Methodenartikel

Synthese von mit Schwarzkümmelöl beladenen, auf Alginat basierenden, pH-empfindlichen Kügelchen mittels Elektrospraying-Technik

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DOI:

10.3791/66958

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18. Oktober 2024

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1Faculty of Pharmacy, University College of MAIWP International, 2Faculty of Pharmacy, MAHSA University, 3Department of Parasitology and Medical Entomology, Faculty of Medicine, Universiti Kebangsaan Malaysia, 4Department of Medical Sciences, School of Medical and Life Sciences, Sunway University, 5Department of Biology, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, 6Department of Zoology, College of Science, King Saud University, 7Department of Medicine and Infectious Diseases, Faculty of Veterinary Medicine, Cairo University, 8Department of Pharmaceutical Sciences, Pharmacy Program, Batterjee Medical College, 9Pharmacology Department, Faculty of Veterinary Medicine, Suez Canal University, 10Department of Pharmacy, Pharmaceutical Technology and Physical-Chemistry, Faculty of Pharmacy and Food Sciences, University of Barcelona, 11Research and Development, Sabrena Experience, 12Alphastar Lab Systems

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Es wird eine Technik vorgestellt, die eine hohe elektrische Spannung und eine gezielte, mit Wirkstoffen beladene Emulsion verwendet, um pH-empfindliche, gleichmäßige Mikrokügelchen herzustellen.

Zusammenfassung

Schwarzkümmelöl (BSO), das aus den Samen der Nigella sativa-Pflanze gewonnen wird, hat Aufmerksamkeit für seine potenziellen krebshemmenden Eigenschaften erregt, insbesondere im Zusammenhang mit Darmkrebs. Sein Wirkstoff Thymochinon kann helfen, das Wachstum von Krebszellen zu hemmen und die Apoptose in Darmkrebszellen zu induzieren. Darüber hinaus könnte die entzündungshemmende und antioxidative Wirkung von Schwarzkümmelöl zu einer gesünderen Darmumgebung beitragen und möglicherweise das Krebsrisiko verringern. Daher wurden in dieser Studie pH-empfindliche Alginatkügelchen synthetisiert, um BSO in kontrollierter Freisetzung in den Dickdarm zu bringen, ohne das Arzneimittel bei pH 1,2 (Magen) freizusetzen, wodurch ein gut definiertes Freisetzungsmuster bei pH 6,8 bereitgestellt wurde. Der Einsatz der Elektrospray-Technologie verbessert die Prozessleistung, indem es einfacher wird, kleine, homogene Kügelchen mit einer höheren Quell- und Diffusionsrate im Magen-Darm-Medium zu formulieren.

Die formulierten Kügelchen wurden durch einen Ex-vivo-Test der mukoadhäsiven Festigkeit, der Beads Größe, des Sphärizitätsfaktors (SF), der Verkapselungseffizienz (EE), des Rasterelektronenmikroskops (REM), des in vitro Quellverhaltens (SB) und der in vitro Wirkstofffreisetzung in sauren und Puffermedien charakterisiert. Alle diese hergestellten Kügelchen wiesen in diesem Test bescheidene Größen von 0,58 ± 0,01 mm und eine Kugelform von 0,03 ± 0,00 mm auf. Die Formulierung zeigte in vitro vielversprechende schwimmende und freisetzende Eigenschaften. Mit einem sehr geringen kumulativen Prozentsatz an Kügelchen war der Öl-EE von 90,13 % ± 0,93 % hoch, und die Freisetzungsstudie zeigte mehr als 90 % bei pH 6,8 mit guter Schwimmnatur im Magen. Zusätzlich waren die Kügelchen gleichmäßig über den Darm verteilt. Der in diesem Protokoll verwendete Elektrospray-Ansatz kann reproduzierbar sein und führt zu konsistenten Ergebnissen. Daher kann dieses Protokoll für die Großproduktion zu Kommerzialisierungszwecken verwendet werden.

Einleitung

Schwarzkümmel, und insbesondere BSO, wird aufgrund seiner gut etablierten medizinischen Eigenschaften seit Jahrhunderten zur Heilung einer Vielzahl von Krankheiten verwendet. Thymochinon ist vielleicht einer der wichtigsten sekundären Pflanzenstoffe, die in BSO1 enthalten sind. In den letzten Jahren haben Forscher den potenziellen therapeutischen Nutzen von Thymochinon in vivo und in vitro untersucht und empirische Beweise für die Verwendung von BSO erbracht. Antihypertensive, antibakterielle, antihistaminische, antimykotische, analgetische, antidiabetische, lipidsenkende und entzündungshemmende Eigenschaften wurden in diesen Studien für BSO nachgewiesen, die zur Behandlung von Symptomen wie Ekzemen, Bluthochdruck, Asthma, Husten, Kopfschmerzen, Influenza, Fieber, Krebs, Schwindel und Aktivität eingesetzt werdenkönnen 2,3.

Das Aufbringen von relativ dünnen Beschichtungen auf kleine Tröpfchen von Flüssigkeiten und Dispersionen oder Partikel aus festem Material wird als Mikroverkapselung bezeichnet. Wenn es um Öl geht, ist mikroverkapseltes Öl in der Regel sehr wertvoll, da einige Formen von Ölen, wie BSO, als nahrhafte Lebensmittel gelten und medizinische Vorteile bieten4. Die direkte Zugabe von Ölen zur Matrix des Lebensmittels kann jedoch zu einer Verflüchtigung führen, die dazu führen kann, dass Aktivitäten infolge der Einwirkung von Sauerstoff und UV-Licht schnell verschwinden5. Darüber hinaus führt die mangelnde Kontrolle über die Freisetzungsrate der Öle zu einer sofortigen und vorübergehenden Wirkung. Die Herstellung einer polymeren Beschichtung um das ätherische Öl durch Mikroverkapselung oder Mikrosphärifikation ist eine Methode, um diese Nachteile zu überwinden6.

Mikrokapseln, auch Mikrosphären genannt, schirmen die Öle vor schädlichen Umwelteinflüssenab 7. Dieses Verfahren wird häufig eingesetzt, um die Wirksamkeit von Arzneimitteln zu erhöhen, den Wirkstoffinhalt zu erhalten, Tabletten mit verzögerter Freisetzung zu ermöglichen, die Geschmacksmaskierung zu verbessern, den Geschmacksverlust während der Produkthaltbarkeit zu reduzieren, das Mundgefühl zu verlängern und unverträgliche Inhaltsstoffe in einer einzigen Dosierung zu trennen8. Die Mikroverkapselung hilft auch bei der Aufrechterhaltung der metabolischen Absorption, der Kontrolle der Ölfreisetzungsrate und der Aufrechterhaltung der geeigneten Konzentrationen, um das beabsichtigte Ergebnis an einer bestimmten Stelle zu erzielen9.

Die elektrohydrodynamische Verkapselung ist eine unkomplizierte und anpassungsfähige Methode. Der Wirkstoff befindet sich im inneren Kern einer Mikrokapsel, die aus einer äußeren Hülle besteht. In dieser Hinsicht verfügt es über eine ziemlich starke Matrix, um zu gewährleisten, dass die aktive Komponente effektiver verbreitet werden kann, anstatt über einen klar definierten Zellkern. Vor der Sphircyclation müssen der Wirkstoff und die Polymerlösung kombiniert werden, um die Mikrosphären9 herzustellen. Da Öl jedoch flüchtig ist, kann die Mikroverkapselung äußerst schwierig sein und erfordert eine sorgfältige Temperaturkontrolle.

Es gibt verschiedene Methoden, um Öle zu verkapseln. So müssen beispielsweise bestimmte Öle bei niedrigen Temperaturen verkapselt werden, um den Abbau oder die Verflüchtigung ihrer bioaktiven Bestandteile zu verhindern. Um Strukturen im Mikro- und Nanomaßstab zu erzeugen, wurde die elektrohydrodynamische Zerstäubung (EHDA) von Forschern ausgiebig untersucht10. In diesem Sinne sind die Verarbeitungsbedingungen, zu denen die Durchflussrate, die angelegte Spannung und die Düsengröße sowie die Sammelabstandseigenschaften der polymeren Lösung gehören, die beiden Hauptfaktoren, die berücksichtigt werden müssen, um die gewünschte Partikelgröße oder Morphologie herzustellen11,12.

In dieser Untersuchung wurden Alginate - eine Art natürlich vorkommender Polysaccharide, die für die orale Einnahme geeignet sind - verwendet, um das BSO einzukapseln. Braunalgen enthalten Alginat, ein anionisches Polymer, das in der Natur vorkommt. Es besteht aus zwei monomeren Strukturen: α-L-guluronsäure (G) und 1-4βD-Mannuronsäure (M)13. Sein Polymer ist ungiftig14, hat ein hohes Maß an Biokompatibilität, ist kostengünstig und baut effektivab 15. Es wird daher häufig in den Bereichen Biotechnologie und Ingenieurwesen eingesetzt.

Alginate sind das Material der Wahl für die Verkapselung durch ionische Gelierung, da sie eine vernetzte Struktur zwischen den G-Gruppen verschiedener Alginatketten erzeugen können, indem sie ionische Verbindungen mit zweiwertigen Kationen wie Sr2+, Ca2+ oder Zn2+ Ionen bilden. Der Gelierungsprozess kann durch das Egg-Box-Modell, das das zweiwertige Kation auf zwei Carboxylgruppen auf den nebeneinander liegenden Alginatmolekülen begrenzt, adäquat charakterisiert werden. Es wurde vermutet, dass die Hydrogeleigenschaften von Natriumalginatkügelchen die Freisetzung von Makromolekülen und kleinen Molekülen regulieren können. Die Natriumalginatkügelchen können aufgrund ihrer mukoadhäsiven Eigenschaften über einen längeren Zeitraum an der Darmschleimhaut haften. Darüber hinaus bietet Alginat einen Schutzschild, der Öle vor äußeren Elementen, wie sauren Medien16, schützen kann und Öle in die Verabreichungskanäle des Magen-Darm-Trakts17 überträgt. Seitdem wird es in der Forschung eingesetzt, um die ortsspezifische Verabreichung von Medikamenten an Schleimhautgewebe zu unterstützen18,19.

Der elektrohydrodynamische Ansatz wurde in dieser Studie verwendet, um die Machbarkeit des Emulgierens kommerzieller Öle zur Herstellung von Kapselnzu untersuchen 20. Hier wurde der elektrohydrodynamische Ansatz zur Erzeugung und Analyse von Alginat-BSO-beladenen Mikrosphären20 verwendet. In dieser Studie wurden eine Reihe anderer Faktoren untersucht, darunter die SF, ex-vivo, die mukoadhäsiven Eigenschaften der Mikrosphären, EE%, das physikalische Erscheinungsbild, die Größenverteilung und das Zetapotenzial; Die abgeschwächte Totalreflexions-Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie (ATR-FTIR) wurde verwendet, um die chemische Verträglichkeitzu testen 20.

Protokoll

1. Herstellung der Alginat-BSO-Emulsion

  1. Dispergieren Sie 10 % w/v BSO in 1 % w/v Natriumalginatlösung, die 1, 3 und 5 % w/v Lecithin enthält, in einem 50-ml-Becherglas.
  2. Erhalten Sie eine Nanoemulsion mit einem Ultraschall-Homogenisator. Stellen Sie die Leistungsstufe auf 20 % ein. Lassen Sie den Homogenisator 55 s lang laufen, indem Sie auf die Startschaltfläche klicken, um den Vorgang abzuschließen.

2. Charakterisierung der Alginat-BSO-Emulsion

  1. Analyse des Zetapotenzials und der Partikelgrößenverteilung
    1. Nehmen Sie 0,1 mL der frisch zubereiteten Emulsion in ein 25 mL Becherglas und verdünnen Sie sie mit 9,9 mL destilliertem Wasser.
    2. Nehmen Sie 2,5 mL dieser verdünnten Lösung in eine 3 mL Quarzküvette und stellen Sie die Küvette in eine Messkammer.
    3. Öffnen Sie die Abdeckung und setzen Sie die Küvette in das Gerät ein, wobei Sie darauf achten, dass die Küvette in Bezug auf den Weg des Lichtstrahls korrekt ausgerichtet ist. Klicken Sie auf das Messsymbol.
    4. Die Küvette herausnehmen. Entnehmen Sie die Probe oder entsorgen Sie sie ordnungsgemäß.
    5. Speichern Sie die Daten als PDF-Datei in einem persönlichen Ordner zur weiteren Verwendung.
  2. Bestimmung der Emulsionsstabilität (ES)
    1. Nehmen Sie 5 ml frisch zubereitete Emulsion in 10-ml-Zentrifugenröhrchen. Die Emulsionen (n = 3) werden 5 min lang bei 894 × g zentrifugiert.
    2. Bestimmen Sie mit Hilfe von Gleichung (1) den ES basierend auf der Position der Phasentrennungsgrenzfläche.
      figure-protocol-1(1)
      Dabei ist Vemul das Volumen der nach der Zentrifugation verbleibenden Emulsion und Vinitial das Volumen der Anfangsemulsion.
  3. Vorbereitung der Raupe
    1. BSO Alginat-Kügelchen
      1. Bereiten Sie BSO-Alginatkügelchen mit der Elektrospray-Technik EHDA vor. Verwenden Sie eine BSO-Emulsion (w/v), die aus 10 % BSO, 1 % Natriumalginat und 3 % Lecithinlösung besteht.
      2. Verwenden Sie eine Spritzenpumpe, um die Durchflussrate zu regulieren, füllen Sie die Emulsion in eine 10-ml-Kunststoffspritze und drücken Sie sie durch eine 22-G-Nadel. Befestigen Sie die Nadelspitze an der positiven Elektrode eines Hochspannungsnetzteils.
      3. Als Auffangbehälter ist ein geschliffenes Becherglas mit 50 mL 1 Gew.-% Calciumchlorid (Gelierbad) zu verwenden. Wechseln Sie die Tropfdurchflussrate zwischen 1 mL/min und 3 mL/min bei Spannungen von 3, 5 und 7 kV, während Sie einen Abstand von 10 cm über der Oberfläche der Calciumchloridlösung einhalten.
      4. Um eine vollständige Gelierung zu bestätigen, lassen Sie die Kügelchen 30 Minuten lang im Gelierbad, während Sie sie bewegen. Verwenden Sie einen Edelstahlfilter, um die Kügelchen aus dem Gelierbad zu nehmen, und waschen Sie die gerafften Kügelchen mit hochreinem destilliertem Wasser.
      5. Lassen Sie die Kügelchen 16 h bei Raumtemperatur auf einem Labortisch trocknen. Verwenden Sie Gleichung (2), um die prozentuale Ausbeute der Perlen zu berechnen.
        figure-protocol-2 (2)
    2. BSO-freie Alginatkügelchen
      1. Bereiten Sie eine 1%ige w/v-Lösung von Natriumalginat vor. Geben Sie Lecithin in Konzentrationen von 1 %, 3 % und 5 % w/v zur Lösung. Mischen Sie die Lösung gründlich, bis sich das Lecithin vollständig aufgelöst hat.
      2. Verwenden Sie die Lösung aus Schritt 2.3.2.1, um BSO-freie Alginatkügelchen herzustellen, wie in den Schritten 2.3.1.2-2.3.1.5 beschrieben. Berechnen Sie die Ausbeute mit Gleichung (2).

3. Charakterisierung der Raupe

  1. Bestimmung von Größe und Form
    1. Um die Größe und Form der Kügelchen zu bestimmen, verwenden Sie einen Bildanalysator. Machen Sie Fotos mit einer Digitalkamera von den nassen und getrockneten Kügelchen.
    2. Messen Sie dann den Perlendurchmesser mit der vorinstallierten Skalenleiste des Instruments. Berechnen Sie anhand der Durchmesserwerte den SF aus den erhaltenen Durchmesserwerten mit Hilfe von Gleichung (3):
      SF = figure-protocol-3(3)
      Dabei steht Dmax für den größten Durchmesser, der durch die Mitte einer Raupe verläuft (in mm), während Dper sich auf den Durchmesser bezieht, der senkrecht zu Dmax verläuft und durch die Mitte der Raupe verläuft (in mm).
      HINWEIS: Ein SF von Null bezeichnet eine idealerweise sphärische Raupe, wobei steigende SF-Werte eine größere Abweichung von einer sphärischen Form bedeuten. Darüber hinaus gelten Perlen als kugelförmig, wenn ihre SF 0,05 oder weniger beträgt.

4. Bestimmung des EE%

  1. Desintegration der Kügelchen in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS), um sie wieder in die Emulsion zu bringen. Messen Sie die Absorption der resultierenden Emulsion bei 600 nm mit einem UV-Vis-Spektralphotometer.
  2. Verwenden Sie den Absorptionswert, um die Trübung der Emulsion darzustellen. Erstellen Sie eine Standardkurve mit einer bekannten Menge an BSO in der Emulsion.
  3. Berechnen Sie den EE% mit Hilfe von Gleichung (4):
    figure-protocol-4(4)

5. Rasterelektronenmikroskopie (REM)

HINWEIS: Verwenden Sie REM, um die Mikrostruktur und Oberflächenmorphologie der BSO-Alginatkügelchen zu beobachten.

  1. Um das Innere der getrockneten Perlen zu inspizieren, schneide ein paar davon ab. Die abgeschnittenen Perlen auf Aluminiumstummel aufkleben und mit Carbon-Klebebändern einkleben.
  2. Sputtern Sie die Kügelchen mit einem Kohlenstoff-Sputtermodul in einem Vakuumverdampfer in einer Argonatmosphäre. Tragen Sie eine Dicke von 100 Å und 50 Å für die Carbonbeschichtung auf.
  3. Erfassen Sie Bilder der beschichteten Kügelchen im Hochvakuum mit einem Spannungsbeschleuniger zwischen 10 kV und 15 kV.

6. Bestimmen Sie die Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und sonstigen Bestandteilen mit ATR-FTIR

  1. Stellen Sie die Wellenzahlen des Instruments zwischen 4.000 cm-1 und 400 cm-1 ein, indem Sie Umgebungsluft als Hintergrund und eine Auflösung von 1 cm-1 verwenden. Siehe Ergänzende Akte 1.
  2. Zeichnen Sie Spektren von BSO, Natriumalginat, Lecithin, Calciumchlorid, BSO-freien Kügelchen, Alginat-BSO-Kügelchen und physikalischen Gemischen aus Wirkstoff und Hilfsstoffen (Natriumalginat, Lecithin, Calciumchlorid und BSO) separat auf.
    1. Legen Sie die Probe (5-10 mg) auf den Probenahmebereich. Einstellen von 20 Scans, Auflösung 4, Messkraft 80, Druckarm mit flacher Spitze. Stellen Sie sicher, dass die Option "Auto Increment " auf die Option "Leer" eingestellt bleibt, damit das Spektrum automatisch im gewünschten Ordner gespeichert wird.
    2. Um die Stichprobenmessung zu starten, klicken Sie auf die Schaltfläche [Probe]. Da es keine Wartezeit gibt, stellen Sie nach der Auswahl von [Probe] sicher, dass die Probe bereit ist und die Druckklemme reduziert ist. Analysieren Sie alle Proben einzeln. Analysieren Sie alle aufgezeichneten Spektren einzeln mit der Spektroskopie-Software.

7. Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC)

HINWEIS: Die thermischen Eigenschaften und die Verträglichkeit der BSO-beladenen Kügelchen wurden mit DSC (Supplemental File 1) untersucht.

  1. Versiegeln Sie Perlen mit einem Gewicht von ~3,20 mg in einer normalen Aluminiumpfanne. Erhitzen Sie die Proben bei einer Geschwindigkeit von 10 °C/min, während sie in einem Temperaturbereich von 50-350 °C unter einem Stickstoffstrom mit einer Geschwindigkeit von 20 l/min analysiert werden.

8. Quelleigenschaften von Perlen

  1. Bereiten Sie 100 mg getrocknete Alginat-BSO-Kügelchen vor.
  2. Bereiten Sie simulierte Darmflüssigkeit (SIF) und simulierte Magenflüssigkeit (SGF) in einem sauberen, trockenen Mischgefäß geeigneter Größe - 6 l, 10 l oder 25 l - vor. Geben Sie gereinigtes Wasser auf ca. 33 % des erforderlichen Volumens - 2 l, 3 l oder 8 l - und geben Sie den Inhalt der Flasche mit dem Konzentrat in das Gefäß. Spülen Sie die Flasche mit gereinigtem Wasser aus und geben Sie die Spülungen und das gereinigte Wasser in das Mischgefäß, um das erforderliche Volumen zu erhalten. Gründlich mischen. Messen Sie den pH-Wert und fahren Sie fort, wenn er innerhalb der Spezifikation liegt. Passen Sie den pH-Wert bei Bedarf an.
  3. Tauchen Sie die Kügelchen in 50 ml Medien, die simulierte Darmflüssigkeit (SIF) und simulierte Magenflüssigkeit (SGF) enthalten. Die Bedingungen werden 2 Stunden lang bei 37 ± 0,5 °C gehalten.
    1. Entfernen Sie die aufgeblasenen Perlen und filtern Sie sie in vordefinierten Intervallen von 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 und 120 Minuten oder mehr durch ein Metallgitter. Verwenden Sie ein Papiertuch, um überschüssige Flüssigkeit von den geschwollenen Kügelchen zu entfernen.
    2. Messen Sie das Gewicht der abgewischten Kügelchen mit einer elektronischen Analysenwaage. Bestimmen Sie den prozentualen Anteil des Quellindex (%SI) anhand von Gleichung (5):
      figure-protocol-5 (5)

Ergebnisse

Aufbereitung von BSO-beladenen Alginat-Mikrokügelchen
Abbildung 1 zeigt den Versuchsaufbau zur Herstellung von BSO-beladenen Alginat-Mikrokügelchen. Die Menge des eingesetzten Lecithins hatte einen erheblichen Einfluss auf die Stabilität der BSO-Emulsion. Emulsionen, die mit allen drei Lecithin-Konzentrationen hergestellt wurden, waren vergleichsweise stabil. Die Zentrifugationsmethode (894 × g, 5 min) wurde in diesem Versuch verwendet, um die Stabilität der Emulsion20 zu beurteilen. Die Ergebnisse bestätigten, dass das Tensid, nicht die Zentrifugation, einen größeren Einfluss auf die Stabilität der BSO-Emulsion hatte. Das Zetapotenzial und die Partikelgrößenverteilung der Emulsion wurden charakterisiert, wie in Tabelle 1 und Abbildung 2 dargestellt.

Charakterisierung von Kügelchen

Größe, Form und EE
Die Größe, Form und EE der formulierten Mikrokügelchen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die getrockneten Kügelchen reichten von 1,86 ± 0,02 mm (F2 und F3) bis 0,58 ± 0,01 mm (F8), die nassen Kügelchen zwischen 4,76 ± 0,01 mm (F3) und 1,50 ± 0,02 mm (F8). Die elektrische Spannung und die Durchflussrate der Emulsion waren zwei der Hauptparameter, die die Größe und Sphärizität der Kügelchen beeinflussten. Sowohl die SF als auch die Größe der Kügelchen nahmen mit zunehmender Durchflussrate zu, während diese Variablen mit zunehmender elektrischer Spannung abnahmen. Dennoch fielen die SF- und Bead-Größe nicht an einem bestimmten Punkt ab, an dem sowohl die elektrische Spannung als auch die Durchflussrate proportional erhöht wurden. Diese Studie zeigt, dass Kügelchen, die mit einer Durchflussrate von 2 ml/min und einer elektrischen Spannung von 7 kV hergestellt werden, durchweg die gleiche Größe, Form und das gleiche Gewicht aufweisen. Die Forscher maßen die Perlengröße und stellten fest, dass sie 0,58 ± 0,01 mm betrug. Sowohl für Nass- als auch für Trockenbead-Formulierungen reichte der EE von 67,20 ± 1,46 % (F1) bis 104,50 ± 4,04 % (F8) und von 59,92 ± 0,90 % (F1) bis 90,13 ± 0,93 % (F8), in dieser Reihenfolge. Der Anteil an EE stieg zusammen mit der Spannung und der Durchflussrate, was durch die hohe Spannung erklärt werden könnte, die die Bindung der Vernetzung an die CaCl 2-Gelierlösung erhöhte und zusätzliche Räume für die Ionenvernetzung schuf. Dadurch wurde mehr Öl eingeschlossen und ein Austritt von Öl aus der Polymermatrix vermieden.

Gleichmäßigkeit des Wulstgewichts
Die Gewichtsvariationskoeffizienten der mit BSO beladenen Alginatkügelchen lagen zwischen 1,37 % und 3,93 %. Nach neuesten Forschungsergebnissen unterschied sich das durchschnittliche Gewicht aller BSO-beladenen Kügelchen um nicht mehr als 5 %.

ATR-FTIR
Um die Wechselwirkung innerhalb der Inhaltsstoffe zu bestimmen, wurde eine ATR-FTIR durchgeführt (Abbildung 3). Natriumalginat wies charakteristische spektrale Banden bei 3400 cm−1 für die O-H-Dehnung und bei 1595 und 1408 cm−1 für die C=O- und C-C-Gruppen als Folge der Dehnungsschwingung auf. In einer früheren Untersuchung wurden auch zwei unterschiedliche Banden bei 1600 und 1405 cm-1 gefunden, die mit den symmetrischen bzw. asymmetrischen Dehnungsschwingungen der -COOH-Gruppen in Verbindung gebracht wurden. Darüber hinaus war die C-H-Gruppe für die Banden verantwortlich, die in den Natriumalginatspektren bei 1316 und 1025 cm−1 zu sehen sind. Im Gegensatz dazu zeigten die Lecithin-Spektren drei Banden bei 2922, 2853 und 1465 cm-1, die den Gruppen C=O, C-H und C-C entsprechen. Die BSO-Peaks, die am meisten auffielen, wurden bei 2953 und 2853 cm-1 gefunden (C-H in CH2 und C=C-H, entsprechend). Da Kohlenstoffketten in Fettsäuren häufig vorkommen, deuteten die Banden, die bei 1.753, 1.653 und 1.453 cm−1 auftraten, auf C=O, C=C bzw. C-H hin.

DSC
Die DSC-Analyse wurde verwendet, um das Temperaturverhalten von Alginatkügelchen, die mit BSO beladen waren, und ihre Wechselwirkungen mit anderen Extraktionsmitteln während des Vorbereitungs- und Entwicklungsprozesses zu bestimmen. Der Polyelektrolytabbau wird durch Depolymerisations- und Dehydratisierungsprozesse, höchstwahrscheinlich Polyelektrolytoxidationsreaktionen und eine partielle Decarboxylierung der protonierten Carboxylgruppen verursacht (Abbildung 4).

SEM
Mit Hilfe von REM wurden Bilder der Oberfläche der getrockneten Kügelchen, die mit BSO-Beladung optimiert wurden, mit der Kamera aufgenommen. Dabei zeigte sich, dass die Kügelchen eine glatte Oberfläche hatten, kugelförmig waren und zahlreiche Poren und Kanäle in ihrer äußeren Schicht aufwiesen (Abbildung 5).

Wulstquellverhalten
Das Aufquellen von Beads ist ein signifikantes Verhalten, das das Wirkstofffreisetzungsmuster von polymeren Materialien beeinflusst21. Zur Bewertung des SB wurden BSO-haltige Beads in SGF (0,1 N HCl, pH 1,2) und SIF (pH 6,8) getestet (Abbildung 6).

Die Schrumpfung des Alginats bei saurem pH-Wert könnte für den ersten verringerten Quellindex der Bead-Formulierungen F1 bis F9 bei SGF im Vergleich zu SIF verantwortlich sein, was auf einen pH-sensitiven SB hinweist. Folglich zeigten die Beads nach 30-90 min einen höheren Prozentsatz an SI in der SIF. Das SB der Kügelchen in einem alkalischen pH-Wert kann durch den Austausch von Calciumionen erklärt werden, wobei das Vorhandensein von Calcium-Komplexbildnern die Carboxylgruppen der vernetzten Alginat-Lecithin-Matrix an die Natriumionen im Phosphatpuffer bindet. Darüber hinaus zerfielen und erodierten die aufgeblasenen, vernetzten, BSO-beladenen Alginatkügelchen in 100-110 min, und bei 120 min waren alle Formulierungen vollständig erodiert.

Das Hauptziel dieser Studie ist es, mit Schwarzkümmelöl beladene, auf Alginat basierende, pH-empfindliche Kügelchen mit Hilfe der Elektrospray-Technik zu synthetisieren, um das Medikament dort freizusetzen, wo es normalerweise absorbiert wird - im Darm. Bei einem sauren pH-Wert von 1,2 schrumpften die Kügelchen oder behielten ihre ursprüngliche Form bei, was ihre Neigung zum Zerfall verringerte. Im Gegensatz dazu quollen BSO-beladene Alginatkügelchen schnell auf, wenn sie SIF (pH 6,8) ausgesetzt wurden. Nach 120 min hatten sich alle neun Formulierungen (F1-F9) vollständig im SIF aufgelöst. Dies resultierte aus dem Vorhandensein von Phosphationen im Medium, die die Löslichkeit des Natriumalginatkomplexes bei höheren pH-Werten erhöhten. Die Entkopplung von Alginat-Natrium und der anschließende Abbau des Gels im Phosphatpuffer wurden durch die höhere Affinität der Phosphationen zu Ca2+ als zu Alginationen verursacht.

figure-results-1
Abbildung 1: Versuchsaufbau der elektrohydrodynamischen Zerstäubungstechnik zur Herstellung von Alginat-Mikrokügelchen. Echtzeit-Setup für die Herstellung von Perlen und frisch aufbereiteten Nassperlen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

figure-results-2
Abbildung 2: Partikelgrößenverteilung und Zetapotenzial von Schwarzkümmelöl-beladenen Emulsionen. (A) Größenverteilung und (B) Verteilung des Zetapotenzials. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

figure-results-3
Abbildung 3: Abgeschwächte Totalreflexions-Fourier-Transformations-Infrarotspektren. (A) BSO, (B) Natriumalginat, (C) Lecithin, (D) Calciumchlorid, (E) BSO-freie Kügelchen, (F) Alginat-BSO-Kügelchen und (G) physikalische Mischung aus Wirkstoff und Hilfsstoffen (Natriumalginat, Lecithin, Calciumchlorid und BSO). Abkürzung: BSO = Schwarzkümmelöl. Diese Abbildung wurde von Azad et al.20 modifiziert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

figure-results-4
Abbildung 4: Thermogramm der dynamischen Differenzkalorimetrie (DSC). (A) BSO-freie Kügelchen und (B) BSO-beladene Kügelchen. Diese Abbildung wurde von Azad et al.20 modifiziert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

figure-results-5
Abbildung 5: Rasterelektronen-Mikrofotografien. (A, B) Alginat-BSO-getrocknete Kügelchen mit glatter Oberflächenmorphologie (25x und 100x); das Vorhandensein von Poren und Kanälen, die in der getrockneten Perlenscheibe mit einer Vergrößerung von (C) 100x und (D) 500x zu sehen sind. Maßstabsleisten = 100 μm (A-C), 20 μm (D). Diese Abbildung wurde von Azad et al.20 modifiziert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

figure-results-6
Abbildung 6: Quellverhalten von optimierten, mit Schwarzkümmelöl beladenen Alginatkügelchen. (A) Saure Medien (pH 1,2) und (B) Puffermedien (pH 6,8) [Mittelwert ± SD, n = 3). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

% Lecithin Konz.Partikelgröße (nm)PDIZetapotenzial (mV)ES (%)
VorNach der ZentrifugationVorNach der ZentrifugationVorNach der Zentrifugation
1253.32±4.65 kg282.93±14.110,392±,030,333±,06-43.1±.36-37,6±2,2 kg92,50±0,23 kg
3334.51±12.82 kgArtikel-Nr.: 347.44±15.140,315±,040,358±,12-46,9±2,26 kg-43,5±1,32 kg94,83±0,42 kg
5Tel.: 430.13±14.23463.23±8.91 kg0,422±,040,548±,11-51,4±2,75 kg-45±1.01 kg96,50±0,40 kg

Tabelle 1: Partikelgrößenverteilung und Zetapotenzialanalyse von Schwarzkümmelöl-beladenen Emulsionen. *(n = 3, Mittelwert ± SD). Abkürzungen: PDI = Polydispersitätsindex; ES = Emulsionsstabilität.

CodeSpannung (kV)Durchflussmenge (ml/min)RaupeGröße a (mm)Sphärizitätsfaktora (mm)Verkapselungseffizienza (%)
NassTrockenNassTrockenNassTrocken
F1314.47±0.01 kg1,82±0,01 kg0,02±0,000,04±0,0067.20±1.46 kg59,92±0,90 kg
F2324,52±0,03 kg1,86±0,02 kg0,01±0,000,03±0,0068.22±3.09.65.89±1.57 kg
F3334,76±0,01 kg1,86±0,01 kg0,02±0,010,04±0,0070,76±0,86 kg66.34±1.89 kg
F4513.12±0.01 kg0,99±0,040,02±0,010,01±0,0170.11±0.51 kg70.11±0.51 kg
F5522,83±0,05 kg0,80±0,020,02±0,010,02±0,0286.89±1.67 kg86.89±1.67 kg
F6533.30±0.01 Uhr0,90±0,02 kg0,03±0,010,01±0,0186,63±0,83 kg86.12±0.15 kg
F7711,86±0,02 kg0,72±0,010,01±0,000,04±0,0082.16±2.50 kg78,67±0,90 kg
F8721,50±0,02 kg0,58±0,010,02±0,000,03±0,00104.50±4.04 kg90.13±0.93 kg
F9732,58±0,05 kg0,93±0,010,02±0,000,03±0,0196.04±3.61 kg89,82±154 kg

Tabelle 2: Einfluss der Spannung (kV) und der Durchflussrate (mL/min) auf die Raupengröße, den Sphärizitätsfaktor und die Verkapselungseffizienz. n = 3, Mittelwert ± S.D. Diese Tabelle wurde von Azad et al.20 modifiziert.

Ergänzende Datei 1: Messung der Partikelgröße und -verteilung, ATR-FTIR und DSC. Bitte klicken Sie hier, um diese Datei herunterzuladen.

Diskussion

Mit Hilfe des EHDA-Verfahrens wurden BSO-beladene Alginat-Mikrokügelchen als pH-empfindlicher Träger hergestellt. Das Netzwerk der Kügelchen zeigte ein pH-abhängiges Quell- und Wirkstofffreisetzungsverhalten aufgrund des hohen Vorhandenseins von Carbonsäuregruppen. Es zeigte sich, dass die starke intermolekulare Wasserstoffbindung zwischen den Polymerketten der Grund für den verminderten Quellcharakter von BSO-beladenen Kügelchen bei pH 1,2 ist. BSO-beladene Kügelchen können von diesem reduzierten SB für die pH-empfindliche Medikamentenverabreichung profitieren. Der pH-Wert hatte einen Einfluss auf das BSO, das von den BSO-haltigen Kügelchen freigesetzt wurde. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass BSO-beladene Kügelchen eine sichere Methode zur oralen Verabreichung von Medikamenten für eine bessere, gezielte Verabreichung von Medikamenten an den Darm bieten können.

Die Partikelgröße der Emulsion nahm mit zunehmender Lecithinkonzentration zu. Dieses Phänomen kann auf den Anstieg der Viskosität in Verbindung mit höheren Lecithingehalten zurückgeführt werden, was sich auf die Zerkleinerungsfähigkeiten des Ultraschall-Homogenisators auswirken könnte. Darüber hinaus tragen erhöhte Lecithinkonzentrationen zu einer dichteren Tensidschicht um die Öltröpfchen bei, was zu größeren Partikelgrößen führt. Das mikroskopische Aussehen der Emulsion deutet darauf hin, dass die Emulsionen ihre Stabilität gut behielten. Die Konzentration von Lecithin kann die Verteilung der Partikelgröße und des Zetapotenzialsbeeinflussen 20. Die Emulsionen wiesen eine inhomogene Partikelgrößenverteilung auf, was auf das manuelle Beschallungsverfahren zurückzuführen sein könnte. Das Zetapotenzial spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Stabilität kolloidaler Systeme21. Die Tröpfchen in der Emulsion wiesen eine signifikant negative Ladung auf, was auf die negative Ladung des Alginats zurückzuführen ist, die sich aus den funktionellen Hydroxyl- und Carboxylgruppen innerhalb seiner Molekülstrukturergibt 22.

Bei der Charakterisierung der Mikrokügelchen sind Größe, Form und EE signifikante Parameter, die von den Verarbeitungsbedingungen beeinflusst werden. Die Beziehung zwischen der elektrischen Spannung, der Emulsionsflussrate und den resultierenden Mikrokügelcheneigenschaften deutet auf ein komplexes Zusammenspiel hin, das die endgültigen Eigenschaften der Kügelchen bestimmt. Mit zunehmender Durchflussmenge erhöhen sich auch die Raupengröße und der SF. Auf der anderen Seite verringert eine Erhöhung der elektrischen Spannung die Perlengröße und SF, erhöht aber EE. Werden jedoch die elektrische Spannung und der Durchfluss proportional erhöht, so nehmen die Raupengröße und der SF an einem bestimmten Punkt20 nicht ab. Die Fähigkeit zur Vernetzung an der Außenseite der Alginatkügelchen spielt ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der Energieeffizienz für Öle im Alginat. Eine frühere Studie zeigte einen optimalen EE von 98,30 % für Leinöl, das in Alginatkügelchen verkapselt war, die im Ofen getrocknet wurden, mit Perlengrößen zwischen 1,90 mm und 2,94 mm und einem SF zwischen 0,044 und 0,168. Trotz dieser hohen Verkapselungseffizienzen wurde festgestellt, dass die Freisetzung des Arzneimittels an die vorgesehene Stelle im Verdauungstrakt nur 83 % beträgt23. Eine weitere Untersuchung ergab einen ähnlichen EE von 98,7 % mit einer Raupengröße von 2,13 mm und einer SF von 0,08 mm. Umgekehrt zeigten die trockenen, elektrogespritzten Alginatkügelchen, die in dieser Studie mit BSO beladen wurden, einen EE von 90,13 ± 0,93 %, wobei über 90 % der Substanz erfolgreich an der vorgesehenen Stelle im SIF freigesetzt wurden, so unsere Freigabestudie. Dies deutet darauf hin, dass unsere Alginatkügelchen effektiv in der Lage waren, BSO an der gewünschten Stelle zu verkapseln und nahezu vollständig freizusetzen24.

Gemäß den von der USP Pharmacopeia festgelegten Standards erfüllten alle Formulierungen (F1-F9) die Anforderungen an die Gewichtsgleichmäßigkeit25. Diese Gleichmäßigkeit des Gewichts spiegelt die konsistente Verkapselung von BSO in den Alginatkügelchen wider, die durch den Einsatz elektrohydrodynamischer Techniken erleichtert wird. Die optimale Bead-Größe und -Form, die für die orale Verabreichung geeignet sind, wurden unter bestimmten Bedingungen erreicht, was die Bedeutung genau kontrollierter Herstellungsprozesse zeigt. Darüber hinaus deutet der EE, der mit Spannung und Durchflussrate variierte, darauf hin, dass die Prozessparameter fein abgestimmt werden können, um die BSO-Verkapselung zu maximieren. Dies hat erhebliche Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit der verkapselten Verbindung, wobei eine höhere Verkapselungseffizienz möglicherweise zu besseren therapeutischen Ergebnissen führt.

Die Gleichmäßigkeit des Kügelchengewichts gibt zusammen mit den ATR-FTIR- und REM-Analysen Aufschluss über die Konsistenz und chemische Integrität der Alginatkügelchen26,27. Die ATR-FTIR-Analyse bestätigte das Vorhandensein wichtiger funktioneller Gruppen und den erfolgreichen Einbau von BSO in die Alginatmatrix28, während REM-Bilder die kugelförmige Form und die glatte Oberfläche der Kügelchen zeigten, die für ein konsistentes Freisetzungsverhalten unerlässlich sind. Die SB-Studie verdeutlichte die pH-sensitiven Quelleigenschaften der Kügelchen, die für eine gezielte Wirkstofffreisetzung im Darm von Bedeutung sind und sicherstellen, dass BSO dort freigesetzt wird, wo es am effektivsten absorbiert werden kann29. Dieses pH-responsive Verhalten ist ein Beispiel für das Potenzial von Alginat-basierten Mikrokügelchen als vielversprechendes Verabreichungssystem für BSO, das eine gezielte, kontrollierte Freisetzung im Magen-Darm-Trakt ermöglicht.

Als Ergebnis der erfolgreichen Entwicklung von pH-empfindlichen Alginatkügelchen für die regulierte Freisetzung von Schwarzkümmelöl in der Studie wird die Abgabe von Thymochinon zur Behandlung von Darmkrebs hervorgehoben. Die Herstellung von gleichmäßig großen Kügelchen mit gewünschten Quelleigenschaften und guter Verkapselungseffizienz wurde durch den Einsatz der Elektrospray-Technologie erleichtert. Diese Kügelchen zeigten gute Schwimmeigenschaften, was sich in einer Freisetzungsrate von mehr als 90 % in einer Umgebung mit einem pH-Wert von 6,8 zeigt, die eine gezielte Abgabe in den Magen-Darm-Trakt garantiert. Die Ergebnisse deuten auf eine mögliche Strategie hin, um die Bioverfügbarkeit von Schwarzkümmelöl zu erhöhen und gleichzeitig seine frühe Freisetzung im Magen zu reduzieren. Diese Technik hat ein großes Potenzial für die großtechnische Fertigung und öffnet die Tür für eine mögliche Kommerzialisierung von Krebsbehandlungen in der Zukunft.

Offenlegungen

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offenzulegen.

Danksagungen

Diese Studie wurde unterstützt von der Princess Nourah bint Abdulrahman University Researchers Supporting Project Nummer (PNURSP2024R30), Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riad, Saudi-Arabien. Diese Forschung wurde von der Researchers Supporting Project Nummer (RSPD2024R811) der King Saud University, Riad, Saudi-Arabien, finanziert.

Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
10 mL ZentrifugenröhrchenGlobe Scientific 22-171-624
22 G NadelSigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, USA). 
3 mL QuarzküvetteSigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, USA). 
50 mL Becherglas
Aluminium-Stubs 
Eine elektronische Analysenwaage
ATR-FTIRBruker Malaysia Sdn Bhd, Kawasan Perindustrian Temasya, 40150 Shah Alam, Selangor, Malaysia.
Schwarzkümmelöl         IKOP Pharmaceutical Ltd. (IKOP, Fakultät für Pharmazie, IIUM, 25200 Kuantan, Pahang, MalaysiaB182111Wirkstoff
Calciumchlorid-Dehydrat, CaCl2 · 2H2O Sigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, USA). 21074Geliermittel
Carbonklebebänder
Zentrifuge
Dynamische Differenzkalorimetrie 
Digitales    Kamera 
Geschliffener Becher
Hoher Gehalt an Guluronsäure Natriumalginat (mw. 97.000) mit mittlerer Viskosität (40 – 100 mPa s)Sigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, USA). W201502Polymer
Hochspannungsnetzteil
IsopropylalkoholSigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, USA).   W292912ATR-FTIR Reinigungszweck
LecithinSigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, USA). P7568Tensid 
Mikroskop
Papiertuch 
Rasterelektronenmikroskopie
Simulierte MagenflüssigkeitSigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, USA). 1651Trennmedien und Schwellungsmedien
Simulierte Darmflüssigkeit Sigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, USA). 84082-64-4Trennmedien und Quellmedien
Spektroskopie-Software
Edelstahlfilter 
Spritzenpumpe SEN JIN SDN BHD Malaysia, Taman Desaria, 46150 Petaling Jaya, Selangor Darul Ehsan Malaysia
Ultrareines destilliertes Wasser Geliefert von institutionellem Labor
Ultraschall-HomogenisatorSEN JIN SDN BHD Malaysia, Taman Desaria, 46150 Petaling Jaya, Selangor Darul Ehsan Malaysia
UV-Vis-Spektralphotometer.
Vakuum-Verdampfer SEN JIN SDN BHD Malaysia, Taman Desaria, 46150 Petaling Jaya, Selangor Darul Ehsan Malaysia
Spannungsbeschleuniger SEN JIN SDN BHD Malaysia, Taman Desaria, 46150 Petaling Jaya, Selangor Darul Ehsan Malaysia
Zetasizer Nano-ZS(Malvern Zetasizer Nano series Nano-S und Nano-Z, Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, Großbritannien)
CAD4172Z276669

Referenzen

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