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Forschungsartikel

Identifizierung von Ferroptose- und Hypoxie-assoziierten Genen in iPSC-abgeleiteten Oligodendrozyten-Vorläuferzellen von Multiple-Sklerose-Patienten

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DOI:

10.3791/67055

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7. März 2025

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1Department of Ophthalmology, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College Hospital, 2Department of Spine Surgery, China-Japan Friendship Hospital

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

Diese Studie liefert neue Einblicke in die Wechselwirkungen zwischen Hypoxie, Ferroptose und Immuninfiltration in der Pathogenese von Multipler Sklerose (MS) mittels bioinformatischer Analyse. Mit Hilfe der gewichteten Gen-Koexpressionsnetzwerk-Analyse (WGCNA) und der Protein-Protein-Interaktionsanalyse (PPI) identifizierten wir drei zentrale Hub-Gene (ITGB1, ITGB8 und VIM).

Zusammenfassung

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die durch Demyelinisierung gekennzeichnet ist, wobei eine fehlgeschlagene Remyelinisierung in chronischen Stadien zu einem fortschreitenden Axonverlust führt. Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) sind entscheidend für die Remyelinisierung. Neuere Studien deuten darauf hin, dass sowohl Hypoxie als auch Ferroptose eine entscheidende Rolle bei der dysfunktionalen Differenzierung von OPCs spielen. Diese Forschung zielt darauf ab, Schlüsselgene zu identifizieren, die mit Hypoxie und Ferroptose sowie Immuninfiltrationseigenschaften in OPCs verbunden sind, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) von MS-Patienten stammen, und ein diagnostisches Modell zu konstruieren, das sich auf diese zentralen Gene konzentriert.

Wir analysierten Genexpressionsdaten aus den GSE196575 und GSE147315 Datensätzen und verglichen MS-Patienten mit gesunden Personen. Mit Hilfe der gewichteten Gen-Koexpressionsnetzwerk-Analyse (WGCNA) lokalisierten wir primäre Modulgene und essentielle Gene, die mit Hypoxie, Ferroptose und MS assoziiert sind. Der Ferroptose-Z-Score und der Hypoxie-Z-Score, die mittels Genset-Variationsanalyse (GSVA) berechnet wurden, waren in den iPSC-abgeleiteten OPCs von MS-Patienten höher als in der Kontrollgruppe. Die beteiligten Gene sind überwiegend mit dem PI3K/Akt/mTOR-Signalweg verknüpft, wie durch Analysen der Genontologie (GO) und der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) zur Anreicherung des Signalwegs identifiziert wurde.

Ein Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI) aus wichtigen Genen enthüllte 10 zentrale Hub-Gene (COL4A1, COL4A2, ITGB5, ITGB1, ITGB8, ITGAV, VIM, FLNA, VCL und SPARC). Die robuste Expression von ITGB1, ITGB8 und VIM wurde im GSE151306 Datensatz validiert, was ihre Rolle als Schlüssel-Hub-Gene unterstützt. Darüber hinaus wurde ein Interaktionsnetzwerk zwischen Transkriptionsfaktoren (TFs) und Hub-Genen über Transcriptional Regulatory Relationships Unraveled by Sentence-based Text (TRRUST) etabliert, das fünf wichtige TFs identifizierte. Die Ergebnisse dieser Studie könnten dazu beitragen, neue Biomarker oder therapeutische Ziele für MS aufzuklären.

Einleitung

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die durch Demyelinisierung gekennzeichnet ist und von der weltweit etwa 2,5 Millionen Menschen betroffen sind. Die Mehrzahl der an MS erkrankten Patienten weist einen schubförmig-remittierenden (RR) Krankheitsverlauf auf. Während der schubförmigen Phase führt eine akute Entzündung zum unvermeidlichen Verlust von Myelin und Axonen. Umgekehrt können Demyelinisierungsläsionen während der Remission durch Remyelinisierung repariert werden, wodurch die Axone trophisch unterstützt und ein fortschreitender Axonverlust verhindertwird 1. Ein Remyelinisierungsversagen tritt in den chronischen Stadien der MS auf und führt zu einer fortschreitenden axonalen Degeneration2.

Der Prozess der Remyelinisierung ist kritisch mit Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) korreliert, was die Proliferation und Migration von OPCs zur Differenzierung in reife Oligodendrozyten (OLs) beinhaltet, die die myelinbildenden Zellen im Zentralnervensystem (ZNS) sind3. In den Anfangsstadien der Erkrankung ist die Anzahl der neuen OLs, die von OPCs um die demyelinisierten Läsionen herum erzeugt werden, relativ erhalten und kann die Remyelinisierung erfolgreich fördern4. In fortgeschrittenen MS-Stadien führt die unzureichende Migration und Differenzierung der OPCs jedoch zu einer Verringerung neuer OLs und einer gestörten Remyelinisierung5, was zu einer Nervendegeneration und einer Akkumulation von Behinderungen führt.

Es wurden zwei Hypothesen vorgeschlagen, um die Neurodegeneration bei MS zu erklären. Die extrinsische Hypothese legt nahe, dass die Immunantwort, die durch aktivierte T-Zellen ausgelöst wird, sowohl eine Demyelinisierung als auch eine Neurodegeneration verursacht6. Das intrinsische Modell deutet jedoch darauf hin, dass die intrinsischen Anomalien in den OPCs7, OLs8 und anderen Zellen im ZNS zur Neurodegeneration beitragen können. Bisher galt das intrinsische Modell nur in fortgeschritteneren Stadien der MS, wie z. B. primärer oder sekundär progredienter MS (PPMS und SPMS). Nichtsdestotrotz wurde kürzlich eine Neurodegeneration unabhängig von einer Entzündung oder einem Rückfall bei RRMS beobachtet 9,10, was darauf hindeutet, dass intrinsische zelluläre Anomalien in allen Krankheitsstadien, einschließlich RRMS, beteiligt sein können.

Darüber hinaus spielt die Ferroptose, ein charakteristischer Zelltodweg, der mit eisenvermittelten Fettstoffwechselstörungen verbunden ist, eine zentrale Rolle bei der Neurodegeneration. Dieser Signalweg beinhaltet ein Ungleichgewicht intrazellulärer Redoxzustände, das durch überschüssiges Eisen angetrieben wird, was zu einer Akkumulation von Lipidperoxiden und der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) führt, was letztendlich zum oxidativen Zelltod führt11. Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Chorea Huntington entstehen oft durch oxidative Schädigung neuronaler Zellen, die häufig durch ungewöhnlich hohe Eisenkonzentrationen in Läsionen ausgelöst wird. Bei MS fördert die erhöhte Anfälligkeit für oxidative Schäden in Kombination mit einer mitochondrialen Dysfunktion aufgrund des hohen Lipidgehalts und des Sauerstoffverbrauchs der ZNS-Zellen die Lipidperoxidation, einen kritischen Faktor bei der Ferroptose. OLs reagieren empfindlich auf Lipidperoxidation, ein wesentliches Merkmal der Ferroptose12. Die Eisenablagerung in der Nähe von entzündlichen Läsionen der Wirbelsäule13 und die Anfälligkeit von OLs für Lipidperoxidation14 und freie Radikale15 unterstreichen die Anfälligkeit von MS für Ferroptose.

Hypoxie ist ein weiterer kritischer Faktor in der MS-Pathogenese, der zum Verlust von Oligodendrozyten beiträgt. Hinweise auf hypoxieähnliche Schädigungen und die Bildung von ROS und Stickoxid (NO) bei akuten MS-Läsionen deuten darauf hin, dass solche Stressoren eine mitochondriale Dysfunktion und nachfolgende Energiedefizite auslösen können16. Dieser metabolische Stress wirkt sich nicht nur auf OLs aus, sondern beeinträchtigt durch gestörten Energietransfer auch benachbarte Axone17, da myelinische Kanäle Energie zwischen der Myelinscheide und den periaxonalen Räumen übertragen.

Primäre humane OPCs und OLs des ZNS sind bei MS-Patienten extrem schwer zugänglich. Daher haben sich aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) gewonnene humane OPCs und OLs als vielversprechende Werkzeuge für die Untersuchung der intrinsischen Störungen der MS herausgestellt. Angesichts der entscheidenden Rolle von Ferroptose und Hypoxie in der MS-Pathogenese und ihres Einflusses auf die Oligodendrozytenlinie wurde in dieser Studie eine gewichtete Genkoexpressionsnetzwerkanalyse (WGCNA) eingesetzt, um Modulinformationen18 zu extrahieren und Genexpressionsmuster aufzuklären, die mit diesen Phänomenen bei MS assoziiert sind. Durch das Screening der Korrelationskoeffizienten zwischen Genen sind wir in der Lage, gleiche oder ähnliche Koexpressionsnetzwerke oder -module zu identifizieren, was Aufschluss über neue Biomarker oder potenzielle therapeutische Ziele für MS gibt. Darüber hinaus bietet diese Studie durch die Fokussierung auf die Transkriptionsfaktoren (TFs), die kritische Gene regulieren, eine Grundlage für die weitere Erforschung der Mechanismen und potenziellen Interventionsstrategien bei MS.

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Protokoll

1. Datendownload und Vorverarbeitung

  1. Laden Sie die Datensätze GSE196575 und GSE147315 aus dem Gene Expression Omnibus (GEO) herunter.
  2. Führen Sie die beiden Datensätze zusammen und entfernen Sie Batch-Effekte mithilfe einer Online-Analyseplattform (siehe Materialtabelle).
    1. Wählen Sie das Modul Ausdrucksmodul | Datenzusammenführung aus. Laden Sie die beiden Ausdrucksmatrixdateien als Eingabedateien hoch, und klicken Sie auf Ausführen , um die zusammengeführte Matrix automatisch auszugeben.
    2. Erstellen Sie eine Beispiel-Anmerkungsdatei als Tabelle.
    3. Wählen Sie das Ausdrucksmodul | Entfernen des Batch-Effektmoduls. Geben Sie die Anmerkungsdatei und die zusammengeführte Matrix ein und klicken Sie auf Ausführen , um die zusammengeführte Matrix ohne Batch-Effekt zu erstellen (zusammengeführte Matrix 2).
  3. Normalisieren Sie die Ausdrucksdaten mithilfe der Funktionen "Datasets zusammenführen", " Batch-Effekt" und " Normalisieren ", die auf einer Online-Analyseplattform verfügbar sind. Wählen Sie das Ausdrucksmodul und das Normalisierungsmodul. Eingabe der zusammengeführten Matrix 2 , die in Schritt 1.2.3 erstellt wurde. Klicken Sie auf die Schaltfläche Ausführen . (siehe Materialtabelle).
  4. Geben Sie die Ausdrucksmatrixdatei aus, nachdem Sie den gesamten oben beschriebenen Prozess ausgeführt haben. Extrahieren Sie die Gruppierungsinformationen entsprechend der auf der GEO-Website bereitgestellten Intervention. Geben Sie die oben genannten Informationen in ein Dokument im Format ".txt" ein, um die Gruppierungsinformationsdatei für das zusammengeführte Dataset zu erstellen.

2. Differentielle Analyse exprimierter Gene

  1. Führen Sie eine differentielle Genexpressionsanalyse mit dem limma-Paket in R durch. Geben Sie die Expressionsmatrixdatei und die Gruppierungsinformationsdatei ein. Legen Sie die Filterkriterien auf |logFC| = 1 und p < 0,05 fest, um differentiell exprimierte Gene (DEGs) zu identifizieren, die mit Multipler Sklerose in Verbindung stehen.

3. Funktionale Anreicherungsanalyse (GO und KEGG)

  1. Durchführung von Funktionsanreicherungsanalysen für die DEGs über die Module GO und KEGG auf Online-Plattformen.
    1. Legen Sie fest, dass der Modellorganismus auf Homo sapiens festgelegt wurde, wobei die Ensemble_109 Version als Hintergrundgendatei und Gene als Datentyp festgelegt wurde.
    2. Vermeiden Sie weit gefasste GO-Begriffe; verfeinern Sie die Analyse mit ToppFun. Wenden Sie Filter an, um die Begriffe auf 500 und 1.000 assoziierte Gene zu beschränken.
      HINWEIS: Die Ergebnisse des 500-Gen-Filters werden im Hauptmanuskript vorgestellt. Die vollständigen GO-Ergebnisse sind in der ergänzenden Abbildung S2 verfügbar. Die Online-Plattform KEGG ist in der ergänzenden Abbildung S3 dargestellt.

4. Genset-Variationsanalyse für Ferroptose und Hypoxie (GSVA)

  1. Rufen Sie insgesamt 538 Ferroptose-bezogene Gene aus FerrDb und 200 Hypoxie-bezogene Gene aus MsigDB ab.
  2. Erstellen Sie Dateien im GMT-Format für beide Gensätze.
  3. Verwenden Sie das GSVA-Modul , um den Ferroptose-Z-Score und den Hypoxie-Z-Score für jede Probe im zusammengeführten Datensatz zu berechnen, und verwenden Sie die Ausdrucksmatrixdatei, die Gruppierungsinformationsdatei und die GMT-Dateien als Eingaben.
  4. Vergleichen Sie die Z-Werte verschiedener Gruppen (Ergänzende Abbildung S4).

5. Analyse des gewichteten Gen-Co-Expressionsnetzwerks (WGCNA)

  1. Extrahieren Sie den in Schritt 4.4 berechneten Z-Score der Ferroptose und Hypoxie jeder Probe. Verwenden Sie die oben genannten Z-Scores von Ferroptose und Hypoxie als Merkmalsdateien neben den Expressionsmatrixdateien, um wichtige Genmodule zu identifizieren, die mit Ferroptose und Hypoxie in Verbindung stehen.
  2. Verwenden Sie das WGCNA-Modul und setzen Sie R2 = 0,9 und den weichen Schwellenwert β = 18 , um ein gewichtetes Gen-Koexpressionsnetzwerk zu konstruieren. Fokus auf Module, die signifikant sowohl mit Ferroptose als auch mit Hypoxie assoziiert sind (Ergänzende Abbildung S4).

6. Identifizierung differentiell exprimierter Gene im Zusammenhang mit Ferroptose und Hypoxie bei MS-Patienten

  1. Überschneiden Sie die krankheitsbezogenen DEGs mit Ferroptose und Hypoxie-bezogenen Genmodulen über ein Venn-Diagramm-Tool auf einer Online-Analyseplattform (Ergänzende Abbildung S3). Identifizieren Sie die Gene, die sowohl mit Ferroptose als auch mit Hypoxie bei MS assoziiert sind.

7. Analyse des Protein-Protein-Interaktionsnetzwerks (PPI)

  1. Geben Sie die überschnittenen Gene in das Modul Multiple Proteins der STRING-Datenbank ein.
  2. Legen Sie den Organismus auf Homo sapiens fest und klicken Sie auf Suchen.
  3. Verwenden Sie die Option WEITER in der Mitte der Webseite, um das PPI-Netzwerk zu generieren.
  4. Exportieren Sie die Informationen über das Interaktionsnetzwerk im TSV-Format und importieren Sie sie in eine bioinformatische Netzwerkanalysesoftware (Ergänzende Abbildung S5).
  5. Verwenden Sie das Cytohubba-Plugin, um die Top 10 Hub-Gene auf Basis des MCC-Algorithmus zu identifizieren.

8. Validierung mit dem GSE151306 Datensatzes

  1. Laden Sie das GSE151306 Dataset von GEO herunter.
  2. Verwenden Sie das limma-Paket in der R Studio-Software (R-Sprachcodes werden in GitHub bereitgestellt: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS), um die Expression der Hub-Gene in verschiedenen Gruppen zu validieren, und geben Sie die Expressionsmatrixdatei, die Gruppierungsdatei des Validierungssatzes und die Hub-Genliste ein.

9. ROC-Kurvendiagramm für Hub-Gene

  1. Verwenden Sie das pROC-Paket in R, um ROC-Kurven für die differentiell exprimierten Hub-Gene darzustellen.
  2. Validieren Sie den diagnostischen Wert dieser Hub-Gene im Validierungsdataset (R-Sprachcodes werden in GitHub bereitgestellt: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS).

10. Vorhersage von Transkriptionsfaktor-Hub-Gen-Regulationsnetzwerken

  1. Greifen Sie unter https://www.grnpedia.org/trrust/ auf die TRRUST v2-Datenbank zu.
  2. Verwenden Sie das Modul Schlüsselregulatoren für Abfragegene suchen , um Transkriptionsfaktoren zu identifizieren, die die 10 Hub-Gene regulieren.
    1. Set Mensch für die Spezies. Geben Sie die Transkriptionsfaktoren und Hub-Gene in das STRING-Modul Multiple Proteins ein, legen Sie Homo sapiens für Organismen fest und klicken Sie auf WEITER , um ein regulatorisches Netzwerk zu generieren.

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Ergebnisse

Der zusammengeführte Datensatz, bestehend aus vier gesunden Personen als Kontrollen und neun Personen mit MS (PwMS), wurde analysiert und dann in einem weiteren Datensatz von vier Menschen mit Behinderungen und vier gesunden Kontrollen validiert. Das Analyseprotokoll ist in Abbildung 1 dargestellt, und die detaillierten Informationen zu allen Proben sind in der ergänzenden Tabelle S1 aufgeführt. Durch die Analyse wurden 706 differentiell exprimierte Gene (DE...

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Diskussion

Aufgrund ihrer zentralen Rolle im Remyelinisierungsprozess wurden die Migration, die Differenzierung und der Tod von OPCs seit langem als entscheidende Faktoren für die Pathogenese der MS und die therapeutischen Ziele der MS bestimmt. Bei allen drei MS-Typen wurde eine entzündungsunabhängige progressive Nervendegeneration beobachtet19, und im Zentrum demyelinisierter Läsionen wurde ein ausgeprägter Verlust von Oligodendrozyten festgestellt20

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Offenlegungen

Die Autoren haben keine konkurrierenden Interessen zu erklären, die für den Inhalt dieses Artikels relevant sind.

Danksagungen

Diese Studie wurde durch das National High Level Hospital Clinical Research Funding (2022-PUMCH-B-103) unterstützt und finanziert. Die Autoren danken Dr. Shuang Song, Department of Biostatistics, Harvard T. H. Chan School of Public Health, Harvard University, für ihre wertvollen Ratschläge und Anleitungen in der Überarbeitungsphase dieses Artikels.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
BioInfoTools/Online-Analyse-Website http://biowinford.site:3838/patrick_wang87/
Cytoscape/Bioinformatik-Netzwerkanalyse-Software
GSE196575, GSE147315 und GSE151306/RNA-seq aus GEO-Datensatz
OmicshareGENE DENOVOOnline-Analysetools https://www.omicshare.com/tools/Home/Soft/getsoft
R-studioRStudio, IncR Software für integrierte Entwicklungsumgebungen

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Schlagwörter

Ferroptose GeneHypoxie GeneiPSC abgeleitete OPCsGenexpressionsanalysegewichtete Gen KokoexpressionPI3K Akt mTOR SignalwegProtein Protein InteraktionImmuninfiltration
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