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Methodenartikel

Mausmodell des koronaren Kollateralwachstums durch repetitive Ischämie

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DOI:

10.3791/66127

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9. Mai 2025

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1Department of Integrative Medical Sciences, Northeast Ohio Medical University, 2Department of Biological Sciences, Kent State University, 3College of Medicine, University of Arizona, Phoenix

In diesem Artikel

Zusammenfassung

In dieser Arbeit wird eine Methode zur Untersuchung des postnatalen koronaren Kollateralwachstums vorgestellt, das durch repetitive Ischämie bei Mäusen induziert wird, einschließlich der chirurgischen Implantation eines pneumatischen Okkluders an der linken vorderen absteigenden Arterie, eines automatisierten Aufblassystems für das repetitive Ischämieprotokoll und potenzieller Methoden zur Bewertung des Kollateralwachstums.

Zusammenfassung

Koronare Kollateralen sind ein natürlicher Bypass bei ischämischen Herzkrankheiten (IHD), und so ist das koronare Kollateralwachstum (CCG) seit vielen Jahren ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für IHD, insbesondere bei Patienten mit Typ-2-Diabetes oder metabolischem Syndrom, bei denen CCG beeinträchtigt ist. Dieser Prozess ist jedoch noch wenig untersucht, was zum Teil auf den Mangel an Mausmodellen für CCG zurückzuführen ist, obwohl andere Tiermodelle wie Schweine, Hunde und Ratten etabliert wurden. Ein Mausmodell kann die vielen genetischen Modifikationen, die für die Spezies zur Verfügung stehen, einschließlich der Abstammungsverfolgung und der Genregulation (Überexpression oder Knockout), nutzen, um den Prozess und den Mechanismus von CCG aufzuklären, einschließlich der beteiligten Signalwege und Zelltypen. Wir haben uns daher daran gemacht, ein Mausmodell von CCG zu entwickeln, das durch repetitive Ischämie (RI) über transiente, repetitiver Verschluss der linken vorderen absteigenden Arterie (LAD). Dieses Manuskript enthält Details zu diesem Maus-CCG-Modell, einschließlich der RI-Operation zur Implantation eines pneumatischen Okkluders auf dem LAD, des automatisierten druckbasierten Aufblassystems, das zur Steuerung des Drucks und des Zeitpunkts des Aufblasens verwendet wird, und der Ablauf des RI-Protokolls. Diese Methode hat bereits eine Veröffentlichung hervorgebracht, die den durch RI induzierten CCG-Prozess aufklärt und zeigt, dass die sprießende Angiogenese bei erwachsenen Mausherzen zu reifen Koronararterien in CCG führt.

Einleitung

Die ischämische Herzkrankheit (IHD) ist die häufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten, und jährlich werden mehr als 200.000 Bypass-Operationen an der Koronararterien durchgeführt, um die Krankheit zu behandeln1. Koronare Kollateralen, Anastomosen zwischen den Ästen des Koronararterienbaums, sind ein natürlicher Bypass, der das ischämische Gewebe stromabwärts einer Blockade wieder mit Blut versorgen kann2; Die Menschen weisen jedoch eine große Variation im Ausmaß ihrer nativen Sicherheitennetzwerke auf 3,4. Patienten mit IHD, die eine umfangreichere koronare Kollateralisation aufweisen, haben bessere Ergebnisse bei kardialen Ereignissen, einschließlich einer geringeren Infarktgröße und Mortalität. Daher ist das koronare Kollateralwachstum (CCG) seit über einem Jahrzehnt ein therapeutisches Ziel 5,6,7. Es ist von besonderem Interesse für die wachsende Zahl von Patienten mit metabolischem Syndrom8, die eine schlechtere koronare Kollateralisation aufweisen9. Solange der Prozess und der Mechanismus von CCG jedoch nicht besser verstanden sind, ist es unwahrscheinlich, dass der Versuch, CCG zur Behandlung von IHD zu induzieren, fruchtbar sein wird.

Koronare Kollateralen wurden in Großtiermodellen untersucht, und kurze, sich wiederholende Verschlüsse der Hauptkoronararterien wurden verwendet, um CCG bei Schweinen10, Hunden11 und Ratten12 zu induzieren. Ein Mausmodell von CCG hätte jedoch mehr Vorteile bei der Untersuchung der molekularen und zellulären Mechanismen von CCG, da viele genetisch veränderte Mauslinien leicht verfügbar sind, einschließlich Lineage-Tracing, gen- oder zellspezifischer transgener und Knockout-Linien. Interessanterweise wird berichtet, dass Mäuse im Gegensatz zum Menschen keine nativen koronaren Kollateralen haben13,14, was sie zu einem attraktiven Modell für die Untersuchung der koronaren Kollateralbildung macht. In der Tat zeigte ein kürzlich veröffentlichter Bericht, dass bei Patienten mit obstruktiver arterieller Verschlusskrankheit fast die Hälfte (47 %) keine Kollateralisation aufwies (Rentrop-Grad 0)3; somit könnte ein Mausmodell von CCG für Patienten mit minimaler nativer Kollateralisierung klinisch relevant sein.

Aus diesem Grund haben wir ein Mausmodell der CCG entwickelt, das durch repetitive Ischämie induziert wird, mit einem aufblasbaren Ballonokkluder über der linken vorderen absteigenden Arterie (LAD), der ein druckbasiertes Aufblassystem verwendet, das mit einem Timer automatisiert wird. Das repetitive Ischämie-Protokoll ist in der Lage, das Kollateralwachstum zu stimulieren, wie eine kürzlich erschienene Veröffentlichungzeigt 14. Dieses Mausmodell von CCG wird neue Einblicke in den Prozess von CCG auf zellulärer und molekularer Ebene liefern und kann zur Validierung potenzieller Ziele zur Förderung von CCG verwendet werden.

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Protokoll

Die beschriebenen Tierversuche wurden in Übereinstimmung mit dem Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labortieren durchgeführt und vom Institutional Animal Care and Use Committee der Northeast Ohio Medical University genehmigt.

1. Chirurgische Vorbereitung

HINWEIS: Verwenden Sie für das RI-Protokoll C57BL/6-Mäuse beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von mindestens 25 g. Verwenden Sie während der gesamten Operation eine aseptische Technik.

  1. Einrichtung
    1. Sterilisieren Sie alle Werkzeuge in einem Autoklaven oder Bead-Sterilisator. Sterilisieren Sie empfindliche Materialien und Implantate wie Okkluder, Haltegurte und PE-Schläuche mit Ethylenoxid (EtO).
    2. Reinigen Sie den Operationsbereich, indem Sie alle Bereiche mit 70% Ethanol abwischen. Bereiten Sie den Bereich vor, indem Sie alle Werkzeuge und Verbrauchsmaterialien auf sterilen Vorhängen auslegen. Eine vollständige Liste der Verbrauchsmaterialien finden Sie in der Materialtabelle .
  2. Intubation von Mäusen
    1. Betäuben Sie die Maus kurz mit 3% Isofluran mit Sauerstoff (1 L/min Flussrate), bis der Aufrichtreflex verloren ist. Rasieren Sie den Brustbereich, die Mitte des Rückens und hinter dem rechten Ohr; Entfernen Sie lose Haare vollständig. Injizieren Sie Glycopyrrolat intramuskulär in einer Menge von 0,01-0,02 mg/kg.
    2. Betäuben Sie erneut mit 3%-4% Isofluran für 5 min. Lege die Maus in Rückenlage auf eine Schräge, die von ihren oberen Schneidezähnen festgehalten ist, und bewege die Zunge mit einer abgestumpften Pinzette zur Seite. Intubieren Sie die Maus schnell mit einem 20G-Angiokath unter Verwendung eines faseroptischen Lichts und eines Vergrößerungslaryngoskops.
    3. Legen Sie die Maus in Rückenlage auf eine wärmende OP-Matte und schließen Sie den Intubationsschlauch an ein Kleintierbeatmungsgerät mit 3% Isofluran an. Bestätigen Sie die Intubation, indem Sie auf rhythmisches bilaterales Anheben des Brustkorbs prüfen. Bestätigen Sie eine ausreichende Anästhesietiefe durch fehlendes Einklemmen der Zehen.
  3. Vorbereitung des Operationsfeldes
    1. Tragen Sie Augensalbe auf die Augen auf, um ein Austrocknen zu verhindern.
    2. Reinigen Sie die rasierten Stellen mit Betadin und dann 70% Ethanol und wischen Sie sie einmal unidirektional ab.
    3. Tragen Sie Elektrodencreme auf die Kontakte des Elektrokardiogramms (EKG) auf der Operationsunterlage auf und kleben Sie die Gliedmaßen der Maus darauf. Drapieren Sie sterile Gaze über die untere Hälfte der Maus.
    4. Überwachen Sie die Atemfrequenz, die Temperatur und die Narkosetiefe während des Eingriffs über die Softwareschnittstelle der Operationsunterlage.
  4. Implantation des linken Thorakotos und des Okkluders
    1. Verringern Sie Isofluran auf 2%. Machen Sie mit einer Schere einen 2-3 cm langen Mittellinienschnitt in die Haut an der Brust und trennen Sie dann mit einer gebogenen Pinzette sanft die Haut- und Muskelschichten auf der linken Seite der Brust (Abbildung 1A).
    2. Machen Sie mit einer abgestumpften Pinzette vorsichtig eine Öffnung durch die Brustwand, um das Herz freizulegen, typischerweise zwischen dem 3. und 5. Interkostal.
    3. Verwenden Sie einen Retraktor, um die Rippen sanft zu spreizen und das Herz sichtbar zu machen. Reißen Sie mit einer abgestumpften Pinzette das Perikard auf, um das Herz freizulegen. Lokalisieren Sie die linke Ohrmuschel (Abbildung 1B) und visualisieren Sie nach Möglichkeit den basalen Teil der linken vorderen absteigenden Arterie (LAD).
    4. Pass an 8-0 Polypropylen-Naht durch das Myokard unterhalb des LAD.
      HINWEIS: Der Abstand zwischen Ein- und Ausgang sollte in etwa der Breite des Okkluders entsprechen und senkrecht zum KOP stehen.
    5. Aufroller entfernen. Schieben Sie mit einer spitzen Pinzette das Ende des Okkluderschlauchs durch die Brustwand im zweiten unteren Interkostalraum nach außen und ziehen Sie den Okkluderschlauch durch die Brustwand heraus, bis sich der Okkluder über dem Herzen in der Brusthöhle befindet.
    6. Binden Sie den Okkluder mit einem chirurgischen Knoten fest am Herzen fest (Abbildung 1C), so dass der Okkluder auf dem Herzen liegt, aber nicht in dieses drückt.
    7. Pumpen Sie den Okkluder kurz (~10 s) bei 10 psi mit der Druckknopf-Aufblasvorrichtung auf (Abbildung 2). Überprüfen Sie das EKG, um die ST-Erhöhung während des Aufblasens zu bestätigen und, wenn möglich, das Blanchieren der Herzspitze visuell zu bestätigen. Passen Sie die Position oder Spannung der Naht nach Bedarf an, um die Ischämie zu bestätigen.
  5. Schließen
    1. Die flankierenden Rippen mit einer Naht aus Polypropylen 6-0 verschließen und die Thoraxdrainage einführen. Evakuieren Sie Luft und Blut aus der Brust und entfernen Sie dann die Thoraxdrainage. Tragen Sie 2% Lidocain auf den geschlossenen Schnitt in der Brustwand auf.
    2. Tunneln Sie den Okkluderschlauch mit einer spitzen Pinzette unter der Haut der rechten Schulter hindurch, um den Schlauch durch die Haut hinter dem rechten Ohr nach außen zu führen. Ersetzen Sie die Brustmuskulatur und verschließen Sie die Haut mit einer 6-0-Polyglactin-Naht (Abbildung 1D).
    3. Drehen Sie die Maus in die Bauchlage. Verabreichen Sie Ketoprofen subkutan in einer Dosierung von 3 mg/kg (unter Verwendung einer Verdünnung von 1 mg/ml in 0,9% steriler Kochsalzlösung) mindestens 30 Minuten vor Ende der Operation.
  6. Tether-Implantation
    1. Machen Sie mit einer kleinen Schere einen kleinen (1 cm) Schnitt in der Mitte des Rückens in die Haut und trennen Sie die Haut vorsichtig vom Unterhautfett- und Muskelgewebe.
    2. Tunneln Sie den Okkluderschlauch bis zum Schnitt in der Mitte des Rückens, verlinken Sie ihn nach außen und fädeln Sie ihn durch das Seil. Verwenden Sie eine 6-0-Naht, um das kleine Loch in der Nähe des Ohrs zu schließen.
    3. Verwenden Sie 6-0 Polypropylen-Nähte, um das Leine an den Rückenmuskeln zu befestigen (Abbildung 1E). Schließen Sie die Haut über dem Tether-Knopf mit 6-0-Nähten.
  7. Genesung
    1. Entfernen Sie den Intubationsschlauch, sobald die Maus selbstständig atmen kann. Setzen Sie die Maus in einen postoperativen RI-Käfig (für ein einzelnes Tier; Abbildung 3) Sobald die Reaktion auf das Einklemmen des Fußes zurückgekehrt ist. Überwachen Sie die Maus kontinuierlich, bis sie wieder genügend Bewusstsein erlangt hat, um die Brustbeinlage aufrecht zu erhalten. Stellen Sie den Käfig auf ein Wärmekissen, bis die Maus wieder voll beweglich ist.
    2. Verabreichen Sie am nächsten Tag eine zweite Dosis Ketoprofen subkutan in einer Dosierung von 3 mg/kg.
    3. Lassen Sie die Maus 5-7 Tage ruhen, bevor Sie mit dem RI-Protokoll beginnen. Überwachen Sie die Mäuse täglich auf die Unversehrtheit der Instrumente und wechseln Sie die Käfige nach Bedarf. Stellen Sie bei Bedarf eine geeignete Anreicherung bereit, da die Mäuse für die Dauer des RI-Protokolls in Einzelhaltung gehalten werden.

2. Wiederholte Ischämie

  1. Überprüfen Sie die Platzierung des Okkluders durch Echokardiographie am Tag 0 des RI-Protokolls, wie zuvor beschrieben15. Beobachten Sie die Abnahme der Herzfunktion während des Aufblasens des Okkluders.
  2. Verbinden Sie den Okkluderschlauch der Maus mit dem RI-Aufblassystem (Abbildung 4). Das System bläst den Okkluder 4x täglich 6 Minuten lang auf 10 psi auf, mit einer Pause von 3 Stunden zwischen jedem Aufblasen (Abbildung 5).
  3. Nach 17 Tagen RI ist die Herzfunktion wie in Schritt 2.1 erneut zu überprüfen.

3. Polymerperfusion und Gewebeentnahme

  1. Zum Zeitpunkt der Tötung betäuben Sie die Maus mit 3%-4% Isofluran und injizieren Sie Heparin (500 U/kg) intraperitoneal. Verwenden Sie einen Nasenkonus, um die Verabreichung von Isofluran bei 2% für mindestens 5 Minuten fortzusetzen, und bestätigen Sie dann die angemessene Anästhesietiefe durch fehlendes Einklemmen der Zehen.
  2. Öffnen Sie die Brusthöhle, um das Herz und die thorakale Aorta freizulegen. Kanülieren Sie die absteigende thorakale Aorta mit einem PE20-Schlauch und halbieren Sie die untere Hohlvene (IVC), um einen Abfluss zu ermöglichen. perfundieren Sie das Herz retrograd mit 1x PBS, bis die Flüssigkeit, die aus der IVC austritt, klar ist, gefolgt von 3 ml 1% Lidocain und dann 3 ml 4% Paraformaldehyd (PFA) in PBS. Machen Sie eine dauerhafte Ligatur des LAD an der genauen Position des Okkluders.
  3. Perfundierten Sie das Herz retrograde mit einem röntgendichten Reagenz, bis der arterielle Kreislauf gefüllt ist. Klemmen Sie den PE20-Schlauch mit Hämostaten fest und lassen Sie das Polymer 90 Minuten lang aushärten. Stellen Sie sich das Herz unter einem Sezierbereich vor.

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Ergebnisse

Von 136 C57BL/6-Mäusen, darunter sowohl männliche als auch weibliche Mäuse, betrug die Überlebensrate der RI-Operation 93,4 %, wobei 80,9 % der Mäuse das gesamte 17-tägige RI-Protokoll überlebten.

Das Maus-RI-Protokoll wurde auf der Grundlage früherer tierischer RI-Modelle12,16 optimiert, die kurze Ischämie-Episoden ohne bleibende Schädigung des Myokards aufweisen. Während der Operation kann die funktionelle Beurteilung des Okkluders e...

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Diskussion

Koronare Kollateralen sind ein natürlicher Bypass für IHD-Patienten. Nach den gescheiterten klinischen Studien, die auf die Angiogenese17 abzielten, könnte die Förderung der Entwicklung von koronaren Kollateralen ein besserer therapeutischer Ansatz für diese Patienten sein. Im Gegensatz zu Kapillaren, die aus der Angiogenese stammen und nur eine einzige Schicht Endothelzellen aufweisen, sind Kollateralen reife Arterien mit einer Abdeckung durch glatte Muskelzellen...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts offenzulegen.

Danksagungen

Die Autoren danken Weiguo Wan, Cody Juguilon, Iyanuoluwa Ogunmiluyi und Devan Richardson für ihre Beiträge zu den hier diskutierten Methoden. Diese Arbeit wurde unterstützt durch 1R15HL115540-01 und 1 R01 HL137008-01A1.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
#5/45 Grad PinzetteFine Science Tools11251-35
1/4" Geschlossenes Messing Elektrisches MagnetventilU.S. SolidUSS2-00054Aufblassystem
1/4" Offenes Messing Elektrisches MagnetventilAceCrewAufblassystem
1/4" Pneumatikschlauch‎ China SNS Pneumatic Co., Ltd‎ APU1/4-32.8ftDruckknopfgerät
1/4" SteckanschlüsseRuoFeng543YDruckknopfgerät
1/8" MessingbeschlägeEdge IndustriellesAufblassystem
2 Positionen Pneumatisches elektrisches MagnetventilU.S. SolidUSS- PSV00033Druckknopfgerät
20G AngiokathBD381703
45 Grad Castroviejo NadelhalterRobozRS-6421
6-0 Polyglactin NahtmaterialDemeTECHG176011B13M
6-0 Polypropylen NahtmaterialAD SugicalXS-P618R11
70% Ethanol
8-0 Polypropylen NahtmaterialDemeTECHPM19800, 65G0P
BetadinePurdue Produkte367618150085
Schere mit stumpfer NaseWorld Precision Intruments500366
Pfeilschaftpostoperativer Käfig; geschnitten auf 12,5 cm
Wattestäbchen (3")Puritan872-PC DBL
Curity Mullschwämme (2x2)Cardinal Health2146
Dipsey drehbare PlatinenWater Gremlinpostoperativer Käfig
ElektrodencremeSignacreme17-05
GlycopyrrolatWestward0143-9679-01
Hartman HämostatenFine Science Tools13003-10
IsofluranCovetrus29404
Ketofen (Ketoprofen)zoetis10004031
Lidocain (2%)Covetrus14583
MICROFIL (gelb)Flow TekMV-122
Mini Push ButtonInteractiviaE-SWC-PBM-PBS-105Taster
Miniatur LuftdruckreglerPneumaticPlusPPR2-N02BG-4Taster
Mini-Colibri FederhalterFine Science Tools17000-01
MiniVent VentilatorHarvard Apparat73-0044
OccluderMaßgeschneiderte
Octagon-Pinzette mit GriffFine Science Tools11041-08
Ohan Nagetier-IntubationssystemBMR VersorgungOhan-201
Paraformaldehydlösung 4% in PBSSanta Cruzsc-281692
PE20 Schlauch
PE50-Schlauch
Kunststoff-Drehgelenk (1 Kanal)Instech375/25PSpostoperativer Käfig
Vorgemischter PBS-Puffer, 10xRoche11666789001Verdünnt auf 1x
ManometerPIC-Manometer102D-158D-10/32Drucktaster
Programmierbarer digitaler Ausgang TimerBN-LINK‎ BND-60/SU105Aufblassystem
Puralube Vet AugensalbeDechra17033-211-38
Retraktoren mit 18200-07 ElastomerFine Science Tools18200-10 und 18200-11
Chirurgischer Monitor für Nagetiere +Scintica900-0053-01
Nahtbindezange mit rundem GriffFine Science Tools18026-10
Schnappverschluss Laufwirbel (Größe 5)Eagle Claw‎ 01032-005postoperativer Käfig
Gerade NadelhalterFine Science Tools12060-01
TetherInstechPS62
aus Kohlefaser,

Referenzen

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