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Methodenartikel

Die Wirksamkeit und die zugrunde liegenden Signalwegmechanismen der ShiDuGao-Behandlung von Anusekzemen basierend auf GEO-Datensätzen und Netzwerkpharmakologie

1.8K Aufrufe

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DOI:

10.3791/66453

⸱

12. Januar 2024

 ,  ,  ,  , 
1Department of General Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, 2Tianjin General Surgery Institute, 3Department of General Surgery, Zibo Municipal Hospital

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Untersuchung zielte darauf ab, den Mechanismus der topischen Arzneimittelverabreichung durch eine synergistische Integration von Netzwerkpharmakologie und Genexpressions-Omnibus (GEO)-Datensätzen aufzuklären. In diesem Artikel wurden die Machbarkeit, das Ziel und der Mechanismus von ShiDuGao (SDG) bei der Behandlung von Anusekzemen untersucht.

Zusammenfassung

Das Anusekzem ist eine chronische und wiederkehrende entzündliche Hauterkrankung, die den Bereich um den Anus betrifft. Während die Läsionen hauptsächlich in der Anal- und Perianalhaut auftreten, können sie sich auch auf den Damm oder die Genitalien erstrecken. Es wurde festgestellt, dass ShiDuGao (SDG) signifikante reparative Eigenschaften gegen analen Juckreiz, Exsudationskontrolle, Feuchtigkeitsreduzierung und Hautreparatur besitzt. Die genetischen Ziele und pharmakologischen Mechanismen von SDG bei Analekzemen müssen jedoch noch umfassend aufgeklärt und diskutiert werden. Folglich verwendete diese Studie einen netzwerkpharmakologischen Ansatz und verwendete Genexpressions-Omnibus-Datensätze (GEO), um Genziele zu untersuchen. Darüber hinaus wurde ein Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI) etabliert, das zur Identifizierung von 149 Zielen führte, von denen 59 als Hub-Gene innerhalb des "Drug-Target-Disease"-Interaktionsnetzwerks galten.

Die Genfunktion von SDG bei der Behandlung von perianalen Ekzemen wurde durch die Verwendung der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) und der Gene Ontology (GO) Analyse bewertet. Anschließend wurden die antiperianale Ekzemfunktion und der potenzielle Weg von SDG, wie sie in der pharmakologischen Netzwerkanalyse identifiziert wurden, mit Hilfe der molekularen Docking-Methodik validiert. Die biologischen Prozesse, die mit SDG-gerichteten Genen und Proteinen bei der Behandlung von Anusekzemen verbunden sind, umfassen unter anderem hauptsächlich Zytokin-vermittelte Reaktionen, Entzündungsreaktionen und Reaktionen auf Lipopolysaccharid. Die Ergebnisse der Signalweganreicherung und der funktionellen Annotationsanalysen deuten darauf hin, dass SDG eine entscheidende Rolle bei der Prävention und Behandlung von Analekzemen spielt, indem es die Infektionswege Shigellose und Herpes-simplex-Virus 1 reguliert. Die Analyse der Netzwerkpharmakologie und der GEO-Datenbank bestätigt den Multi-Target-Charakter von SDG bei der Behandlung von Analekzemen, insbesondere durch die Modulation von TNF, MAPK14 und CASP3, die entscheidende Hub-Ziele in den TNF- und MAPK-Signalwegen sind. Diese Ergebnisse geben eine klare Richtung für die weitere Untersuchung des therapeutischen Mechanismus von SDG für Analekzeme vor und unterstreichen gleichzeitig sein Potenzial als wirksamer Behandlungsansatz für diese schwächende Erkrankung.

Einleitung

Das Analekzem ist eine allergische Hauterkrankung, die die perianale Region und die Schleimhaut betrifft und verschiedene klinische Manifestationen aufweist1. Zu den charakteristischen Symptomen gehören Analerythem, Papeln, Blasen, Erosion, Exsudate und Krustenbildung. Diese Symptome entstehen meist durch Kratzen, Verdickung und Rauheit des betroffenen Bereichs2.

Das Analekzem, das durch eine verlängerte Krankheitsdauer, wiederkehrende Anfälle und eine schwierige Behandlung gekennzeichnet ist, kann sich nachteilig auf die körperliche und geistige Gesundheit der Patienten auswirken3. Die Pathogenese des Analekzems ist noch nicht klar, und die moderne Medizin legt nahe, dass es mit lokalen Analläsionen, Ernährung, Umwelt, Genetik und anderen Faktoren zusammenhängenkann 4. Neben der Vermeidung des Kontakts mit Reizstoffen und potenziellen Allergenen konzentriert sich die Behandlung von Analekzemen hauptsächlich auf Methoden wie die Hemmung von Entzündungen, Antiallergien und die Linderung von Juckreiz5.

SDG wird in großem Umfang zur Behandlung von Analekzemen und anderen Analerkrankungen eingesetzt. SDG reguliert die Ausscheidung der Analhaut, reduziert die Feuchtigkeit, repariert die Analhaut und bekämpft effektiv Juckreiz 6,7,8. Darüber hinaus hat SDG das Potenzial, die Perianus-Mikrobiota zu regulieren und dadurch das Anusekzem zu verbessern 9,10.

Die Netzwerkpharmakologie, ein neuartiger und interdisziplinärer, hochmoderner bioinformatischer Ansatz im Bereich der künstlichen Intelligenz und Big Data, bietet eine eingehende Erforschung der traditionellen chinesischen Medizin. Diese Disziplin konzentriert sich auf die systemische Darstellung molekularer Korrelationsregeln zwischen Medikamenten und Krankheiten aus einer ökologischen Netzwerkperspektive. Es wurde in großem Umfang für verschiedene Aspekte eingesetzt, darunter die Identifizierung wichtiger Wirkstoffe in Kräuterextrakten, die Entschlüsselung ihrer globalen Wirkmechanismen, die Formulierung von Arzneimittelkombinationen und die Untersuchung der verschreibungspflichtigen Kompatibilität. Traditionelle chinesische Rezepte weisen die Eigenschaften von Mehrkomponenten- und Multi-Target-Rezepten auf, was auf ihre erhebliche Anpassungsfähigkeit an den Bereich der Netzwerkpharmakologie hinweist. Angetrieben von dieser Methodik haben sich neue Perspektiven bei der Untersuchung komplexer Systeme der traditionellen chinesischen Medizin ergeben, die eine solide technische Unterstützung für die Rationalisierung klinischer Anwendungen und Arzneimittelinnovationen bieten 11,12,13,14.

Diese Studie zielt darauf ab, den Wirkmechanismus von SDG bei der Behandlung von Analekzemen zu untersuchen. Diese Forschungsbemühungen zielten darauf ab, den Mechanismus der topischen Arzneimittelverabreichung durch eine synergistische Integration von Netzwerkpharmakologie und GEO-Datensätzen aufzuklären. Die Ergebnisse liefern wertvolle Einblicke in die Wirksamkeit und die zugrunde liegenden Mechanismen von SDG bei der Behandlung von Anusekzemen und weisen auf sein Potenzial als wirksamer therapeutischer Ansatz für diese Erkrankung hin. Das detaillierte Workflow-Diagramm der Studie ist in Abbildung 1 dargestellt.

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Protokoll

Diese Studie bezieht sich nicht auf ethische Zustimmung und Zustimmung zur Teilnahme. Die in dieser Studie verwendeten Daten wurden aus Gendatenbanken gewonnen.

1. Vorhersage von Krankheitszielen

  1. Greifen Sie auf die GeneCards-Datenbank (https://www.genecards.org) und die Online-Datenbank zur Mendelschen Vererbung beim Menschen (OMIM, https://www.omim.org) zu, indem Sie "Anusekzem" als Suchbegriff für Krankheitsziele verwenden.
  2. Laden Sie die Tabellen der Krankheitsziele herunter. Löschen Sie die wiederholten Ziele, um die Anusekzemziele zu erhalten.

2. Auswahl der Wirkstoffe

  1. Suchen Sie nach dem Stichwort "Indigo naturalis, goldene Zypresse, kalzinierter Gips, Galmei und chinesische Galle" in der pharmakologischen Datenbank des Systems der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCMSP; http://tcmspw.com/tcmsp.php), um die Liste der Wirkstoffkandidaten und Ziele der SDG zu erhalten.
  2. Vertrauen Sie die Komponente der Schweizer ADME-Datenbank (http://www.swissadme.ch/index.php) an und extrahieren Sie Details derjenigen, die eine "hohe" GI-Absorption aufweisen, gepaart mit mindestens zwei "Ja"-DL-Werten als aktive Elemente.
    HINWEIS: Normalerweise werden nur Inhaltsstoffe mit arzneimittelähnlichen (DL) Werten ≥0,18 in der Datenbank als Wirkstoffe aufgenommen.

3. Aufbau des PPI-Netzwerks und Screening der Kernproteine

  1. Geben Sie in Venny2.1( https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html) die Ziele SDG und Anusekzem in LIST1 bzw. LIST2 ein. Eine visuelle Darstellung der Kreuzung wird sofort generiert. Klicken Sie auf den freigegebenen Bereich, um die gemeinsamen Ziele im Abschnitt Ergebnisse anzuzeigen.
  2. Greifen Sie auf die STRING-Datenbank zu (https://string-db.org/). Geben Sie die Ziele in das Feld Namensliste ein. Wählen Sie dann Homo sapiens als Organismus aus und fahren Sie mit Suchen > Weiter fort.
  3. Wenn die Ergebnisse verfügbar sind, öffnen Sie die erweiterten Einstellungen und wählen Sie die Option Getrennte Knoten im Netzwerk ausblenden. Legen Sie im Minimum Required Interaction Score die höchste Konfidenz (0,900) fest und klicken Sie dann auf Aktualisieren.
  4. Klicken Sie auf Exporte , um den Text des Protein-Protein-Interaktionsnetzwerks (PPI) im .png- und .tsv-Format herunterzuladen.

4. Aufbau eines Wirkstoff-Komponenten-Krankheits-Zielnetzwerks

  1. Öffnen Sie Cytoscape 3.9.1 und importieren Sie die in Schritt 3.4 erwähnte .tsv-Datei. Klicken Sie in der Systemsteuerung auf die Stilleiste , um Farbe, Schriftart und Seite der Netzwerkknoten zu optimieren.
  2. Verwenden Sie für die Analyse der Netzwerk-Topologie die Funktion Netzwerk analysieren . Um Hub-Gene zu erhalten, verwenden Sie CytoHubba in der Cytoscape-Software. Etablieren Sie das Netzwerk Medikament-Komponente-Krankheit-Ziel.

5. GO- und KEGG-Anreicherungsanalyse

  1. Rufen Sie die Metascape-Website auf (https://metascape.org/). Wählen Sie eine Datei aus oder fügen Sie eine Genliste in das Dialogfeld ein und klicken Sie auf die Schaltfläche Senden . Wählen Sie dann H. sapiens sowohl in Eingabe als Spezies als auch in Analyse als Spezies aus; Aktivieren Sie danach die Funktion Benutzerdefinierte Analyse .
  2. Wählen Sie in der Anreicherungsoption GO Molecular Functions, GO Biological Processes, GO Cellular Components und die KEGG Pathway-Datenbank aus. Aktivieren Sie Ausgewählte GO-Cluster auswählen, und klicken Sie dann auf die Schaltfläche Anreicherungsanalyse . Initiieren Sie nach Abschluss des Fortschrittsbalkens einen Klick auf eine Analyseberichtsseite , um die Anreicherungsergebnisse abzurufen.

6. Analyse des GEO-Genchip-Datensatzes

  1. Durchsuchen und analysieren Sie den GEO-Genchip-Datensatz (GDS3806) mit dem GEO2R-Tool (https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/), um die Expression zentraler Gene in verschiedenen Datengruppen (Kontrollgruppe-nicht-atopische Dermatitis; experimentelle Gruppe-atopische Dermatitis) zu untersuchen.
  2. Rufen Sie die Website der GEO-Datenbank auf (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). Geben Sie das Schlüsselwort oder die GEO-Akzession ein und klicken Sie auf die Schaltfläche Suchen . Wählen Sie das am besten passende Ergebnis aus. Suchen Sie die Referenzreihe (GSE26952).
  3. Rufen Sie die Website des GEO2R-Werkzeugs (https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/) auf, geben Sie die Referenzreihe in das Feld GEO-Beitritt ein und klicken Sie auf die Schaltfläche Festlegen . Wählen Sie Atopische Dermatitis als Versuchsgruppe aus, wählen Sie Nichtatopische Kontrolle als Kontrollgruppe und klicken Sie auf die Schaltfläche Analysieren . Nachdem die Berechnung abgeschlossen ist, wird das Ergebnis angezeigt.

7. Molekulares Andocken

  1. Öffnen Sie die TCMSP-Datenbank und laden Sie die 3D-Struktur der ausgewählten Zutaten herunter. Verwenden Sie das Suchfeld "Chemischer Name" und suchen Sie nach den ausgewählten Inhaltsstoffnamen, um die entsprechenden 3D-Strukturdateien im mol2-Format herunterzuladen.
  2. Öffnen Sie die RCSB-Proteindatenbank (http://www.pdb.org/) und laden Sie die Kristallstrukturen der wichtigsten Ziele herunter. Suchen Sie im Suchfeld nach den Zielnamen und laden Sie die entsprechenden Kristallstrukturdateien im pdb-Format herunter.
  3. Importieren Sie Inhaltsstoffe und Zielstrukturdateien in die Analysesoftware. Löschen Sie Wassermoleküle, indem Sie auf Bearbeiten > Wasser löschen klicken. Fügen Sie Wasserstoff hinzu, indem Sie auf Bearbeiten > Wasserstoff > Hinzufügen klicken. Legen Sie die Inhaltsstoffe als Liganden fest, wählen Sie ganze Ziele als Rezeptor aus und führen Sie ein blindes Docking durch.
  4. Bestimmen Sie den Bereich des molekularen Andockens.
    1. Wählen Sie den Rezeptor und den Liganden nacheinander aus. Klicken Sie auf Raster > Rasterfeld , um das Rasterfeld so anzupassen, dass es das gesamte Modell enthält. Klicken Sie auf Datei > Schließen Sie den aktuellen Speicher, um den Status der Rasterbox zu speichern. Speichern Sie Dateien im gpf-Format.
    2. Klicken Sie auf Ausführen > Autogrid4 ausführen > Parameterdateiname > Durchsuchen, wählen Sie die gpf-Datei aus und klicken Sie dann auf die Schaltfläche Starten .
  5. Verwenden Sie AutoDock 4, um molekulares Andocken durchzuführen.
    1. Klicken Sie auf Docking > Macromolecule > Set Rigid Filename , um den Rezeptor auszuwählen. Klicken Sie auf Docking > Ligand > Öffnen/ Auswählen , um den Liganden auszuwählen.
    2. Klicken Sie auf Docking- > Suchparameter , um Betriebsalgorithmen festzulegen, und auf Docking- > Dockingparameter , um Dockingparameter festzulegen. Wählen Sie die dpf-Datei aus und klicken Sie dann auf die Schaltfläche Starten. Speichern Sie Dateien im dpf-Format.
    3. Klicken Sie auf Analyze > Docking > Open, wählen Sie die DLG-Datei aus, klicken Sie auf Analyze > Macromolecule , um den Rezeptor zu öffnen, klicken Sie auf Analyze > Conformations > Play, Ranked by Energy, um die Ergebnisse zu analysieren. Klicken Sie auf Set Play > Write Complex , um die Ergebnisse im pdbqt-Format zu speichern.
  6. Importieren Sie die Docking-Dateien in die PyMOL-Software, um eine weitere Visualisierung zu erstellen.
    1. Wählen Sie den Liganden aus und klicken Sie auf Aktion > > Polarkontakte suchen > zu anderen Atomen im Objekt , um Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Liganden und der äußeren Umgebung anzuzeigen. Klicken Sie auf c, um die Farbe zu ändern.
    2. Klicken Sie auf Aktion > Objekt extrahieren. Klicken Sie auf > Sticks anzeigen , um die Stickstruktur des Rezeptors anzuzeigen. Identifizieren Sie die mit Liganden verbundenen Rückstände und zeigen Sie die Stickstruktur.
    3. Klicken Sie auf Hide > Sticks , um die Stickstruktur des Rezeptors auszublenden. Klicken Sie auf Wizard > Measurement und klicken Sie nacheinander auf zwei Atome. Klicken Sie auf > Rückstände beschriften , um das Etikett der Rückstände anzuzeigen. Passen Sie bei Bedarf die Hintergrundfarbe und Transparenz an. Klicken Sie auf Datei > Bild exportieren als , um das Bild zu speichern.

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Ergebnisse

Anusekzem-verwandte Gene, SDG-Zielgene und gemeinsame Ziele
Insgesamt wurden 958 potenzielle Genkandidaten in Genecards und 634 in OMIM-Datenbanken gescreent, während Duplikate ausgeschlossen wurden. Um ein umfassendes Verständnis der mit Analekzemen verbundenen Gene zu erlangen, wurden die Ergebnisse aus mehreren Datenbanken zusammengeführt, so dass insgesamt 958 verschiedene Gene ergeben wurden. Folglich wurde ein Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI) entwickelt, das für Analekzeme spezifisch i...

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Diskussion

Atopische Dermatitis ist eine spezifische Form des Ekzems, die den zugrunde liegenden Mechanismen mit Ekzemen teilt. Hub-Gene, von denen angenommen wird, dass sie mit dieser Erkrankung zusammenhängen, sind TNF, MAPK14 und CASP3. Die therapeutische Wirkung von SDG auf das Analekzem wird hauptsächlich auf seine Wirkung auf die TNF- und MAPK-Signalwege über diese drei Hub-Gene zurückgeführt17.

SDG umfasst fünf verschiedene Medikamente: Indigo naturalis, goldene Zypresse, k...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts offenzulegen.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
AutoDockToolsAutoDock3.9.1
 Cytoscapehttps://cytoscape.org/ GeneCards-Datenbank
 GeneCardshttps://www.genecards.org GEO-Datenbank
Nationales Zentrum für biotechnologische Informationhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/
GEO2R-Tool National Center for Biotechnology Informationhttps://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/
MetascapeMetascapehttps://metascape.org/
Online-Datenbank für Mendelsche Vererbung im MenschenOMIMhttps://www.omim.org RCSB-Proteindatenbank
 RCSB Protein Datenbank (RCSB PDB)http://www.pdb.org/
STRING Datenbank STRINGhttps://string-db.org/ Schweizer ADME-Datenbank
 Schweizerisches Institut für Bioinformatikhttp://www.swissadme.ch/index.php
Pharmakologie-Datenbank des Systems der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCMSP)Pharmakologie-Datenbank und Analyseplattform für Systeme der Traditionellen Chinesischen Medizinhttp://tcmspw.com/tcmsp.php
Venny2.1BioinfoGPhttps://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html
https://autodocksuite.scripps.edu/adt/ Cytoscape

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