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Methodenartikel

Ein Modell eines abdominalen Aortenaneurysmas der Maus durch periadventielle Calciumchlorid- und Elastase-Infiltration

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DOI:

10.3791/66674

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2. August 2024

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1Division of Vascular Surgery, Department of General Surgery, West China Hospital, Sichuan University, 2Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children of MOE, State Key Laboratory of Biotherapy, West China Second University Hospital, Sichuan University

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Dieses Manuskript stellt ein Protokoll zur Etablierung eines Modells für ein abdominales Aortenaneurysma der Maus unter Verwendung von Calciumchlorid und Elastase vor, das die Vorteile früherer Modellierungsmethoden kombiniert. Dieses Modell kann verwendet werden, um die pathophysiologischen Mechanismen zu untersuchen, die abdominalen Aortenaneurysmen zugrunde liegen.

Zusammenfassung

Das abdominale Aortenaneurysma (AAA) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die mit hohen Sterblichkeitsraten einhergeht. Sie zeichnet sich durch eine dauerhafte Erweiterung der Bauchschlagader mit einer Zunahme des Arteriendurchmessers um mindestens 50% aus. Verschiedene Tiermodelle von AAA wurden eingeführt, um die pathophysiologischen Veränderungen nachzuahmen und die zugrunde liegenden Mechanismen von AAA zu untersuchen. Unter diesen Modellen werden die Calciumchlorid (CaCl2)- und Elastase-induzierten AAA-Modelle häufig bei Mäusen verwendet. Diese Methoden haben jedoch gewisse Einschränkungen. Die traditionelle intraluminale Perfusion der porzinen Pankreas-Elastase (PPE) ist mit hohen technischen Schwierigkeiten und einer hohen Rupturrate verbunden, während die periadventitielle Verabreichung von PSA zu inkonsistenten Ergebnissen führt. Darüber hinaus fehlen dem CaCl2-induzierten AAA-Modell humane AAA-Merkmale wie Atherothrombose und Aneurysmaruptur. Daher wurde die kombinierte Anwendung von CaCl2 und PSA als Ansatz vorgeschlagen, um die Erfolgsraten zu erhöhen und eine größere Durchmesservergrößerung in AAA-Tiermodellen zu induzieren. Dieses Manuskript stellt ein umfassendes Protokoll zur Etablierung eines Maus-AAA-Modells durch periaortale Infiltration von PPE und CaCl2 im infrarenalen Segment der abdominalen Aorta vor. Durch die Befolgung dieses Protokolls können wir eine AAA-Bildungsrate von ca. 90% bei technischer Einfachheit und Reproduzierbarkeit erreichen. Weitere Ultraschall- und histologische Experimente bestätigen, dass dieses Modell die morphologischen und pathologischen Veränderungen, die bei humaner AAA beobachtet wurden, effektiv repliziert.

Einleitung

Ein Bauchaortenaneurysma (AAA) ist definiert als eine Durchmesserzunahme von mehr als 50 % oder ein maximaler Aortendurchmesser von mehr als 3 cm in der Bauchaorta. Diese Erkrankung stellt eine erhebliche Bedrohung für das Leben dar, mit einer Sterblichkeitsrate von etwa 90 % nach Aneurysmaruptur 1,2,3. Derzeit sind die offene chirurgische Reparatur und die endovaskuläre Aortenreparatur (EVAR) die einzigen verfügbaren Eingriffe für AAA-Patienten 4,5,6. Es gibt jedoch keine ausreichenden Beweise für die Wirksamkeit medizinischer Behandlungen bei der Hemmung der Aneurysmabildung oder der Verlangsamung der Wachstumsrate der Bauchaorta bei Patienten, die keine chirurgischen Indikationen haben7. Nichtsdestotrotz werden unspezifische Behandlungen, einschließlich der anhaltenden Überwachung des maximalen Aneurysmadurchmessers, der Blutdruckkontrolle, der Thrombozytenaggregationshemmung und der Statine, eingesetzt, um das Risiko einer plötzlichen Aneurysmaruptur und möglicher kardiovaskulärer und neurologischer Ereignisse so weit wie möglich zu reduzieren. Trotzdem bleibt die Rolle von Thrombozytenaggregationshemmern und Statinen bei der Vorbeugung von Aneurysmarupturen umstritten und erfordert weitere Studien 5,7,8,9,10.

Ein stabiles AAA-Tiermodell ist für die Untersuchung der Pathogenese von AAA von entscheidender Bedeutung, und es wurden zahlreiche Methoden eingeführt, um ein solches Modell zu etablieren 11,12,13. Derzeit werden Calciumchlorid (CaCl2), Elastase, Angiotensin II (Ang II), Xenotransplantate und transgene Modelle zur Etablierung von Nagetier-AAA-Modellen verwendet 11,12,13. Unter diesen wird Ang II am häufigsten bei Mäusen verwendet, während CaCl2 und Elastase auch bei Mäusen und Ratten weit verbreitet sind 11,12,13,14. Das Ang II-induzierte AAA-Modell ist das einzige Tiermodell, das in der Lage ist, Atherosklerose zu induzieren, die der menschlichen AAA-Pathologie sehr ähnlich ist, einfach und reproduzierbar ist und die Notwendigkeit einer Laparotomie überflüssig macht 11,12,13. Im Gegensatz zu den Modellen, die durch CaCl2 oder Elastase induziert werden, ist die Lokalisation der durch Ang II induzierten Aneurysmen jedoch unsicher und wird häufig in der absteigenden Aorta oder der suprarenalen abdominalen Aorta beobachtet, mit einem erhöhten Risiko für eine Ruptur 11,12,13,14. Die Aneurysma-Inzidenzrate des Ang II-induzierten AAA-Modells bei gendefizienten Mäusen kann bis zu 100 % betragen, während nur 39 % der C57BL/6-Mäuse Aneurysmen entwickelten, und der Zeitaufwand und die wirtschaftlichen Kosten für die Gewinnung von gendefizienten Mäusen hoch sind13,15.

Ursprünglich von Gertz et al. eingeführt, wurde CaCl2 verwendet, um die Aneurysmabildung in der Halsschlagader zu induzieren, und später von Chiou et al. modifiziert, um ein AAA-Modell in Mäusen zu etablieren16,17. Trotz seiner Fähigkeit, den Abbau elastischer Fasern, Gefäßentzündungen und den Abbau der extrazellulären Matrix zu induzieren, fehlen CaCl2 jedoch mehrere humane AAA-Merkmale, darunter Atherothrombose, intraluminaler Thrombus (ILT) und Aneurysmaruptur12,18. Darüber hinaus bleiben die Bildungsrate und der prozentuale Durchmesserzuwachs der periaortalen CaCl-2-Applikation instabil 13,19. Das erste intraluminale Perfusionsmodell der porzinen Pankreas-Elastase (PPE) zur Induktion von AAA wurde 1990 von Anidjar et al. entwickelt, gefolgt von Bhamidipati et al. Bericht über die periadventitielle PSA-Infiltration in einem Mausmodell20,21. Heutzutage verwenden die meisten Elastase-induzierten AAA-Tiermodelle das Bhamidipati-Protokoll aufgrund seiner Machbarkeit und minimalinvasiven Natur. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Inzidenzrate und der maximale Durchmesser von AAA variieren können und im Allgemeinen niedriger sind als bei der intraaortalen PSA-Perfusion. Darüber hinaus neigen Aneurysmen, die durch periaortale Anwendung von Elastase induziert werden, zur spontanen Heilung 11,12,20,21,22,23.

Um diese Einschränkungen zu beheben, schlugen Tanaka et al. einen Kombinationsansatz vor, der intraluminale PSA-Perfusion und CaCl 2-Infiltration umfasst, um ein AAA-Modell bei Ratten zu etablieren, das zufriedenstellende Ergebnisse lieferte24. Darüber hinaus zeigten Zhu et al., dass das PPE + CaCl2-Modell Vorteile wie höhere Überlebensraten und erhöhte Aneurysmabildungsraten sowohl im Vergleich zur einzelnen PSA-Gruppe als auch zur PPE + BAPN-Gruppebietet 25. Dieser kombinierte Ansatz weist zudem eine gute Stabilität und Reproduzierbarkeit auf. Darüber hinaus etablierten Bi et al. erfolgreich ein Kaninchen-AAA-Modell durch die Kombination von periaortalem CaCl2 und Elastase-Inkubation. Das durchschnittliche Dilatationsverhältnis betrug 65,3 % ± 8,9 % an Tag 5, das weiter auf 86,5 % ± 28,7 % an Tag 15 anstieg und signifikant auf 203,6 % ± 39,1 % an Tag 3026 anstieg. Es gibt jedoch derzeit keine Literatur, die über die Induktion von AAA bei Nagetieren durch Kombination von periaortalem CaCl2 und Elastase-Applikation berichtet.

Dieses Manuskript stellt ein Standardprotokoll für die Etablierung eines murinen AAA-Modells durch die kombinierte Verwendung von periadventtiellem CaCl2 und Elastase-Infiltration vor. In den folgenden Abschnitten werden detaillierte chirurgische Verfahren vorgestellt und repräsentative Ergebnisse des murinen AAA-Modells vorgestellt.

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Protokoll

Das Tierversuchsprotokoll entsprach dem National Institute of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NIH Pub No. 86/23, 1985) und wurde vom Institutional Animal Care and Use Committee des West China Hospital der Sichuan University (Zulassungsnummer 202311300012) genehmigt. Für diese Studie wurden acht bis zehn Wochen alte männliche C57/B6J-Mäuse verwendet. Die Einzelheiten zu den verwendeten Reagenzien und Geräten sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Präoperative Vorbereitung

  1. Holen Sie sich die Tiere und füttern Sie sie mit normalem Futter mit sauberem Wasser unter Standardbedingungen (Temperatur 24 °C, Luftfeuchtigkeit 40%-50%, 12 h Hell-Dunkel-Zyklus).
  2. Schneiden Sie ein Wattepad in 40 mm x 4 mm große Streifen und sterilisieren Sie es zusammen mit Schere, Pinzette und anderen chirurgischen Geräten.
  3. Setzen Sie das Tier in die Induktionskammer des Anästhesiegeräts und verwenden Sie 3 % bis 3,5 % Isofluran, um eine Anästhesie schnell einzuleiten (gemäß den institutionell anerkannten Protokollen). Verschreiben Sie zusätzlich Butorphanol (1 mg/kg, intramuskuläre Injektion) als präventives Analgesiemedikament.
    1. Nehmen Sie die Maus aus der Kammer, wenn sie nicht mehr auf Schmerzstimulation reagiert, legen Sie dann eine Maske auf die Maus und halten Sie die Narkosetiefe mit 1 % bis 1,5 % Isofluran aufrecht. Überwachen Sie die Atemfrequenz und -tiefe alle 5-10 Minuten.
  4. Legen Sie die Maus in Rückenlage auf das Heizkissen, verwenden Sie Klebeband, um die Gliedmaßen zu immobilisieren, und tragen Sie Augensalbe auf, um Trockenheit zu verhindern.
  5. Verwenden Sie einen Elektrorasierer oder eine Haarentfernungslotion, um die Haare im Bauchbereich vollständig zu entfernen, und desinfizieren Sie diesen Bereich dann mindestens dreimal mit mit Povidon-Jod und Ethanol getränkten Wattestäbchen in kreisenden Bewegungen.

2. Chirurgischer Eingriff

  1. Platzieren Sie die Maus unter einem Stereomikroskop. Machen Sie mit einer Schere einen Längsschnitt von ca. 2-2,5 cm entlang der Mittellinie des Bauches.
  2. Betreten Sie die Bauchhöhle durch die Linea alba (transabdominaler Zugang), legen Sie einen Retraktor an, um die Bauchhöhle freizulegen, und packen Sie den Darm und den Dickdarm in die rechte Bauchhälfte mit normaler, mit Kochsalzlösung getränkter Gaze.
  3. Führen Sie eine stumpfe Trennung von Binde- und Fettgewebe neben der infrarenalen Bauchschlagader und der unteren Hohlvene (IVC) mit einer Pinzette und Wattestäbchen durch. Präparieren Sie vorsichtig die Bauchschlagader und legen Sie die Lücke zwischen der Bauchschlagader und dem darüber liegenden Psoas major frei, wie zuvor erwähnt25.
    1. Führen Sie die sterilisierten Wattepadstreifen in diesen Spalt ein und achten Sie dabei äußerst darauf, die Lendenwirbelarterie oder Vene nicht zu beschädigen. Es ist nicht notwendig, die Bauchschlagader von der IVC zu isolieren.
  4. Tränken Sie den Wattebausch mit 0,9 M CaCl2 und legen Sie ihn für 15 min auf die Adventitia der Bauchschlagader. Verwenden Sie sterilisierte Gaze, um die Bauchhöhle während des Infiltrationsprozesses abzudecken.
  5. Entfernen Sie vorsichtig den mit CaCl2 getränkten Wattebausch und waschen Sie das infiltrierte Segment mit 0,9%iger Kochsalzlösung.
  6. Verdünnen Sie die Elastase auf 2 mg/ml (8 U/ml) mit ddH2O. Tragen Sie mit einer Insulinspritze 50 μl verdünnte Elastase auf das infrarenale Segment der Bauchaorta auf und wickeln Sie die Wattepadstreifen ein, um die Bauchaorta und die IVC zu bedecken. Verwenden Sie sterilisierte Gaze, um die Bauchhöhle während des Infiltrationsprozesses abzudecken. Verwenden Sie in der Scheingruppe 0,9 % normale Kochsalzlösung, um CaCl2 und PSA zu ersetzen.
  7. 15 min später die Mull- und Wattepadstreifen vorsichtig entfernen. Bewegen Sie den Darm und den Dickdarm wieder in ihre ursprüngliche Position, bedecken Sie die behandelte Aorta mit dem Mesenterium und befeuchten Sie den Darm, um Adhäsionen zu verhindern.
  8. Verschließen Sie die Muskelschicht und die Haut getrennt mit einem nicht resorbierbaren 6-0-Polypropylen-Nahtmaterial. Desinfizieren Sie das Operationsgebiet mit Povidon-Jod und Ethanol.
  9. Legen Sie die Maus auf ein Heizkissen und überwachen Sie ihren Atemstatus, bis sie wieder zu Bewusstsein kommt. Notieren Sie die Operationszeit und die Anzahl der Versuchstiere. Verschreiben Sie Carprofen (5 mg/kg, subkutan) als postoperative Analgesie für mindestens 3 Tage nach der Operation, gemäß tierärztlicher Empfehlung.

3. Ultraschalluntersuchung

  1. Führen Sie 21 Tage nach der Operation eine Ultraschalluntersuchung durch, um die Inzidenzrate von AAA zu bewerten.
  2. Betäuben Sie die Maus (nach institutionell anerkannten Protokollen) und entfernen Sie die Bauchhaare wie zuvor beschrieben.
  3. Platzieren Sie die Maus auf dem Heizkissen des Nagetier-Ultraschallgeräts. Tragen Sie Ultraschall-Koppelmittel auf den Bauch auf und messen Sie den maximalen Durchmesser des Aneurysmas und den Durchmesser des normalen Segments der Bauchaorta.
    1. Berechnen Sie den erhöhten Prozentsatz der infrarenalen Bauchaorta. Das Kriterium für eine erfolgreiche AAA-Bildung ist, dass der maximale Durchmesser der AAA im Vergleich zum Durchmesser des normalen Segments der infrarenalen Bauchschlagader um 50% oder mehr zugenommen hat.
  4. Wischen Sie das restliche Ultraschall-Kolosse nach der Untersuchung mit einer Serviette ab und legen Sie die Maus auf das Heizkissen, bis sie sich vollständig erholt hat.

4. Entnahme der abdominalen Aorta und pathologische Experimente

  1. Opfern Sie die Maus durch eine Überdosierung von Isofluran am Tag nach der Ultraschalluntersuchung (nach institutionell anerkannten Protokollen).
  2. Öffnen Sie die Brust- und Bauchhöhle und führen Sie eine Perfusion mit 1x PBS durch den linken Ventrikel durch, bis Lunge und Leber weiß werden, nach dem in der früheren Literaturbeschriebenen Verfahren 27.
  3. Verwenden Sie einen digitalen Messschieber, um den Außendurchmesser der infrarenalen Aorta zu messen. Entnehmen Sie die infrarenale Bauchschlagader unter einem Stereomikroskop und lagern Sie das Gefäß 24-48 h lang in 4% Paraformaldehyd.
  4. Entfernen Sie das Binde- und Fettgewebe, das die Bauchschlagader umgibt. Betten Sie die Aorta in Paraffin ein, um Schnitte vorzubereiten, und schneiden Sie die Schnitte in 3-5 μm große Scheiben, wie zuvor beschrieben18,28.
  5. Führen Sie Hämatoxylin- und Eosin-Färbungen (H&E), Masson-Trichrome und Elastic-Van Gieson (EVG)-Färbungen auf den entparaffinisierten Scheiben mit den entsprechenden Färbekits gemäß den Anweisungen des Herstellers durch.
    1. Analysieren Sie die Gefäßstruktur und Entzündungen mit der H&E-Färbung, beobachten Sie den Abbau der extrazellulären Matrix (ECM) und der Kollagenfasern mit der Masson-Trichrom-Färbung und untersuchen Sie elastische Fasern mit der EVG-Färbung.

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Ergebnisse

In dieser Studie wurden insgesamt 24 Mäuse eingeschlossen und nach dem Zufallsprinzip zugeteilt: 12 in der Sham-Gruppe bzw. 12 in der PPE + CaCl2-Gruppe . Alle Daten sind, sofern nicht anders angegeben, als Mittelwerte ± Standardabweichungen angegeben. Die durchschnittliche Betriebszeit betrug 55.67 min ± 4.08 min. Es gab keine intraoperativen Todesfälle oder Aneurysmarupturen, und die Überlebensrate innerhalb von 21 Tagen nach der Operation betrug 100 %. Es wurden keine schweren intestinalen Adhäsionen oder K...

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Diskussion

Die Erforschung der molekularen Mechanismen von AAA erfordert ein stabiles Tiermodell. Folglich wurden seit seiner ersten Entwicklung durch Economou et al. in den 1960er Jahren zahlreiche AAA-Tiermodelle etabliert29. Unter diesen Modellen wird CaCl2 aufgrund seiner Wirtschaftlichkeit, technischen Einfachheit und zuverlässigen Reproduzierbarkeit häufig bei Nagetieren eingesetzt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die perivaskuläre CaCl-2-Infiltr...

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Offenlegungen

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde unterstützt von den National Natural Science Foundations of China (Nr. 82300542, 81770471), dem Sichuan Science and Technology Program (Nr. 2022YFS0359, 2019JDRC0104) und dem Post-Doctor Research Project, West China Hospital, Sichuan University (Nr. 2023HXBH108). Die Fördergeber spielten keine Rolle bei der Konzeption der Studie, der Sammlung, Analyse und Interpretation der Daten sowie dem Verfassen des Manuskripts.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
AnästhesiegerätRWDR550
ButorphanolJiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd220608BP1ml: 1mg
C57BL / 6JGpt Männliche MäuseGemPharmatechN000013
CalciumchloridSigma AldrichC4901100 g
CarprofenMCEHY-B1227100 mg
Chow DiätDossy Versuchstiere Co.Ltd
Digital CaliperGreener IP54
EthanolJinhe Pharmaceutical Co.Ltd53968275%/500 mL
EVG FärbekitSolarbioG1597
GraphPad PrismGraphpadVer 9.0.0
H& E FärbesetServicebioG1076
InsulinspritzeBD2143420
IsofluranRWDR510-22-4100 mL
Masson FärbesetServicebioG1006
Normale KochsalzlösungServicebioG4702500 mL
ParaformaldehydBiosharpBL539A4%/500 mL
PBS, 1xServicebioG4202500 mL
Schweinepankreas-ElastaseSigma AldrichE1250100 mg
Povidin JodYongan Pharmazeutisches Co.Ltd5%/100 mg
Prolen Polypropylen NahtEthicon LLC8709H
Nagetier-UltraschallsystemFujifilmVevo 3100LT
StereomikroskopOlympusSZ61
Ultraschall KoppelmittelKepplerKL-250250 g

Referenzen

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