Method Article

Ein skalierbares Balz-Schiemann-Reaktionsprotokoll in einem kontinuierlichen Durchflussreaktor

DOI:

10.3791/64937

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February 10th, 2023

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1Shenzhen Hwagen Pharmaceutical Co., Ltd, 2Guangdong Raffles Pharmaceutical Technology Co., Ltd

In This Article

Summary

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Ein detailliertes, skalierbares kontinuierliches Durchflussprotokoll wird vorgestellt, um ein Arylfluorid aus einem Arylamin durch die Balz-Schiemann-Reaktion zu synthetisieren.

Abstract

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Die Nachfrage nach aromatischen Fluoriden in der pharmazeutischen und feinchemischen Industrie steigt stetig. Die Balz-Schiemann-Reaktion ist eine einfache Strategie zur Herstellung von Arylfluoriden aus Arylaminen durch die Herstellung und Umwandlung von Diazoniumtetrafluoroborat-Zwischenprodukten. Bei der Handhabung der Aryldiazoniumsalze beim Scale-up bestehen jedoch erhebliche Sicherheitsrisiken. Um die Gefahr zu minimieren, präsentieren wir ein kontinuierliches Durchflussprotokoll, das erfolgreich im Kilogramm-Maßstab durchgeführt wurde, das die Isolierung von Aryldiazoniumsalzen eliminiert und gleichzeitig eine effiziente Fluorierung ermöglicht. Der Diazotisierungsprozess wurde bei 10 °C mit einer Verweilzeit von 10 min durchgeführt, gefolgt von einem Fluorierungsprozess bei 60 °C mit einer Verweilzeit von 5,4 s bei ca. 70% Ausbeute. Die Reaktionszeit wurde durch die Einführung dieses mehrstufigen kontinuierlichen Durchflusssystems drastisch reduziert.

Introduction

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Die Balz−Schiemann-Reaktion ist eine klassische Methode, um die Diazoniumgruppe durch Fluor durch Erhitzen vonArN2+BF4− ohne Lösungsmittel 1,2 zu ersetzen. Die Reaktion kann auf eine Vielzahl von Arylaminsubstraten angewendet werden, was sie zu einem allgemein anwendbaren Ansatz zur Synthese von Arylaminen macht, die häufig für fortgeschrittene Zwischenprodukte in der pharmazeutischen oder feinchemischen Industrie verwendet werden 2,3. Leider werden bei der Balz-Schiemann-Reaktion häufig raue Reaktionsbedingu....

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Protocol

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VORSICHT: Prüfen Sie sorgfältig die Eigenschaften und Toxizitäten der hier beschriebenen Chemikalien auf den sachgerechten Umgang mit dem jeweiligen Material gemäß den Sicherheitsdatenblättern (MSDS). Einige der verwendeten Chemikalien sind gesundheitsschädlich und erfordern besondere Vorsicht. Vermeiden Sie das Einatmen und den Kontakt mit der Haut dieser Materialien. Bitte tragen Sie während des gesamten Prozesses die richtige PSA.

1. Vorbereitung von Futtermitteln für das kontinuierliche Durchflussprotokoll

  1. BF3· Et2Omit einer Konzentration von 8,1 mmol/ml. Etikettieren Sie die Glasflasche ....

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Results

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Die Modellreaktion ist in Abbildung 2 dargestellt. 2-Methylpyridin-3-amin (Verbindung 1 in Figur 2) wurde als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 2-Methylpyridin-3-fluorid (Verbindung 3 in Figur 2) über die Balz-Schiemann-Reaktion gewählt. Die experimentellen Parameter wurden systematisch durch Variation von Reaktionstemperatur und Verweilzeit untersucht. Zuführung A ist 0,35 M 2-Methylpyridin-3-amin in THF. Futter B ist r.......

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Discussion

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Ein kontinuierliches Strömungsprotokoll der Balz-Schiemann-Reaktion wurde erfolgreich durch eine Kombination aus einem Mikrokanal-Durchflussreaktor und einem dynamisch gemischten Strömungsreaktor durchgeführt. Diese Strategie bietet mehrere Vorteile gegenüber dem Batch-Verfahren: (i) Es ist sicherer mit kontrollierter Diazoniumsalzbildung; ii) es ist besser für eine höhere Reaktionstemperatur von 10 °C gegenüber -20 °C geeignet; und (iii) es ist effizienter ohne Isolierung des Diazonium-Zwischenprodukts, zwei Schritte in.......

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Disclosures

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Keiner der Autoren dieses Protokolls hat konkurrierende finanzielle Interessen oder Interessenkonflikte.

Acknowledgements

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Wir bedanken uns für die Unterstützung des Shenzhen Science and Technology Program (Förderkennzeichen KQTD20190929172447117).

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
2-Methylpyridin-3-aminRaffles Pharmatech Co. LtdC2021236-SM5-H221538-008HPLC: >98%, Wasser von KF ≤ 0,5%
316L Kolbenpumpe mit konstantem DurchflussOushisheng (Beijing) Technology Co., LtdDP-S200
BF3. Et2OWhmall.comB802217
ZitronensäureTitan Technology Co., LtdG83162G
con. HClFoshang Xilong Huagong1270110101601M   
Dynamischer MischstromreaktorAutichem LtdDM500316L Reator mit 500 mL Innenvolumen
HeptaneShenzhen HuachangHCH606Wasser von KF ≤ 0,5%
MikroströmungsreaktorCorning Reactor Technology Co., LtdG1 Galss AFRGlasmodul mit 9 mL Innenvolumen
PTFE-Kolbenpumpe mit konstantem DurchflussSanotac ChinaMPF1002C
NatriumhydroxidFoshang Xilong Huagong1010310101700
tert-ButylmethyletherTitan Technology Co., Ltd01153694
tert-Butyl NitritWhmall.comXS22030900060
TetrahydrofuranTitan Technology Co., Ltd1152930Wasser von KF ≤ 0,5 %

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
  2. Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J.

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Balz Schiemann ReactionContinuous Flow ReactorAryl Fluoride SynthesisDiazonium Salt FormationAromatic FluoridesFlow ChemistryFine Chemical ProductionPharmaceutical SynthesisMass SpectroscopyNMR Analysis

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