Ein skalierbares Balz-Schiemann-Reaktionsprotokoll in einem kontinuierlichen Durchflussreaktor

Die Balz−Schiemann-Reaktion ist eine klassische Methode, um die Diazoniumgruppe durch Fluor durch Erhitzen von_ArN2⁺_BF4⁻ ohne Lösungsmittel ^1,2 zu ersetzen. Die Reaktion kann auf eine Vielzahl von Arylaminsubstraten angewendet werden, was sie zu einem allgemein anwendbaren Ansatz zur Synthese von Arylaminen macht, die häufig für fortgeschrittene Zwischenprodukte in der pharmazeutischen oder feinchemischen Industrie verwendet werden ^2,3. Leider werden bei der Balz-Schiemann-Reaktion häufig raue Reaktionsbedingungen verwendet, bei denen potentiell explosive Aryldiazoniumsalze 4,5,6,7,8 entstehen. Weitere Herausforderungen bei der Balz-Schiemann-Reaktion sind die Bildung von Nebenprodukten während des thermischen Zersetzungsprozesses und deren geringe Ausbeute. Um die Nebenproduktbildung zu minimieren, kann die thermische Dediazotisierung in unpolaren Lösungsmitteln oder unter Verwendung von reinen Diazoniumsalzen ^9,10 durchgeführt werden, was bedeutet, dass die Aryldizaniumsalze isoliert werden sollten. Die Diazotisierung von aromatischen Aminen ist jedoch in der Regel exotherm und schnell, was ein Risiko darstellt, das mit der Isolierung des explosiven Diazoniumsalzes verbunden ist, insbesondere in der Großproduktion.

In den letzten Jahren haben kontinuierliche Strömungssynthesetechnologien dazu beigetragen, die Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit den Balz-Schiemann-Reaktionen^{zu überwinden 11,12}. Obwohl es einige Beispiele für die Diazotisierung von aromatischen Aminen unter Verwendung kontinuierlicher Mikroreaktoren zur Desaminierung an Positionen para zu Arylchloriden, 5-Azofarbes und Chlorsulfonylierung gibt, wurden diese Beiträge nur im Labormaßstab 13,14,15,16,17 berichtet. Yu und seine Mitarbeiter entwickelten ein kontinuierliches Verfahren im Kilomaßstab zur Synthese von Arylfluoriden¹⁸. Sie haben gezeigt, dass die verbesserte Wärme- und Stoffübertragung eines Strömungssystems sowohl dem Diazotisierungsprozess als auch dem Fluorierungsprozess zugute kommen würde. Sie verwendeten jedoch zwei getrennte Durchlaufreaktoren; Daher wurden die Diazotisierungs- und thermischen Zersetzungsprozesse getrennt untersucht. Ein weiterer Beitrag wurde von Buchwald und Mitarbeitern¹⁹ veröffentlicht, in dem sie die Hypothese aufstellten, dass, wenn die Produktbildung durch den SN2Ar- oder SN1-Mechanismus verläuft, die Ausbeute durch eine Erhöhung der Konzentration der Fluoridquelle verbessert werden kann. Sie entwickelten einen Flow-to-Continuous-Rührkesselreaktor (CSTR) Hybridprozess, bei dem die Diazoniumsalze kontinuierlich und kontrolliert erzeugt und verbraucht werden. Die Wärme- und Stoffübertragungseffizienz eines CSTR ist jedoch nicht gut genug als ein Rohrdurchflussreaktor, und es ist nicht zu erwarten, dass ein großer CSTR mit explosiven Diazoniumsalzen in der Großproduktion eingesetzt wird. Anschließend entwickelten Naber und Mitarbeiter ein vollständig kontinuierliches Fließverfahren zur Synthese von 2-Fluoradenin aus 2,6-Diaminopurin²⁰. Sie fanden heraus, dass die exotherme Balz-Schiemann-Reaktion im kontinuierlichen Durchfluss leichter zu kontrollieren war und dass die Schlauchabmessungen des Strömungsreaktors die Aspekte der Wärmeübertragung und Temperaturregelung beeinflussen würden - ein Rohrreaktor mit großen Abmessungen zeigt eine positive Verbesserung. Der vergrößerte Effekt des Rohrreaktors wird jedoch bemerkenswert sein, und die schlechte Löslichkeit des polaren Aryldiazoniumsalzes in organischen Lösungsmitteln ist für statische Rohrreaktoren, die einem Verstopfungsrisiko ausgesetzt sind, problematisch. Obwohl bemerkenswerte Fortschritte erzielt wurden, gibt es immer noch einige Probleme im Zusammenhang mit großräumigen Balz-Schiemann-Reaktionen. Daher ist die Entwicklung eines verbesserten Protokolls, das einen schnellen und skalierbaren Zugang zu Arylfluoriden ermöglicht, nach wie vor von Bedeutung.

Zu den Herausforderungen, die mit der großtechnischen Verarbeitung der Balz-Schiemann-Reaktion verbunden sind, gehören die folgenden:(i) die thermische Instabilität eines akkumulierten Diazonium-Zwischenprodukts über einen kurzen Zeitraum²¹; ii) die langen Bearbeitungszeiten; und (iii) die ungleichmäßige Erwärmung oder das Vorhandensein von Wasser im Diazoniumfluoroborat, was zu einer unkontrollierbaren thermischen Zersetzung und einer erhöhten Nebenproduktbildung führt^22,23. Zusätzlich (iv) ist in einigen Fließverarbeitungsmodi aufgrund seiner geringen Löslichkeit¹⁴ immer noch eine Isolierung des Diazonium-Zwischenprodukts erforderlich, das dann in eine unkontrollierte Zersetzungsreaktion eingespeist wird. Das Risiko, mit einer großen Menge Inline-Diazoniumsalz umzugehen, lässt sich nicht vermeiden. Daher ist es von erheblichem Nutzen, eine kontinuierliche Flussstrategie zu entwickeln, um die oben genannten Probleme zu lösen und sowohl die Akkumulation als auch die Isolierung der instabilen Diazoniumspezies zu vermeiden.

Um eine inhärent sicherere Produktion von Chemikalien in Pharmazeutika zu etablieren, hat sich unsere Gruppe auf die mehrstufige kontinuierliche Durchflusstechnologie konzentriert. In dieser Arbeit wenden wir diese Technologie auf die Balz-Schiemann-Synthese im Kilogramm-Maßstab an, so dass die Isolierung von Aryldiazoniumsalzen eliminiert wird und gleichzeitig eine effiziente Fluorierung ermöglicht wird.

VORSICHT: Prüfen Sie sorgfältig die Eigenschaften und Toxizitäten der hier beschriebenen Chemikalien auf den sachgerechten Umgang mit dem jeweiligen Material gemäß den Sicherheitsdatenblättern (MSDS). Einige der verwendeten Chemikalien sind gesundheitsschädlich und erfordern besondere Vorsicht. Vermeiden Sie das Einatmen und den Kontakt mit der Haut dieser Materialien. Bitte tragen Sie während des gesamten Prozesses die richtige PSA.

1. Vorbereitung von Futtermitteln für das kontinuierliche Durchflussprotokoll

1. BF₃· _Et2Omit einer Konzentration von 8,1 mmol/ml. Etikettieren Sie die Glasflasche mit 2,5 kg BF₃· Et₂O als Futter A.
2. Bereiten Sie eine Lösung von Substrat 1 als Zuführung B vor. Geben Sie 12,7 l Tetrahydrofuran (THF) in ein sauberes 50-Liter-Gefäß mit einem mechanischen Rührer. Starten Sie den Rührer bei 150 U/min und geben Sie dann 2-Methylpyridin-3-amin (0,5 kg) vorsichtig in das obige Gefäß. Prüfen Sie visuell auf vollständige Auflösung. Stoppen Sie dann den Rührer und füllen Sie die Lösung in einen Behälter um und kennzeichnen Sie sie als Feed A.
   HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass der Wassergehalt bei der Karl-Fischer-Reaktion (KF) von THF unter 0,5 Gew.-% liegt. Der Wassergehalt beeinflusst die Entstehung von Nebenprodukten, wie z.B. hydrolysiertes OH Imp-1; Daher wurde wasserfreies THF verwendet. Wenn der Wassergehalt des Reaktionsgemisches über 1% liegt, erhöht sich der Nebenproduktanteil auf bis zu 5%. THF mit einem Wassergehalt von <0,5% ist ein normaler Standard, nicht streng genommen für den wasserfreien THF-Standard.
3. Bereiten Sie eine Lösung von tert-Butylnitrit als Zulauf C vor. Geben Sie 10,7 l THF in ein sauberes 50-Liter-Gefäß mit einem mechanischen Rührer. Starten Sie den Rührer mit mäßiger Drehzahl und geben Sie tert-Butylnitrit (0,53 kg) in das obige Gefäß. 10 Min. umrühren. Dann füllen Sie die Lösung in einen Behälter um und etikettieren Sie sie als Feed C.
4. Kennzeichnen Sie einen Behälter mit 25 Liter Heptan als Feed D.
   HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass der Wassergehalt bei der KF-Reaktion von Heptan unter 0,5% liegt. Es gibt zwei Rollen, die Heptan in diesem Protokoll spielt: i) um die Diazoniumsalzschlämme zu verdünnen, die den Gasstrom während des Diazoniumzersetzungsprozesses verlangsamen können; und ii) unpolare Verunreinigungen im Destillationsprozess während der erstmaligen Phasentrennung zu entfernen.
5. Kennzeichnen Sie einen Behälter mit 2 l THF als Feed E, der als Waschlösung verwendet wird.

2. Einrichtung der Durchflussanlage

1. Bereiten Sie zwei Module eines Mikrostromreaktors mit 9 mL internem Reaktionsvolumen, eines dynamischen Mischrohrreaktors mit 500 mL internem Reaktionsvolumen, einer Konstantstrompumpe mit einem PTFE-Pumpenkopf und drei Konstantstrompumpen mit einem 316 L Pumpenkopf vor.
2. Montieren Sie die Ausrüstung gemäß dem in Abbildung 1 gezeigten Prozessfließschema. Überprüfen Sie vor dem Gebrauch die mechanische Unversehrtheit aller Verbindungen zwischen Pumpen, Rohrleitungen und Durchflussreaktoren.
3. Stellen Sie für die Pumpen die folgenden Durchflussraten ein: Pumpe A bei 23,8 ml/min; Pumpe B bei 3,4 ml/min; Pumpe C bei 22,8 ml/min; und Pumpe D bei 50 ml/min.
4. Die Temperaturregelung wird aufrechterhalten, indem die Mantelaustrittstemperatur der Vormisch- und Diazoniumsalzbildungszone auf -5 °C und die Mantelaustrittstemperatur der thermischen Zersetzungszone auf 60 °C eingestellt wird.
5. Führen Sie die folgenden Schritte aus, um eine Sicherheitsprüfung und eine Dichtheitsprüfung durchzuführen.
   1. Legen Sie die Dosierleitungen der Pumpen A, B, C und D in die Feed E-Flasche. Legen Sie die Austragsleitung in die Abfallsammelflasche.
   2. Starten Sie die Pumpen A, B, C und D. Regulieren Sie den Gegendruck langsam auf bis zu 3 bar.
   3. Beobachten Sie die Stabilität jeder Pumpe und überprüfen Sie alle Verbindungen, Rohrleitungen und Reaktoren auf Lösungsmittelleckagen.
   4. Beobachten Sie die Einlass- und Austrittstemperatur des Mantels jeder Zone und den Echtzeit-Eingangsdruck jeder Pumpe und prüfen Sie, ob sie innerhalb der Zielbereiche liegen.
   5. Stoppen Sie die Pumpen A, B, C und D nach 10 Minuten im stationären Gleichgewicht.

3. Kontinuierliche Fließreaktionsverarbeitung

1. Platzieren Sie die Dosierleitungen A, B, C und D in den Pumpen A, B, C und D. Legen Sie die Austragsleitung in die Abfallsammelflasche.
2. Starten Sie die Pumpen A und B gleichzeitig und zeichnen Sie die Zeit auf. Starten Sie die Pumpe C nach 30 s und die Pumpe D nach 8 min.
3. Legen Sie die Entleerungsleitung nach 10 Minuten stationärem Gleichgewicht in den Produktauffangbehälter.
4. Beobachten und notieren Sie die Temperatur jeder Zone und den Druck jeder Pumpe.
5. Platzieren Sie die Dosierleitung B nach Abschluss der Pumpvorgänge von Feed B in Feed E.
6. Legen Sie die Austragsleitung in die Abfallsammelflasche. Legen Sie die Dosierleitungen A, C und D in die Feed E-Flasche.
7. Stoppen Sie die Pumpen A, B, C und D nach 10 Minuten des Waschvorgangs.

4. Destillation organischer Lösungsmittel

1. Der pH-Wert wird auf 1-2 eingestellt, indem 4 M HCl in das Produktauffanggefäß bei 20-30 °C gegeben werden.
2. Die wässrige Schicht wird von einem Zwischengefäß getrennt.
   HINWEIS: Nach Zugabe von 4 M HCl zur Einstellung des pH-Wertes befinden sich zwei Schichten im Gefäß. Das Produkt wurde in Form von Hydrochloridsalz angesäuert, das in der unteren wässrigen Schicht gelöst werden kann, während einige unpolare Verunreinigungen in der oberen Heptanschicht gelöst wurden.
3. Der pH-Wert der oben abgetrennten wässrigen Schicht wird durch Zugabe von 20 % NaOH wässrig bei 20-30 °C auf 9-10 eingestellt.
4. Tert-Butylmethylether (5,4 l) wird in das obige Gefäß gegeben.
5. Rühren Sie die Mischung für 10 Minuten um, bevor Sie die Mischung für weitere 10 Minuten stehen lassen.
6. Das Gemisch wird zwischen der organischen Schicht und der wässrigen Schicht aufgeteilt. Die organische Schicht wird in einem Behälter gesammelt und die wässrige Schicht in das Separatorgefäß abgegeben.
7. Ter-Butylmethylether (4,6 l) in das Separatorgefäß geben.
8. Rühren Sie die Mischung für 10 Minuten um, bevor Sie die Mischung für weitere 10 Minuten stehen lassen.
9. Das Gemisch wird zwischen der organischen Schicht und der wässrigen Schicht aufgeteilt. Bewahren Sie die organische Schicht im Separatorgefäß auf und sammeln Sie die wässrige Schicht im Abfallbehälter.
10. Geben Sie den ersten Teil der abgetrennten organischen Schicht in das Separatorgefäß.
11. Waschen Sie die gebundene organische Phase mit 4% Zitronensäure auf einen pH-Wert von 4-5.
12. Teilen Sie die obige Mischung auf und übertragen Sie die organische Schicht in die Destillationsanlage.
13. Die organischen Lösungsmittel werden bei 1 atm und 60 °C destilliert und anschließend bei 60 °C im Vakuum destilliert (25 mmHg), um das Produkt zu erhalten.

Die Modellreaktion ist in Abbildung 2 dargestellt. 2-Methylpyridin-3-amin (Verbindung 1 in Figur 2) wurde als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 2-Methylpyridin-3-fluorid (Verbindung 3 in Figur 2) über die Balz-Schiemann-Reaktion gewählt. Die experimentellen Parameter wurden systematisch durch Variation von Reaktionstemperatur und Verweilzeit untersucht. Zuführung A ist 0,35 M 2-Methylpyridin-3-amin in THF. Futter B ist reines BF3· Et2O bei einer Konzentration von 8,1 M. Feed A und Feed B wurden zunächst in das Vormisch- und Kühl-Microflow-Modul eingebracht. Dann wurde Feed C in den dynamisch gemischten Strömungsreaktor geladen, um mit der vorgemischten Verbindung 1 und BF3 zu verschmelzen. Et2O für eine Generation von Diazoniumsalzen. Der Feststoff wurde im dynamischen Rohrreaktor ohne Rohrverstopfung ausreichend in einen Slurry-Zustand dispergiert. Das molare Verhältnis der Verbindung 1:BF3· Et2O: tert-Butylnitrit ist 1:3,4:1,2. Abschließend wurde die Diazoniumaufschlämmung in den Mikroflussreaktor für die thermische Zersetzung eingespeist. Feed D wurde gleichzeitig mit der Diazoniumaufschlämmung der thermischen Zersetzungszone zugeführt. Die gesamte Mischung wurde in das Produktauffanggefäß gesammelt. Die weitere Reinigung erfolgte im Batch-Verfahren.

Im Vergleich zu den Chargenergebnissen (siehe Tabelle 3) wurde die Reaktionstemperatur der Durchflussexperimente erfolgreich bei 10 °C kontrolliert, während das Rohprodukt mit einer HPLC-Reinheit von >70 % erhalten wurde (Tabelle 1, Eintrag 5), die höher war als die in der Chargenverarbeitung erhaltene Reinheit (Tabelle 3 und Ergänzungsdatei 1). Die wichtigsten Verunreinigungen, die bei der Reaktion entstehen, sind das hydrolysierte Produkt/Arylhydroxid namens Imp-1 und das reduzierte Material namens Imp-2 (Ergänzungsdatei 1 und Ergänzungsdatei 2). Es ist üblich, Imp-1 aus Feuchtigkeit im Reaktionssystem zu bilden. Daher wurde die Angabe des Wassergehalts des Lösungsmittels und des Co-Lösungsmittels unter 0,5 % angesetzt. Ein typischer experimenteller Prozess-Batch-Prozess war die Reaktion der Diazoniumbildung, die in trockenem THF durchgeführt wurde. Zu einer gerührten Lösung von 1 (10 g, 89,0 mmol) in THF (150 mL) bei -10 °C unter Argon, BF3· Et2O (38,18 g, 266 mmol) wurde zugetropft. Nach 0,5 h wurdet-BuNO2 (10,17 g, 98 mmol) unter Beibehaltung einer Innentemperatur von -20 bis -10 °C zugetropft. Nach 1 h bildeten sich feste Ausscheidungen. Der Feststoff wurde bei 60 °C langsam auf 150 mL n-Heptan überführt (Sicherheitshinweis: Isolierung des Feststoffs vermeiden; Experimente in kleinem Maßstab zeigten, dass er bei 0 °C bis Raumtemperatur instabil ist). Der Rückstand wurde zwischen organischen Lösungsmitteln und HCl (1 M aq., 50 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, überMgSO4 getrocknet und eingeengt. Fast 6,1 g rötlich-braune ölige Flüssigkeit wurden mit einer Ausbeute von 60% erhalten, analysiert durch MS, 1H NMR und 9F NMR (Ergänzungsdatei 3, Ergänzungsdatei 4 und Ergänzungsdatei 5).

Nahezu 98 % des Umsatzes wurden innerhalb der 10-minütigen Verweilzeit erreicht, wenn die Flussrate 50 ml/min beträgt (Summe der Zuführung A bis C; Tabelle 2, Eintrag 2). Die Erhöhung der Flussrate von 50 ml/min auf 100 ml/min führt dazu, dass viel Ausgangsmaterial in der Reaktion verbleibt (Tabelle 2, Eintrag 3). Eine Absenkung des Durchflusses kann zu einem vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials führen (Tabelle 2, Eintrag 1), die Produktionseffizienz wird jedoch eingeschränkt. Daher wird eine Durchflussrate von 50 ml/min für die Scale-up-Produktion mit einer Tageskapazität von 72 l/Tag gewählt.

Abbildung 1: Das Flussdiagramm für die kontinuierliche Fließverarbeitung. Es gibt drei Zonen: Vormischung, Diazoniumbildung und thermische Zersetzungszone. Das Innenvolumen jedes Reaktors beträgt 9 ml, 500 ml bzw. 9 ml. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Abbildung 2: Die Synthese von 2-Methylpyridin-3-fluorid aus 2-Metyhlpyridin-3-amin über die Balz-Schiemann-Reaktion. Es gibt zwei Hauptverunreinigungen, die bei dem Prozess entstehen, eines ist das Nebenprodukt der Hydrolyse Imp-1 und das andere ist ein reduziertes Nebenprodukt Imp-2. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Tabelle 1: Der Temperatureinfluss des Diazoniumbildungsprozesses. Die Standarddurchflussraten der Pumpen A, B, C und D betragen 23,8 ml/min, 3,4 ml/min, 22,8 ml/min bzw. 50,0 ml/min. Die Verweilzeiten sind wie folgt angegeben: eine Vormischzone von 20 s, eine Diazoniumbildungszone von 600 s und eine thermische Zersetzungszone von 5,4 s. Die Reaktionstemperatur der thermischen Zersetzung beträgt 60 °C.

Tabelle 2: Der Verweilzeiteffekt der Diazotisierungs- und thermischen Zersetzungsprozesse. Die Durchflussrate an der Diazotisierungszone ist die Summe der Feeds A bis C. Die Standardreaktionstemperatur beträgt 0 °C. Das innere Volumen der Diazotisierungszone beträgt 500 ml und das der thermischen Zersetzungszone 9 ml.

Tabelle 3: Vergleich zwischen Batch- und Fließprozessen. Die IPC-Ergebnisse sind in der Ergänzungsdatei 1 und der Ergänzungsdatei 2 aufgeführt. Abkürzungen: IPC = In-process control, HPLC = High performance liquid chromatography, Imp = Impurity.

Ergänzungsdatei 1: Die HPLC-IPC-Ergebnisse der Fluorierung im Batch-Prozess. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzungsdatei 2: Die HPLC-IPC-Ergebnisse der Fluorierung im Fließprozess. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzungsdatei 3: Das MS-Spektrum von 3. MS (ESI), m/z berechnet - 112,05 (M+H)+ und detektiert - 112,07. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzungsdatei 4: Das 1-H-NMR-Spektrum von 3. 400 MHz in CDCl 3: δ8,32 (dt, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 9,5, 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,20-7,09 (m, 1H), 2,55 (d, J =3,0 Hz, 3H ). Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Ergänzungsdatei 5: Die 19F NMR des Spektrums von 3. 376,5 MHz in CDCl3: δ-124,10. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Keiner der Autoren dieses Protokolls hat konkurrierende finanzielle Interessen oder Interessenkonflikte.