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Der Begriff kardialer Umbau wird verwendet, um Veränderungen in der Struktur oder Funktion des Herzens zu beschreiben, die durch verschiedene Stressoren verursacht werden, seit der Begriff erstmals von Hochman und Bulkley im Myokardinfarktmodell (MI) in den frühen 1980er Jahren geprägt wurde 1,2. Remodellierte Herzen können systolische oder diastolische Dysfunktionen, Herzrhythmusstörungen, Ventrikelwandhypertrophie, Narbenbildung, Gefäßanomalien, Fibrose, Myozytentod, Entzündungen, Stoffwechselstörungen sowie zelluläre und molekulare Veränderungen aufweisen3. Die Folge dieses kardialen Umbaus ist oft eine Herzinsuffizienz. Tiermodelle sind wichtige Werkzeuge, um die Mechanismen von Krankheiten zu identifizieren und Interventionsstrategien zu erforschen, um den kardialen Umbau abzuschwächen und umzukehren. Das Ziel dieser Methodensammlung ist es, innovative Ansätze für die Entwicklung von Maus- oder Minischweinenmodellen des kardialen Remodells vorzustellen. Die Einbeziehung verschiedener Tiere ermöglicht die Verlagerung der Forschung von den grundlagen, explorativen Untersuchungen mit Nagetieren zum präklinischen Modell von Schweinen. Zu den von den Autoren verwendeten Strategien gehören der durch die Ligatur der rechten Koronararterien induzierte rechtsventrikuläre MI bei Mäusen4, programmierte elektrische Stimulation induzierte Herzrhythmusstörungen bei Mäusen5, Venentransplantaterkrankungen, die durch Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) bei Schweinen induziert werden6, Herzvolumenüberlastung aufgrund von Aorteninsuffizienz bei Mäusen7, Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), induziert durch absteigende Aortenkonstriktion bei Schweinen8, kombinierte Angiotensin-II-Infusion und renale Denervierung zur Kontrolle des Blutdrucks bei Mäusen9 und Mutationen in einem humanen homologen Gen, dem kardialen Myosin-Schwerketten-7-Gen (MYH7), in Mäuseherzen10. Darüber hinaus stellen die Autoren detaillierte Protokolle zur Beurteilung des kardialen Umbaus mittels kardialer Magnetresonanz-Feature-Verfolgung (CMR-FT) bei Patienten11, Echokardiographie bei Mäusen und Schweinen 4,7,8,10, elektrophysiologische Aufzeichnungen bei Mäusen 5, hämodynamische Messungen bei Mäusen 4,7, Histologie von Maus- oder Schweineherzen 4,6, 7,8,9,10 und Biomarker 6,8,9.
Der Myokardinfarkt ist die häufigste Ursache für einen kardialen Umbau12. Es ist bekannt, dass eine rechtsventrikuläre Beteiligung mit einem erhöhten Sterberisiko durch einen inferioren MI verbunden ist13,14. Das Ligationsmodell der linken Koronararterien wurde häufig verwendet, um die klinischen Merkmale des MIzu simulieren 15,16. Daher entwickeln Liao et al.4 ein Mausmodell, das sich auf den rechtsventrikulären Myokardinfarkt konzentriert, wobei eine permanente Ligatur der rechten Koronararterie verwendet wird. Die Autoren demonstrieren die Verfahren und Methoden der Mausherzchirurgie zur Bestimmung der rechtsventrikulären Funktion, der Hämodynamik und der Histologie. Darüber hinaus werden repräsentative Bilder von koronaren Gefäßabdrücken bei Mäusen zur Verfügung gestellt. Die Einführung eines rechtsventrikulären MI-Modells wird das Verständnis der Mechanismen erleichtern, die den kardialen Umbau nach einem Myokardinfarkt beim seltener untersuchten rechten Herzen auslösen.
CABG wird zur Behandlung von verlängertem Myokardinfarkt oder Erkrankungen der Herzkranzgefäße mit mehreren Gefäßen eingesetzt. Venentransplantate können jedoch pathologische Veränderungen erfahren und nach der Operation wieder okkludieren, was zu einer Venentransplantaterkrankung führt17. Li et al.6 beschreiben ein CABG-Verfahren bei Schweinen, bei dem die innere Brustvene als Transplantatverwendet wird 6. Darüber hinaus demonstrieren die Autoren die Methode der Trachealintubation bei Schweinen und das Verfahren zur Entnahme der linken inneren Brustvene. Dieses Modell kann verwendet werden, um Behandlungen zu testen, die die Durchgängigkeit von Venentransplantaten erhalten oder einen unerwünschten Transplantatumbau reduzieren.
Vorhofale und ventrikuläre Arrhythmien werden häufig bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt diagnostiziert18,19. Obwohl Mausmodelle aufgrund ihrer hohen Herzfrequenz und geringen Körpergröße Einschränkungen bei der Untersuchung von Herzrhythmusstörungen haben, ist es den Forschern gelungen, Maus-Elektrokardiogramme aufzuzeichnen und zu manipulieren, um wertvolle Einblicke in die elektrischen Veränderungen des Herzens nach einem Myokardinfarkt zu gewinnen. In diesem Zusammenhang kombinieren Lu et al.5 programmierte elektrische Stimulation und isolierte Herzperfusion, um ventrikuläre Tachyarrhythmien bei MI-Mäusen zu untersuchen. Die Autoren demonstrieren auch die Verwendung einer echokardiographisch gesteuerten Injektion von rekombinanten Viren in Ventrikel von Maus und Ratte. Die in diesem Artikel beschriebenen Techniken sind wertvoll für die Untersuchung von Herzrhythmusstörungen, die mit unerwünschtem kardialem Umbau nach MI verbunden sind.
Vorhofarrhythmien sind eigenständige Risikofaktoren für atrialen Umbau und Funktionsstörungen. Wang et al.11 wenden CMR-FT an, um die Belastung des linken Vorhofs und die Vorhoffunktion bei Patienten zu beurteilen, was eine genaue Beurteilung der Vorhofdysfunktion ermöglicht. Mit Fortschritten in der klinischen MRT-Diagnostik haben Forscher diesen Ansatz eingesetzt, um kardiale strukturelle und funktionelle Anomalien in Maus- und Schweinemodellen zu beurteilen20,21. Die von Wang et al.11 vorgestellte Methode kann auch zur Beurteilung der Vorhoffunktion in Großtiermodellen eingesetzt werden.
Eine Überlastung des kardialen Volumens kann durch Aorteninsuffizienz verursacht werden, eine Erkrankung, bei der diastolisches Blut aus der Aorta in den linken Ventrikel austritt22. Basierend auf der Framingham Heart Study liegt die Prävalenz von Aorteninsuffizienz bei Männern und Frauen bei 13 % bzw. 8,5 %23. Wu et al.7 stellen ein Mausmodell der Aorteninsuffizienz vor, das die durch Herzklappenerkrankungen verursachte Herzvolumenüberlastung nachahmt. In diesem Protokoll wird die Operation eines Aortenklappenrisses unter Anleitung von hochauflösendem Ultraschall durchgeführt. Die Herzfunktion, die hämodynamischen Folgen und die Einstichstellen an den Klappen des Modells werden dargestellt.
Etwa die Hälfte der Patienten mit Herzinsuffizienz wird als HFpEF24 klassifiziert. Li et al.8 etablieren ein Minipig-Modell der HFpEF, das durch die präzise Verengung der absteigenden Aorta induziert wird. Die Autoren demonstrieren die Operation am offenen Herzen, den Aufbau des Aortendruckmessgerätes, die Messungen mittels transthorakaler Echokardiographie und den ventrikulären Remodellierungsprozess.
Wang et al.9 demonstrieren ein Protokoll zur renalen sympathischen Denervierung zur Kontrolle des Bluthochdrucks und zur Abschwächung der kardialen Hypertrophie bei Mäusen. In diesem Mausmodell implantieren die Autoren zunächst eine osmotische Mikropumpe, die Angiotensin II enthält, und verwenden dann einen behutsamen Ansatz, um die Nervenenden in der Nierenarterienwand zu desensibilisieren. Zusätzlich werden anatomische Bilder der Nierenarterien der Maus präsentiert. Dieses gut konzipierte Modell hilft bei der Untersuchung der Mechanismen des durch Bluthochdruck induzierten kardialen Umbaus.
Die hypertrophe Kardiomyopathie ist die häufigste erbliche Herzerkrankung25, und die Variation des Sarkomer-Gens ist eine der Hauptursachen für hypertrophe Kardiomyopathie. In diesem Zusammenhang zeigen Xia et al.10 umfassende Methoden zum Verständnis der genetischen Faktoren, die mit dieser Krankheit verbunden sind. Die Autoren identifizieren zunächst MYH7-Varianten mithilfe von Exomsequenz- und Variantensegregationsanalysen und erstellen dann ein Mausmodell mit einer Punktmutation im MYH7-Gen. Die pathologischen Phänotypen der Herzhypertrophie werden in dem Artikel gezeigt.
Die in dieser Methodensammlung enthaltenen Autoren haben verschiedene Modelle des kardialen Umbaus etabliert, indem sie bestehende Verfahren verbessert oder neue Techniken eingesetzt haben. Es wird erwartet, dass diese innovativen Modelle entwickelt werden können, um die molekularen Mechanismen des kardialen Umbaus aufzudecken, unser Verständnis der menschlichen Erkrankungen zu verbessern und neuartige Behandlungs- und Diagnosestrategien zu entwickeln, die die Ergebnisse der Patienten verbessern und das Leben verlängern.