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Methodenartikel

Eine automatisierte Radiosynthese von [68Ga]Ga-FAPI-46 für den routinemäßigen klinischen Einsatz

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DOI:

10.3791/66708

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24. Mai 2024

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1Radiopharmaceutical Production and Development Centre (RAPID), Medical Technology and Physics Department, Sir Charles Gairdner Hospital, 2National Imaging Facility, Centre for Microscopy, Characterisation and Analysis, University of Western Australia, 3Department of Nuclear Medicine, Sir Charles Gairdner Hospital, 4Medical School, University of Western Australia

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Arbeit beschreibt die automatisierte Herstellung von bis zu 1,7 GBq [68Ga]Ga-FAPI-46 auf dem iPHASE MultiSyn Synthesizer für die PET-Bildgebung von Fibroblasten-Aktivierungsproteinen.

Zusammenfassung

[68Ga]Ga-FAPI-46 ist ein vielversprechender neuer Tracer für die Bildgebung des Fibroblasten-Aktivierungsproteins (FAP) mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Markierte FAP-Inhibitoren (FAPIs) haben die Aufnahme bei verschiedenen Krebsarten gezeigt, darunter Brust-, Lungen-, Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs. FAPI-PET hat auch in der Praxis einen praktischen Vorteil gegenüber FDG-PET, da kein Fasten und Ruhen erforderlich ist. [68Ga]Ga-FAPI-46 weist verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften, eine verbesserte Tumorretention und kontrastreichere Bilder auf als die zuvor vorgestellten [68Ga]Ga-FAPI-02 und [68Ga]Ga-FAPI-04. Obwohl ursprünglich ein manuelles Syntheseprotokoll für [68Ga]Ga-FAPI-46 beschrieben wurde, wurde in den letzten Jahren über automatisierte Methoden mit verschiedenen kommerziellen Synthesizern berichtet.

In dieser Arbeit beschreiben wir die Entwicklung der automatisierten Synthese von [68Ga]Ga-FAPI-46 unter Verwendung des iPHASE MultiSyn Synthesizers für klinische Anwendungen. Zunächst wurde die Optimierung der Reaktionszeit und der Vergleich der Leistung von vier verschiedenen Festphasenextraktionspatronen (SPE) für die Endreinigung des Endprodukts untersucht. Anschließend wurden die Entwicklung und Validierung der Produktion von 0,6-1,7 GBq [68Ga]Ga-FAPI-46 unter Verwendung dieser optimierten Parameter durchgeführt. Das Produkt wurde in 89,8 ± einer zerfallskorrigierten Ausbeute von 4,8 % (n = 6) über 25 min synthetisiert. Das Endprodukt erfüllte alle empfohlenen Qualitätskontrollspezifikationen und war bis zu 3 Stunden nach der Synthese stabil.

Einleitung

Das Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAP) ist zu einem prominenten Ziel für die Krebsbildgebung und -therapie geworden1,2. FAP ist ein spezifischer Marker für krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs), einen Stromazelltyp, der einen Großteil der Mikroumgebung solider Krebserkrankungen ausmacht. CAFs spielen eine Schlüsselrolle beim Wachstum, der Invasion und der Metastasierung von Tumoren3. Sie kommen in den meisten soliden Tumoren vor, einschließlich Brust-, Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs1. Durch die gezielte Behandlung von FAP mit niedermolekularen Inhibitoren, die mit diagnostischen oder therapeutischen Radionukliden markiert sind, kann eine selektive nicht-invasive Bildgebung und Therapie dieser Krebsarten erreicht werden4,5,6. FAP-Inhibitoren (FAPI)-Moleküle wie FAPI-02, FAPI-04, FAPI-46 und FAPI-74, die mit 68Ga und 18F markiert sind, stellen eine Klasse von chinolinbasierten FAP-Targeting-Wirkstoffen dar, die von Teams des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) entwickelt wurden7,8,9,10,11, die sich auf frühere Arbeiten stützt, in denen das vielversprechende N-(4-chinolinoyl)-glycyl-(2-cyanopyrrolidin)-Gerüst für die FAP-Hemmung identifiziert wurde12,13. In jüngerer Zeit wurden zyklische Peptid-FAP-Inhibitoren wie FAP-228614 und 3BP-394015 sowohl für die Bildgebung als auch für die Therapie entwickelt.

[68Ga]Ga-FAPI-04 hat die Aufnahme bei 28 verschiedenen Krebsarten gezeigt, darunter Brust-, Lungen-, Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs16. Zusätzlich zu dem praktischen Vorteil, dass kein Fasten und keine Ruhepause erforderlich sind9, hat FAPI-PET einen diagnostischen Vorteil gegenüber (oder eine ergänzende Rolle mit) FDG-PET gezeigt, wie z. B. bei Magen-Darm-, Brust-, Eierstock- und Leberkrebs, bei Hirnmetastasen von Lungenkrebs17 und in Fällen, in denen die FDG-Befunde nicht schlüssig sind18. 68Ga-markiertes FAPI hat auch einige interessante nicht-onkologische Anwendungen bei immunbedingten entzündlichen Erkrankungen wie Fibrose und rheumatoider Arthritis gezeigt19,20. Das kürzlich vorgestellte [68Ga]Ga-FAPI-46, eine Variante von [68Ga]Ga-FAPI-04, die eine modifizierte Dodecantetraessigsäure (DOTA)-Bindung aufweist, weist verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften und eine verbesserte Tumorretention auf, was zu kontrastreicheren Bildern führt als mit [68Ga]Ga-FAPI-02 oder [68Ga]Ga-FAPI-046,10. Die Verwendung von markierten FAP-Inhibitoren für Diagnose und Behandlung steht unter dem internationalen Patent21 und die Verwendung von [68Ga]Ga-FAPI-46 ist derzeit lizenziert22.

Berichtete Präparationen von [68Ga]Ga-FAPI-46 unter Verwendung von entweder Zyklotron-erzeugtem 68Ga oder 68Ga, das von einem 68Ge/68Ga-Generator eluiert wurde, beinhalten die Verwendung sowohl manueller Protokolle als auch automatisierter Synthesizer. Es wurde ein manuelles Markierungsprotokoll für [68Ga]Ga-FAPI-46 beschrieben, das auf den zuvor beschriebenen Methoden für [68Ga]Ga-FAPI-02 und [68Ga]Ga-FAPI-0423,24 basiert. Obwohl für die manuelle Beschriftung keine spezielle Ausrüstung erforderlich ist, kann dieser Ansatz zu einer erhöhten Strahlendosis des Bedieners und einer potenziellen Variabilität innerhalb der Produktion führen25; Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, die Produktion für klinische Routineanwendungen zu automatisieren. Darüber hinaus entspricht der Einsatz eines automatisierten Synthesizers eher den internationalen GMP-Vorschriften. Die Vorbereitung von [68Ga]Ga-FAPI-46 wurde auf einer Vielzahl von kommerziellen Synthesizern entwickelt, wobei 68Ga von verschiedenen Generatoren verwendet wurden26,27,28,29,30,31,32,33 oder Zyklotron produziert 68Ga34. Die Besonderheiten dieser automatisierten Methoden sind in der Ergänzenden Tabelle S1 (Ergänzende Datei 1) zusammengefasst. In den letzten Jahren wurden auch automatisierte Synthesemethoden für andere 68Ga- und 177Lu-markierte FAP-Inhibitoren veröffentlicht35,36.

Im Sir Charles Gairdner Hospital RAPID Centre haben wir die Vorbereitung von [68Ga]Ga-FAPI-46 auf dem iPHASE MultiSyn Synthesizer (im Folgenden als MS-Synthesizer bezeichnet) entwickelt und validiert. Dieser Synthesizer wird routinemäßig in unserem Labor sowie in anderen Produktionsstätten in Australien für die Herstellung von 68Ga-, 177Lu- und 89Zr-markierten Radiopharmazeutika eingesetzt37,38,39. Die Bedienung des MS-Synthesizers erfolgt durch Herunterladen einer Excel-Sequenzschrittliste in seinen internen Speicher. Diese Sequenzschrittliste ist benutzerfreundlich und leicht zu modifizieren. Darüber hinaus ermöglicht der Synthesizer Eingriffe während der Produktion, wie z. B. das Wiederholen von Schritten, das Zurückgehen zu vorherigen Schritten, das Überspringen von Schritten und das Anhalten der Produktion, wenn nötig. Es ist mit Strahlungsdetektoren ausgestattet, die an strategischen Stellen platziert sind und es dem Benutzer ermöglichen, den Produktionsprozess in Echtzeit zu überwachen. Der MS-Synthesizer ist mit allen handelsüblichen 68-Ga-Generatoren kompatibel und ermöglicht die Elution mit einem oder zwei Generatoren. Das in dieser Arbeit beschriebene Verfahren verwendet 68Ga von einem oder zwei 68Ge/68Ga-Generatoren und umfasst sowohl die Vorreinigung von 68Ga als auch die Nachreinigung des Endprodukts. Im Rahmen dieser Studie wurden auch die optimale Reaktionszeit und der Vergleich der Leistung von drei verschiedenen Arten von Festphasenextraktionskartuschen (SPE) nach der Aufreinigung mit der in der Kassette des Lieferanten bereitgestellten Leistung bewertet.

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Protokoll

ACHTUNG: Dieses Protokoll beinhaltet den Umgang mit radioaktiven Materialien. Alle Personen, die diese Arbeiten durchführen, müssen ausreichend im Umgang mit offenen Radioisotopen geschult sein und die Genehmigung des Strahlenschutzbeauftragten ihrer Institution vorweisen können. Der automatisierte Synthesizer muss in einer speziellen, abgeschirmten Heizkammer untergebracht sein. Manuelle Experimente müssen in einer abgeschirmten Heizkammer oder hinter Strahlenschutzvorrichtungen durchgeführt werden. Vorversuche zur Optimierung der Reaktionszeit sowie zur Prüfung verschiedener Festphasen-Extraktions-Kartuschen sind in Ergänzender Abschnitt 1 (Ergänzende Datei 1) beschrieben.

1. Vorbereitung des MS-Synthesizers

  1. Schalten Sie die Druckluft, die Stickstoffgaszufuhr, die Belüftung, die Beleuchtung sowie die Stromversorgung für Laptop und die speicherprogrammierbare Steuerung (SPS) der Heißzelle ein. Überprüfen Sie den Füllstand der Modul-Abflussflasche. Ersetzen Sie sie durch eine leere Flasche, wenn sie zu ¾ gefüllt ist.
  2. Schalten Sie den Computer ein und melden Sie sich am Synthesizersoftware an. Geben Sie Benutzernamen und Passwort ein.
  3. Drücken Sie in der Synthesizersoftware auf Rezept herunterladen, wählen Sie die Excel-Sequenzdatei für die Herstellung von [68Ga]Ga-FAPI-46 aus und klicken Sie auf Öffnen. Drücken Sie nach erfolgreichem Herunterladen der Sequenz auf OK.
  4. Drücken Sie auf Start; geben Sie in dem daraufhin erscheinenden Fenster die Chargennummer, die Losnummer des Reagenzienkits sowie eventuelle Kommentare ein und bestätigen Sie mit OK.
    HINWEIS: Ab diesem Zeitpunkt zeigt die Benutzeroberfläche eine Schrittnachricht an, die entweder die aktuelle Aktion beschreibt oder den Bediener zur manuellen Eingabe auffordert.
  5. Entfernen Sie das alte Hardwarekit gemäß der Anweisung in der Schrittnachricht auf der Benutzeroberfläche. Drücken Sie anschließend auf WEITER auf der Benutzeroberfläche.
  6. Entfernen Sie die Elutionspritze des Generators (HCl-Spritze 1) gemäß der Anweisung auf der Benutzeroberfläche, indem Sie den Daumenhalter der Spritze aus dem Spritzentreiberschlitz ziehen und die Spritze von der Generatorzuleitung abschrauben. Drücken Sie anschließend auf WEITER auf der Benutzeroberfläche.

2. Herstellung der Reagenzien

HINWEIS: Die Reagenzien, die für die automatisierte Herstellung von [68Ga]Ga-FAPI-46 benötigt werden (siehe Tabelle 1), wurden unmittelbar vor der Produktion in einem Reinraumumfeld vorbereitet.

  1. Reagenzkit und Hilfsmittelset entnehmen, bestehend aus einem 50 mL-Zentrifugenröhrchen mit mindestens 5 mL Wasser mit Spurenkonzentrationen an Metallen; der 0,1 M HCl-Beutel, ein Vial mit 7 mg Ascorbinsäure (Vial A); das Natriumascorbat-Vial (5 mg) (Vial B); 2 x 5 mL Polypropylen (PP)/Polyethylen (PE)-Spritzen, frei von Latex, PVC und Silikonöl (drei, falls eine Doppel-Generator-Elution verwendet wird) sowie das 50 µg FAPI-46-Glasvial (Vial C; siehe Ergänzende Abbildung S1A,B – Ergänzende Datei 1).
  2. Etwa 2 mL Wasser in die Kappe des 50 mL-Röhrchens geben. Mit einer 5 mL-Spritze 1 mL Wasser aufziehen (als Spritze A kennzeichnen). Mit einer Nadel verschließen. 400 µL Wasser pipettieren und zum Vial mit 7 mg Ascorbinsäure (Vial A) hinzufügen – vorsichtig schütteln, bis die Substanz gelöst ist.
  3. Das bereitgestellte 0,25 M Natriumacetat-Puffer-Vial (aus dem Reagenzkit) und das 50 µg FAPI-46-Glasvial öffnen. 0,9 mL Puffer pipettieren und zum 50 µg FAPI-46-Glasvial (Vial B) hinzufügen; vorsichtig mischen.
  4. Den Inhalt von Vial A und Vial B in Spritze A aufziehen. Vorsichtig mischen.
  5. Die im Hilfsmittelset bereitgestellte 5 mL-Spritze als Spritze B kennzeichnen. Mit Spritze B 5 mL 0,1 M HCl aus dem 0,1 M HCl-Beutel aufziehen; mit dem bereitgestellten Abgabestift verschließen.
    HINWEIS: Für die Herstellung mittels Doppel-Generator-Elution werden zwei Spritzen mit je 5 mL 0,1 M HCl benötigt.
  6. Die im Hilfsmittelset bereitgestellte 3 mL-Spritze als Spritze C kennzeichnen. Das Vial mit der angesäuerten 5 M Natriumchloridlösung (aus dem Reagenzkit) öffnen, 1 mL pipettieren, in Spritze C übertragen und mit dem bereitgestellten Abgabestift verschließen.
  7. 1 mL 0,9 %iger Kochsalzlösung in eine 5 mL-Spritze (Spritze D) aufziehen und zu Vial C hinzufügen; Spritze D danach leer lassen.

3. Vorbereitung der Synthesekassette und Installation der Kassette

  1. Beschaffen Sie eine dedizierte sterile [68Ga]Ga-Kassette.
  2. Bauen Sie die Kassette gemäß den folgenden Schritten zusammen:
    1. Entfernen Sie die Hülle der Kassette, überprüfen Sie auf eventuelle Beschädigungen und ziehen Sie jede Luer-Verbindung fest. Drehen und richten Sie jeden Hahn der Kassette aus, um sicherzustellen, dass er nicht klemmt und auf das Modul passt. Entfernen Sie alle Kanülenkappen.
    2. Konditionieren Sie die starke kationische Austausch-Vorreinigungssäule (SPE) wie folgt:
      1. Entnehmen Sie die auf dem Manifold 3 (M3) Ventil 7 positionierte Säule aus der Kassette.
      2. Stellen Sie eine offene, dedizierte Glasabflasche auf den Arbeitsplatz.
      3. Befestigen Sie die Spritze mit 2 mL 3 M HCl (enthalten im Reagenzkit) an der SPE-Säule und eluieren Sie die Säule langsam tropfenweise in die Glasabflasche. Entfernen Sie die Spritze, ziehen Sie 5 mL Luft auf und spülen Sie die SPE-Säule mit 5 mL Luft durch.
        ACHTUNG: Schritt 3.2.2.3 erfordert den Umgang mit einer starken Säure (3 M Salzsäure). Tragen Sie geeignete Schutzausrüstung (Handschuhe, Schutzbrille, Laborkittel).
      4. Befestigen Sie die Spritze mit 5 mL Wasser (aus dem Reagenzkit) an der SPE-Säule und eluieren Sie die Säule langsam tropfenweise in die Glasabflasche. Entfernen Sie die Spritze, ziehen Sie 5 mL Luft auf und spülen Sie die SPE-Säule mit 5 mL Luft durch.
      5. Setzen Sie die SPE-Säule wieder auf den Manifold an Position M3 Ventil 7 ein.
    3. Drücken Sie WeITER auf der Benutzeroberfläche.
    4. Bauen Sie die neue Kassette gemäß der Darstellung auf der Benutzeroberfläche zusammen und installieren Sie sie (siehe Abbildung 1A,B, wenn duale Elution verwendet wird), ohne Reagenzien, und gemäß den Verbindungen in Abbildung 1C
      1. Verbinden Sie die 10-mL-Spritze (aus dem Hilfsset) mit M2 Ventil 6.
      2. Installieren Sie die vier Manifolds und sichern Sie die Kassette mithilfe der magnetischen Verschlüsse des Synthesizers.
      3. Platzieren Sie den Reaktor im Ofen.
      4. Verbinden Sie Schläuche mit den Anschlüssen G1, W2, W1, R und G2.
      5. Verbinden Sie das Schlauchende auf der rechten Seite von M1 Ventil 3 mit der Kationenaustauschsäule an M3 Ventil 7.
      6. Installieren Sie eine SPE-Nachreinigungssäule an M2 Ventil 4.
        HINWEIS: Eine Fotografie der endgültigen Aufbauten für die Synthese ist in Ergänzende Abbildung S1C (Ergänzende Datei 1) dargestellt.
  3. Drücken Sie WeITER auf der Benutzeroberfläche, um die folgenden Tests in der unten aufgeführten Reihenfolge zu starten:
    1. Druckprüfung der Inertgasverbindung zu M4.
    2. Druckprüfung der Verbindung zwischen M3 und M4.
    3. Druckprüfung des Reaktors.
    4. Druckprüfung der Abfallverbindung zu M3.
    5. Druckprüfung der SPE-Nachreinigungssäule zwischen M3 und M2.
    6. Druckprüfung der Spritzenverbindung an M2 Ventil 6.
    7. Druckprüfung der Abfallverbindung zu M2.
    8. Druckprüfung der Inertgasverbindung zu M1.
    9. Druckprüfung der SPE-Vorreinigungssäule zwischen M1 und M3.
    10. Spülen der Kanülen an den Ventilen 10, 11 und 12 mit Inertgas.
    11. Spülen von M3 und M4 mit Inertgas.
    12. Spülen sowohl der Vor- als auch der Nachreinigungssäule (SPE) mit Inertgas.

4. Installation von Reagenzien, Generatorenleitung(en) und Endproduktfläschchen (siehe Abbildung 1A,C und Abbildung 1B,C bei Verwendung der Doppel-Generatorelution)

  1. Entnehmen Sie die Ampullen mit Ethanol (100 %), physiologischer Kochsalzlösung und Wasser für Injektionszwecke aus dem Reagenzien-Kit; entfernen Sie die Verschlüsse und desinfizieren Sie jedes Septum mit einem Alkoholtupfer.
  2. Bringen Sie die Ampullen aufgefordert durch den Synthesizer an den Positionen M4-Ventil 10, M4-Ventil 11 und M4-Ventil 12 am Kit an; klicken Sie im Benutzeroberfläche auf WEITER.
  3. Entfernen Sie die Nadel von Spritze A und ziehen Sie den Kolben auf 5 mL.
  4. Trennen Sie die Leitung zum mittleren Reaktoranschluss und übertragen Sie den Inhalt von Spritze A über den mittleren Reaktoranschluss in die Reaktorampulle.
  5. Verbinden Sie die Leitung erneut mit dem mittleren Reaktoranschluss; klicken Sie im Benutzeroberfläche auf WEITER.
  6. Bringen Sie die Generator-Auslassleitung(en) am Kassettenplatz M1-Ventil 2 an (und M1-Ventil 1 bei doppelter Generatorelution); klicken Sie im Benutzeroberfläche auf WEITER.
  7. Entfernen Sie die Abgabespritze von Spritze C und installieren Sie sie an der Position M1-Ventil 3; klicken Sie im Benutzeroberfläche auf WEITER.
  8. Entfernen Sie die Abgabespritze von Spritze B, verbinden Sie die Luer-Lock-Spitze von Spritze B mit der Anschlussmuffe der Generator-Zulandleitung und schieben Sie Spritze B so vor, dass die Daumenauflage des Kolbens in die Nut des Spritzenantriebs gleitet; klicken Sie im Benutzeroberfläche auf WEITER.
  9. Bereiten Sie die Endproduktampulle in einem Sicherheitswerkbank der Klasse II oder vergleichbaren Einrichtung gemäß den folgenden Schritten vor:
    1. Platzieren Sie eine beschriftete sterile 25-mL-Ampulle in einem Wolframtopf (oder geeignet abgeschirmten Behälter).
    2. Desinfizieren Sie das Septum der Ampulle mit einem Alkoholtupfer, setzen Sie einen Deckel auf den Topf und führen Sie eine belüftete Filternadel ein.
    3. Verbinden Sie den Auslass eines sterilen, ventilierten 0,22-µm-PVDF-Filters mit geringer Proteinbindung mit einer sterilen 20-G-Hohlnadel. Kennzeichnen Sie den Filter mit der Chargennummer des Produkts.
    4. Führen Sie die Nadel in die ventilierte 25-mL-Endproduktampulle ein.
    5. Ziehen Sie den Inhalt der Ampulle C (Tabelle 1) in die leere Spritze D (siehe Schritt 2.7) auf und fügen Sie 4 mL Luft hinzu.
    6. Verbinden Sie Spritze D mit dem Eingang des 0,22-µm-ventilierten Filters. Drücken Sie den Inhalt der Spritze über den 0,22-µm-Filter und die Nadel in die Endproduktampulle.
    7. Spülen Sie den Filter zweimal mit jeweils 5 mL Luft durch. Trennen Sie die Spritze vom 0,22-µm-ventilierten Filter.
      HINWEIS: Die Spülvorgänge sollten langsam erfolgen, um ein Zerreißen der Filtermembran zu vermeiden.
  10. Überführen Sie den Topf mit der Endproduktampulle in die Heißzelle, verbinden Sie die Endleitung von Position M2-Ventil 5 mit dem Filter der Endproduktampulle und klicken Sie im Benutzeroberfläche auf WEITER.

5. Vorarbeiten am Synthesizer vor der Radiomarkierung

  1. Warten Sie, bis der Synthesizer die folgenden vorbereitenden Schritte ausgeführt hat: Druckaufbau im Ethanol-Fläschchen (M4, Ventil 10); Druckaufbau im Kochsalzlösungs-Fläschchen (M4, Ventil 11); Druckaufbau im Wasser-Fläschchen (M4, Ventil 12); Druckaufbau in der Spritze mit acidifiziertem Natriumchlorid (M1, Ventil 3); Vorbehandlung der Postreinigungs-SPE-Kartusche mit Ethanol; Vorbehandlung der Postreinigungs-SPE mit Wasser; erneuter Druckaufbau im Wasser-Fläschchen (M4, Ventil 12).
  2. Drücken Sie auf der Benutzeroberfläche Weiter, um die Produktion zu starten, wenn der Synthesizer auffordert: Bereit zur Elution des 68Ga-Generators.

6. Automatisierte Radiomarkierung zur Herstellung von [68Ga]Ga-FAPI-46

HINWEIS: Die automatisierte Synthese wird durch Durchführung von Schritt 5.2 eingeleitet. Abbildung 1D beschreibt die Radiomarkierungsreaktion zur Herstellung von [68Ga]Ga-FAPI-46. Ein repräsentativer Screenshot der Benutzeroberfläche des Synthesizers und ein typisches Radioaktivitätsprofil sind in Abbildung 1A,B bzw. Abbildung 2 dargestellt. Bei der Produktion unter Verwendung einer Doppel-Generatorelution fordert der Synthesizer den Benutzer nach der Elution des ersten Generators auf, die leere Spritze B zu entfernen und eine weitere Spritze mit 5 mL HCl 0,1 M am Spritzenantrieb zu installieren, um den zweiten Generator zu eluieren.

  1. Am Ende der Synthese (EOS) auf die Meldung Synthese abgeschlossen achten, die vom Synthesizer angezeigt wird. Den sterilen 0,22 µm-Ventilfilter und die gefilterte Ventilnadel vom Endproduktfläschchen entfernen und den Wolframtopf aus der heißen Zelle entnehmen.

Tabelle 1: Reagenzvorbereitung zur Herstellung von [68Ga]Ga-FAPI-46. Bitte klicken Sie hier, um diese Tabelle herunterzuladen.

Schema der Radiomarkierung mit Manifold-Anordnung und Reaktionsablauf; einschließlich Chromatographieschritte.
Abbildung 1: Schematische Darstellung der Benutzeroberfläche des Synthesizers; Kassetten- und Reagenzienaufbau für die automatisierte Radiosynthese von [68Ga]Ga-FAPI-46. (A) Einzel-Generator-Produktionsaufbau. (B) Doppel-Generator-Produktionsaufbau. (C) Positionen der Reagenzien für die automatisierte Herstellung von [68Ga]Ga-FAPI-46 mittels des MS-Radiosynthesizers. (D) Schema der Radiomarkierung von [68Ga]Ga-FAPI-46. Abkürzungen: FAPI = Fibroblasten-Aktivierungs-Protein-Inhibitor; Mn = Manifold n; Wn = Abfluss n; Vn = Ventil n; R = Reaktor-Vakuum; Gn = Gaszufuhr n. Bitte klicken Sie hier, um eine vergrößerte Version dieser Abbildung anzusehen.

Schema des Radiomarkierungsprozesses: [68Ga]Ga3+-Elution, Festphasenextraktion (SPE), Analyse der Radioaktivität über die Zeit.
Abbildung 2: Typisches Radioaktivitätsprofil eines Synthesizers für die automatisierte Herstellung von [68Ga]Ga-FAPI-46. Abkürzungen: FAPI = Fibroblasten-Aktivierungs-Protein-Inhibitor; SPE = Festphasenextraktion. Klicken Sie bitte hier, um eine vergrößerte Ansicht dieser Abbildung anzuzeigen.

7. Abfüllen von [68Ga]Ga-FAPI-46 zur Qualitätskontrolle und zum Versand

  1. Das Produktfläschchen in ein geeignet abgeschirmtes Abfüllsystem überführen und das Fläschchen umdrehen, um das Produkt zu homogenisieren.
  2. Unter Verwendung aseptischer Techniken und Strahlenschutzmaßnahmen eine 1-mL-Probe aus dem Produktfläschchen entnehmen und:
    1. 150 µL in ein Low-Protein-Binding-1,5-mL-Gefäß (Gefäß 1) für die Qualitätskontrolle vor der Freigabe sowie die Analyse von Restlösemitteln aliquotieren.
    2. 50 µL in ein Low-Protein-Binding-1,5-mL-Gefäß (Gefäß 2) für die Endotoxinbestimmung aliquotieren.
    3. 300 µL in ein steriles, evakuiertes 10-mL-Glasfläschchen für die Sterilitätsprüfung aliquotieren (nach dem Zerfall der Probe auf ein akzeptables Niveau [10 Halbwertszeiten] an einen externen Dienstleister senden).
    4. 500 µL in ein steriles, evakuiertes 10-mL-Glasfläschchen zur Aufbewahrung aliquotieren.
    5. Das verbleibende Produkt in ein Fläschchen (~10 mL) für Patientendosen aliquotieren.

8. Qualitätskontrolle von [68Ga]Ga-FAPI-46

HINWEIS: Die unten beschriebenen Qualitätskontrolltests wurden gemäß den im Europäischen Arzneibuch40 beschriebenen Verfahren durchgeführt.

  1. Beurteilen Sie das Aussehen durch visuelle Inspektion.
  2. Bestimmen Sie den pH-Wert mit Indikatorpapier.
  3. Bestimmen Sie die Halbwertszeit des Radionuklids durch drei Aktivitätsmessungen einer 50 µL-Probe unter Verwendung einer Ionisationskammer.
  4. Beurteilen Sie die Identität des Radionuklids und die radionuklidische Reinheit mithilfe eines auf einem Mehrkanalanalysator (MCA) basierenden NaI(Tl)-Gammaspektrometers.
  5. Beurteilen Sie die radiochemische Identität mittels analytischer Radio-HPLC, indem Sie überprüfen, ob die Retentionszeiten der [68Ga]Ga-FAPI-46-Probe und eines nicht-radioaktiven [natGa]Ga-FAPI-46-Referenzstandards ähnlich sind (eine kleine Totvolumenverschiebung zwischen Radioaktivitäts- und UV-Detektor ist zulässig).
  6. Bestimmen Sie die radiochemische Reinheit in % mittels analytischer Radio-HPLC unter Verwendung der Gleichung (1).
    Berechnung der radiochemischen Reinheit; Gleichung; AUC der radioaktiven Peaks im Chromatogramm des Radioaktivitätsdetektors. 
  7. Bestimmen Sie die radiochemische Reinheit in % mittels analytischer Radio-TLC unter Verwendung der Gleichung (2).
    Formel für die radiochemische Reinheit; chromatographische Methode; AUC des [<sup>68</sup>Ga]Ga-FAPI-46-Peaks; Laufmittelvorderkante. 
    HINWEIS: Die Schritte 8.8, 8.9 und 8.10 können je nach lokalen behördlichen Anforderungen vor oder nach der Freigabe durchgeführt werden. Die Schritte 8.11 und 8.12 können nach der Freigabe durchgeführt werden. Alle nach der Freigabe durchgeführten Untersuchungen sollten so bald wie möglich nach dem radioaktiven Zerfall der Probe erfolgen.
  8. Bestimmen Sie den Gehalt an restlichem Lösungsmittel (Ethanol) der Formulierung mittels Gaschromatographie.
  9. Bestimmen Sie die Konzentration bakterieller Endotoxine mithilfe eines kartengestützten Endotoxin-Testsystems (kinetische chromogene Limulus-Amebozyten-Lysat-[LAL]-Methode).
  10. Überprüfen Sie die Integrität des 0,22 µm-Filters durch Durchführung eines Blasentests.
  11. Beurteilen Sie die radionuklidische Reinheit (Durchbruch von Germanium-68) mithilfe eines Gammaspektrometers oder eines Gammazählers. Bewahren Sie die zu untersuchende Lösung mindestens 48 Stunden auf, um den Zerfall von Gallium-68 auf ein Niveau zu ermöglichen, das die Detektion von Verunreinigungen erlaubt.
  12. Beurteilen Sie die Sterilität des Produkts.

9. Stabilitätsprüfung

  1. Entnehmen Sie zur Stabilitätsanalyse 50 µL von [68Ga]Ga-FAPI-46 unmittelbar nach EOS aus dem Endproduktfläschchen und danach erneut in stündlichen Abständen bis zu 3 h nach EOS.
  2. Bestimmen Sie die radiochemische Reinheit in % mittels Radio-HPLC zu jedem Zeitpunkt.
  3. Bestimmen Sie die radiochemische Reinheit in % mittels Radio-TLC zu jedem Zeitpunkt.

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Ergebnisse

Die zwischen 5 und 20 Minuten Reaktionszeit bei 95 °C ermittelte Radiomarkierungseffizienz ist in Tabelle 2 angegeben. Die SPE-Kartuschen HLB 30 mg, Strata X 60 mg und Sep-Pak C18 Plus Short 360 mg zeigten nach der Aufreinigung sehr ähnliche Rückgewinnungsraten (94,3 ± 0,5 % zerfallskorrigiert [DC]) (Tabelle 3). In unseren Experimenten war die Rückgewinnung der HLB 225 mg deutlich niedriger (63,8 ± 3,5 % DC).

Tabelle 2: Zusammenfassung der radiochemisc...

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Diskussion

Diese Arbeit beschreibt die zuverlässige und ertragreiche Herstellung von [68Ga]Ga-FAPI-46 auf dem MS-Synthesizer für klinische Anwendungen. Bei der Vorarbeit zu diesem Protokoll wurden in der gleichen Versuchsreihe unterschiedliche Reaktionszeiten für die Synthese von [68Ga]Ga-FAPI-46 sowie vier verschiedene SPE-Kartuschen für die Aufreinigung des Endprodukts getestet. Um (i) die Strahlendosis für den Bediener zu reduzieren und (ii) die Bedingungen wiederherzustellen, unter denen die Routineprodukt...

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Offenlegungen

Die Autoren haben keine kommerziellen Partnerschaften oder Finanzierungsquellen, die zu einem tatsächlichen oder vermeintlichen Interessenkonflikt in Bezug auf diese Arbeit führen würden.

Danksagungen

Die Autoren danken SOFIE Biosciences Inc. für die Bereitstellung des chemischen Vorläufers FAPI-46 und des [natGa]Ga-FAPI-46-Standards, der Charlies Foundation for Research für die finanzielle Unterstützung, Stan Poniger von iPHASE Pty Ltd und dem Radiopharmaceuticals Production Team (RAPID) am Medical Technology and Physics Department des Sir Charles Gairdner Hospital für ihre wissenschaftliche und technische Unterstützung. Die Autoren würdigen auch die Unterstützung des WA National Imaging Facility Node, der durch Infrastrukturmittel der Regierung des Bundesstaates Westaustralien in Partnerschaft mit der australischen Bundesregierung im Rahmen der National Collaborative Research Infrastructure Strategy (NCRIS) unterstützt wird.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
0,1 M Salzsäure (HCl) hochreineABX Advanced Biochemical Compound (Radberg, Deutschland)HCl-103-GZur Elution
Generatoren AmmoniumacetatSigma Aldrich Pty Ltd (NSW, Australien)A1542-250GZur Herstellung von iTLC Mobile Phase
C18 SepPak Plus kurz (360 mg)WasserWAT020515Kieselsäure SPE
nach der ReinigungChromolith Performance RP-18 endcapped 100-4.6 monolithischeMerck Pty Ltd (Victoria (Australien)1021290001HPLC RP-18 endcapped Säule, zur HPLC-Qualitätskontrolle
DosiskalibratorCapintecCRC-15PETZur Kalibrierung und Messung der 68Ga-Aktivität
Dual-Scan-RAM LabLogic Limited (VA, USA)SR-1ARadio-TLC-Scanner zur Analyse des iTLC-Papier-Vorläufers
FAPI-46 (GMP)ABX Advanced Biochemical Compound (Radberg, Deutschland)3601.0000.050Peptid-Vorläufer
Fill Easy Steriles Vakuumfläschchen (10 mL)HUAYI-IsotopeSVV-10CWird für Sterilitäts- und Retentionsproben
verwendet Einfaches Abfüllen Steriles Vakuumfläschchen (25 mL)HUAYI-IsotopeSVV-25AWird für
Ga68-Peptidmarkierung des Endprodukts mit Generatorvorreinigungverwendet iPHASE Technologies (Melbourne, Australien)MSR-120G-(RK-3296)Reagenzienset 
Ga68 Radiomarkierung mit Generator-VorreinigungiPHASE Technologies (Melbourne, Australien)MSH-120 Hardware-Kassette+ Zubehör-Set 
Gaschromatographie-System (GC)Agilent technologies (Vic, Australien)G2630AZur Messung von Lösungsmittelresten
GS Standard-Quelle (Ba133)Global Medical Solutions Pty Ltd (Australien)D-102-19Zur Kalibrierung des Gamma-Spektrometers
GS Standard-Quelle (Co60)Global Medical Solutions Pty Ltd (Australien)1559-84Zur Kalibrierung des Gamma-Spektrometers
Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC)-SystemShimadzu Scientific Instruments (NSW, Australien)LC-20HPLC-Gerät
Hydrophobe EntlüftungsnadelBaldwin Medical (Victoria, Australien)1088Wird mit dem Endprodukt verwendet
IGG100 Eckert & Ziegler Isotopenprodukte  (Berlin, Deutschland)IGG100-65M-NT68Ge/68Ga
Generator 5 mL Spritze (Injekt Luer Lock Solo Spritze)B Braun (Melsungen, Deutschland)4606710VPolypropylen (PP)/Polyethylen (PE) Spritzen, frei von Latex, PVC und Silikon ölfreie Spritze zur Verwendung für Reagenzien
iTLC-SG PapierAgilent Technologies (Vic, Australien)SGI0001Verwendet für iTLC
Analyse LabLogic Software (LAURA)LabLogic Limited (VA, USA)LAURA Software Version 6.1Zur Radio-TLC-Analyse von
L-Ascorbinsäure Trace selectFluka Sigma05878-100GWird als Radikalfänger in der Reaktionsmischung
Lichrosolv Acetonitrile (ACN)verwendet. Sigma Aldrich Pty Ltd (NSW, Australien)1.00030.2500Wird zur Herstellung der organischen mobilen HPLC-Phase
Lichrosolv WaterSigma Aldrich Pty Ltd (NSW, Australien)1.15333.2500Wird zur Herstellung von
(MeOH)verwendetSigma Aldrich Pty Ltd (NSW, Australien)1060182500Wird zur Herstellung von iTLC Mobile Phase
Na+I- Detektorverwendet LabLogic Limited (VA, USA)1"NaI / PMTRadiodetektor für die Radio-HPLC
Oasis HLB (30 mg)Waters (Milford, MA, USA)WAT094225Nachreinigungs-Copolymer SPE
Oasis HLB Plus kurz (225 mg)Wasser (Milford, MA, USA)186000132Nachreinigungs-Copolymer SPE
pH-StreifenThermo Fisher Scientific Australia Tty Ltd90424Zur Messung des pH-Werts
von Produkten PS  DetektorLabLogic Limited (VA, USA)PS Kunststoff/PMTRadiodetektor für Radio-TLC
  Safe Lock Röhrchen (1,5 mL)Eppendorf0030 120.086Zur Qualitätskontrolle von Proben
(+)-Natrium-L-ascorbatMerck Pty Ltd (Victoria (Australien)11140-250GStabilisator des Endprodukts
Natriumchlorid (NaCl)-Lösung (Kochsalzlösung)PfizerPS1110,9%, zur Injektion, USP-Qualität
Sterican 100 NadelnB Braun (Melsungen, Deutschland)4667093Verwendet für Endprodukt
Steriler Spritzenvorsatzfilter (0,22 &Mikro; m)Millipore Sigma (Burlington, MA, USA)SLGSV255FMillex-GV
Strata SCX (im Hardware-Kassetten-Kit)Phenomenex im Hardware-Hardware-Kit von iPHASE Technologies (Melbourne, Australien)MSH-120Vorreinigungs-Silica SPE in der Hardware-Kassette
Strata X (im Hardware-Kassetten-Kit)Phenomenex im Hardware-Hardware-Kit von iPHASE Technologies (Melbourne, Australien)MSH-120Kieselsäure nach der Reinigung SPE im Inneren Hardware Kassette
Trace Select Wasser für die SpurenanalytikHoneywell Riedel-de-Haen95305-2,5LWird für das Reaktionsgemisch und zur Vorkonditionierung der SPE-Kartusche für die Vorreinigung
verwendet Trifluoressigsäure (TFA)Sigma Aldrich Pty Ltd (NSW, Australien)302031-10X1mLWird zur Herstellung von HPLC-Spritzen für die wässrige mobile Phase
Ultrafeine Insulinspritze (0,5 ml)BD326769Wird zum Dispensieren von Qualitätskontrollproben verwendet
Belüfteter Filter Cathivex-GV 0,22 & Mikro; m, Durapore PVDF-Membran mit geringer ProteinbindungMerk Millipore (Cork, Irland)SLGV02505Wird zur Filtration des Endprodukts verwendet
von die verwendet HPLC-Methanol in der mobilen Phase verwendet

Referenzen

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