersucht. Zuführung A ist 0,35 M 2-Methylpyridin-3-amin in THF. Futter B ist r.......
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Diskussion
Ein kontinuierliches Strömungsprotokoll der Balz-Schiemann-Reaktion wurde erfolgreich durch eine Kombination aus einem Mikrokanal-Durchflussreaktor und einem dynamisch gemischten Strömungsreaktor durchgeführt. Diese Strategie bietet mehrere Vorteile gegenüber dem Batch-Verfahren: (i) Es ist sicherer mit kontrollierter Diazoniumsalzbildung; ii) es ist besser für eine höhere Reaktionstemperatur von 10 °C gegenüber -20 °C geeignet; und (iii) es ist effizienter ohne Isolierung des Diazonium-Zwischenprodukts, zwei Schritte in.......
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Offenlegungen
Keiner der Autoren dieses Protokolls hat konkurrierende finanzielle Interessen oder Interessenkonflikte.
Danksagungen
Wir bedanken uns für die Unterstützung des Shenzhen Science and Technology Program (Förderkennzeichen KQTD20190929172447117).
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Materialien
| Name | Unternehmen | Katalognummer | Kommentare |
|---|---|---|---|
| 2-Methylpyridin-3-amin | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Wasser von KF ≤ 0,5% |
| 316L Kolbenpumpe mit konstantem Durchfluss | Oushisheng (Beijing) Technology Co., Ltd | DP-S200 | |
| BF3. Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Zitronensäure | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con. HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamischer Mischstromreaktor | Autichem Ltd | DM500 | 316L Reator mit 500 mL Innenvolumen |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Wasser von KF ≤ 0,5% |
| Mikroströmungsreaktor | Corning Reactor Technology Co., Ltd | G1 Galss AFR | Glasmodul mit 9 mL Innenvolumen |
| PTFE-Kolbenpumpe mit konstantem Durchfluss | Sanotac China | MPF1002C | |
| Natriumhydroxid | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butylmethylether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl Nitrit | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Wasser von KF ≤ 0,5 % |
Referenzen
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J.
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Nachdrucke und Genehmigungen
