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Methodenartikel

Ein chirurgischer Ansatz zur Quetschung des Sehnervs in einem Kaninchenmodell

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DOI:

10.3791/67415

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8. Juli 2025

 ,  ,  ,  ,  , 
1Spencer Center for Vision Research, Byers Eye Institute, Department of Ophthalmology, Stanford University, 2Department of Ophthalmology, Technical University of Munich, Hospital rechts der Isar, 3Department of Bioengineering, Stanford University, 4Department of Comparative Medicine, Stanford University, 5Glaucoma Center of Excellence, Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins University

In diesem Artikel

Zusammenfassung

In diesem Artikel werden detaillierte Anweisungen zur Durchführung einer Sehnervenquetschung in einem Kaninchenmodell unter Verwendung von Standard-ophthalmochirurgischen Techniken vorgestellt.

Zusammenfassung

Die Quetschung des Sehnervs (ONC) ist eine experimentelle Technik, die zur Modellierung und Untersuchung der Mechanismen von Optikusneuropathien und möglicher therapeutischer Interventionen verwendet wird. In ONC-Studien wurden überwiegend Nagetiermodelle verwendet; Diese Modelle weisen jedoch bemerkenswerte anatomische und physiologische Unterschiede zum Menschen auf, was die Übertragbarkeit möglicherweise einschränkt. Hier beschreiben wir die Operationstechnik zur Erreichung des ONC-Modells bei Kaninchen, einer Spezies mit Globusabmessungen, die denen des menschlichen Auges ähneln. Die entwickelte Operationstechnik nutzt ophthalmochirurgische Techniken, die bei Schielen und okuloplastischen Operationen verwendet werden, und erfordert keine Schaffung von Knochenfenstern oder Kanthotomien. Das Modell wurde durch Bewertungen der Pupillenreaktion unter verschiedenen Lichtbedingungen und visuell evozierten Potentialen (VEPs) vor und nach ONC validiert. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Abnahme sowohl der Pupillenreaktion als auch der VEP-Amplitude bei den ONC-Augen im Vergleich zu unbehandelten kontralateralen Augen, was erwartungsgemäß auf einen Verlust der Sehfunktion nach einer Verletzung hinweist. Diese Operationstechnik könnte Modelle für die Erforschung von Verletzungen des Sehnervs und die Erprobung potenzieller therapeutischer Strategien liefern, mit breiteren Auswirkungen auf das Verständnis und die Behandlung von okulären neurodegenerativen Erkrankungen.

Einleitung

Die Optikus-Crush-Technik (ONC) ist ein experimenteller Ansatz zur Generierung von Modellen für kontrollierte Sehnervenverletzungen, die für die Untersuchung von Optikusneuropathien erforderlich sind 1,2,3. Durch die Induktion einer lokalisierten Schädigung des Sehnervs, die zu einer axonalen Schädigung und einer Degeneration der retinalen Ganglienzellen führt, simuliert das ONC-Modell einige der pathologischen Merkmale verschiedener Optikusneuropathien, wie z. B. die traumatische Optikusneuropathie und das Glaukom 4,5,6,7. Dieses kontrollierte Modell ermöglicht dann eine detaillierte Untersuchung der Mechanismen, die der Nervenschädigung, -degeneration und -potenzialregeneration in der Augenheilkunde und Neurowissenschaften zugrunde liegen 8,9,10,11,12,13,14.

Die Anwendung der ONC-Technik und die damit verbundene Forschung wurde ausgiebig an Nagetiermodellen angewendet, mit ihren Vorteilen in Bezug auf Größe, einfache Handhabung und niedrige Wartungskosten. Darüber hinaus bieten Nagetiere eine breite Palette von genetischen Manipulationswerkzeugen, die für die Gentherapie und molekulare Eingriffe unerlässlich sind 12,14,15. Trotz dieser Vorteile können die erheblichen anatomischen und physiologischen Unterschiede zwischen Nagetieren und Menschen die Übertragbarkeit einschränken. Behandlungstechniken, die bei Nagetieren entwickelt wurden, können aufgrund der großen Diskrepanz in der Augengröße (Achsenlänge der Ratte 6,3 mm16 im Vergleich zu 22,5 mm beim Menschen) möglicherweise nicht auf den Menschen übertragen werden. Kaninchenaugen ahmen die Größe des menschlichen Auges genauer nach (axiale Länge des Kaninchens 15,3 mm17,18) und bieten daher ein besseres Modell für die Entwicklung von Operationstechniken und pharmakokinetischen Studien als Nagetiere. Kaninchen wurden in ONC-Modellen verwendet, aber aktuelle Berichte beschreiben die Operationstechnik nicht angemessen und/oder verwenden Kanthotomie oder Knochenfenster 19,20,21,22,23,24,25. Es gibt anatomische Unterschiede zwischen Kaninchen und menschlichen Augen, nämlich das Vorhandensein eines myelinisierten Nervs, einer relativ avaskulären Netzhaut und des Fehlens einer kollagenen Lamina cribrosa, die die vollständige Übertragbarkeit einschränken; Nichtsdestotrotz kann das Kaninchen immer noch als Sprungbrett für eine spätere menschliche Übersetzung dienen.

Während ONC-Techniken in größeren Tiermodellen wie Schweinen 4,6, Ziegen 5,9 und nichtmenschlichen Primaten 5,26 berichtet wurden, schränken die Komplexität des Verfahrens und/oder die Kosten dieser Modelle ihre Anwendbarkeit ein. Somit bietet das Kaninchen einen Mittelweg, der sowohl wirtschaftlich ist als auch ein ausreichend großes Auge hat.

Um diesem Bedarf gerecht zu werden, führt unsere Studie eine chirurgische ONC-Technik ein, die für Kaninchenmodelle verfeinert wurde. Durch die Anwendung der ONC-Technik bei Kaninchen wollen wir die derzeitige Lücke in Tiermodellen schließen, unser Verständnis von Sehnervenverletzungen und neurodegenerativen Erkrankungen verbessern und neue therapeutische Strategien entwickeln.

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Protokoll

In dieser Studie wurden neuseeländische weiße Kaninchen (4,4 - 4,8 kg) verwendet. Bei der Konzeption von Tierversuchen wurde die ARVO-Richtlinie für den Einsatz von Tieren in der Augen- und Sehforschung berücksichtigt. Das Stanford University Institutional Animal Care and Use Committee prüfte und genehmigte diese Versuche (Protokollnummer: APLAC-33781).

1. ONC

  1. Betäuben Sie das Kaninchen (n = 4) gemäß den Richtlinien des Veterinary Service Center (VSC), um sicherzustellen, dass das Kaninchen während des gesamten Eingriffs ausreichend sediert und schmerzfrei ist. Kurz gesagt, Verabreichen Sie Ketamin (30 mg/kg) und Xylazin (3 mg/kg) subkutan.
    HINWEIS: Die chirurgische Ebene der Anästhesie wird durch die Beurteilung mehrerer Anästhesietiefenparameter bestätigt, einschließlich Zehenklemme und Kiefertonus.
  2. Zu Beginn des Eingriffs ist Buprenorphin mit verlängerter Freisetzung (0,15 mg/kg) subkutan zur Analgesie und Maropitantcitrat (2 mg/kg) für eine reibungslosere Genesung zu verabreichen. Überwachen Sie die Vitalparameter und die Narkosetiefe des Tieres alle 5-15 Minuten, um die Gesundheit zu gewährleisten.
  3. Stellen Sie eine Wärmequelle bereit, z. B. ein elektrisches Heizkissen oder eine zirkulierende Wasserdecke, und passen Sie die Einstellungen basierend auf der Körpertemperatur an.
  4. Geben Sie 1-4% Isofluran oder 1-6% Sevofluran als Gesichtsmaske, um die Anästhesie nach Bedarf aufrechtzuerhalten.
  5. Verabreichen Sie eine Kombination aus Proparacain (0,5%), Phenylephrin (2,5%) und Tropicamid (1%) Augentropfen etwa 5-15 Minuten vor dem Eingriff.
    HINWEIS: Die Augentropfen sorgen für eine Lokalanästhesie und Pupillenerweiterung27.
  6. Positionieren Sie das Kaninchen auf die Seite, wobei das rechte Auge freiliegt (Abbildung 1). Tragen Sie 5% ige Betadinlösung auf das Auge, die Wimpern und die periokulare Haut auf, um sie mit der aseptischen Standardtechnik zu sterilisieren.
  7. Verabreichen Sie noch einmal Proparacain-Augentropfen für eine zusätzliche Lokalanästhesie.
  8. Um die Sterilität zu erhalten, drapieren Sie das Tier mit Frischhaltefolie28 und lassen Sie eine kleine augengroße Öffnung über dem rechten Auge (Abbildung 1).
    1. Achten Sie darauf, nur die Ober- und Unterkanten jedes Frischhaltefolientuchs zu behandeln, da diese an der Unterseite des Tisches haften und die Sterilität nicht beeinträchtigen.
    2. Tragen Sie sterile Handschuhe und stellen Sie sicher, dass alle autoklavierten chirurgischen Instrumente während des Eingriffs im sterilen Feld bleiben. Verwenden Sie für jedes Tier einen neuen Satz Instrumente.
  9. Legen Sie eine partielle Hornhautzugnaht (8-0) durch die obere periphere Hornhaut in der Nähe des Limbus, um das Auge sanft zu infraduktieren und einen besseren Zugang zum Sehnerv zu ermöglichen, der sich bei einem Kaninchen superior befindet (Abbildung 2A).
  10. Führen Sie von 10 bis 2 Uhr eine Bindehautperitomie (d. h. einen Schnitt der Bindehaut um die Hornhaut)29 mit einer Westcott-Schere und einer 0,12-mm-Pinzette durch.
  11. Präparieren Sie die Zapfenkapsel vorsichtig mit einer Wescott-Schere, um den darunter liegenden oberen Rektus und die oberen schrägen Muskeln freizulegen.
  12. Verwenden Sie einen Muskelhaken, um die oberen Muskeln zu isolieren (Abbildung 2B).
  13. Sichern Sie die hakenförmigen Muskeln mit einer doppelarmigen Naht (8-0) unter Verwendung der Standard-Strabismustechniken30 (Abbildung 2C). Führen Sie die Naht kurz in voller Dicke durch die Mitte der oberen Muskeln und binden Sie sie mit einem chirurgischen Knoten. Führen Sie dann die Teildicke der Nadel durch die Länge des Muskels von der Mitte bis zum Muskelrand. Laden Sie die Nadel mit der Rückhand und führen Sie sie in voller Dicke von der Unterseite des Muskels nach vorne. Führen Sie den Nadelhalter durch die Schlaufe, um die Nadel zu greifen.
    HINWEIS: Durch Ziehen der Nadel wird diese Hälfte des Muskels angespannt und verriegelt. Mit der zweiten Nadel wird dann die verbleibende Hälfte des Muskels spiegelbildlich der ersten Hälfte fixiert.
  14. Verwenden Sie eine Wescott-Schere, um die Muskeln von der Kugel zu lösen, und achten Sie darauf, dass die Nähte an den Muskeln nicht durchtrennt werden.
  15. Infraduzieren Sie den Globus vorsichtig mit der Hornhautnaht und legen Sie den intrakonalen Orbitaraum frei, indem Sie die Muskelnaht nach oben zurückziehen (Abbildung 2D).
  16. Präparieren Sie das umgebende Orbitagewebe vorsichtig, um den Sehnerv vollständig freizulegen.
    1. Schneiden Sie kein Gewebe in der Augenhöhle und verwenden Sie nur eine stumpfe Dissektion. Beschädigen Sie nicht die Wirbelvene (Abbildung 2D).
    2. Verwenden Sie bei Bedarf einen Muskelhaken, um den Sehnerv zu lokalisieren und zu isolieren (Abbildung 2E).
      HINWEIS: Der Sehnerv des Kaninchens ist leicht überlegen und von retroorbitalem Gewebe, einschließlich weißem Fett, umgeben. Der Nerv ist weiß und hat einen Durchmesser von etwa 1 mm. Die langen hinteren Ziliararterien verlaufen entlang der 3- und 9-Uhr-Meridiane unterhalb des Sehnervenkopfes und können als Leitfaden für die Lokalisation des Nervs31 dienen.
  17. Klemmen Sie den Sehnerv mit einem Nadelhalter für 60 s ein, um eine Quetschverletzung zu induzieren, wonach eine sichtbare Markierung erscheint (Abbildung 2F,G). Die Quetschstelle befindet sich etwa 3 mm hinter dem Sehnervenkopf, um eine Beschädigung der Augenarterie zu vermeiden. Verwenden Sie einen Verriegelungsnadelhalter, um sicherzustellen, dass bei allen ONC-Behandlungen eine gleichmäßige Kraft ausgeübt wird, was zu vergleichbaren Verletzungen des Sehnervs bei Kaninchen führt.
  18. Nähern Sie sich den oberen Muskeln wieder an ihre ursprüngliche Position auf dem Globus an (Abbildung 2H). Führen Sie die beiden Nadeln (die zuvor zur Fixierung des Musculus rectus superior und des Musculus obliquus superior verwendet wurden) teilweise dick durch den ursprünglichen Muskelansatz. Ziehen Sie die Naht fest und platzieren Sie einen chirurgischen Knoten30.
  19. Schließen Sie den Eingriff ab, indem Sie die Bindehaut mit unterbrochenen Nähten an den Limbus nähen (Abbildung 2I).
  20. Am Ende des Eingriffs verabreichen Sie erwärmte kristalloide Flüssigkeiten (10 ml/kg) und Meloxicam (0,5 mg/kg) subkutan zur Analgesie. Erholen Sie das Tier, indem Sie die Gasanästhesie ausschalten und Atipamezol (0,3 mg/kg) intramuskulär verabreichen, um die Wirkung von Xylazin umzukehren. Verabreichen Sie Buprenorphin mit verlängerter Freisetzung (0,15 mg/kg) subkutan während der Genesung.
  21. Verabreichen Sie Meloxicam (0,5 mg/kg) subkutan einmal täglich während der 2-3-tägigen postoperativen Periode und bei Bedarf auch öfter. Bieten Sie während der 2-3-tägigen postoperativen Phase und nach Bedarf unterstützende Pflege an, einschließlich zusätzlicher Anreicherungsgeräte (z. B. Spielzeug) und diätetischer Anreicherung.
  22. Verabreichen Sie in der postoperativen Phase nach Bedarf zusätzliche subkutane Flüssigkeiten. Überwachen Sie das Tier in den ersten drei postoperativen Tagen zweimal täglich, danach wöchentlich oder nach Bedarf.

2. Pilläre Reaktion

HINWEIS: Um die Sehfunktion zu beurteilen, testen Sie die Pupillenreaktion beider Augen vor (Tage -3, -2 und -1) und nach der ONC (Tage +1, +2 und +3) mit den unten beschriebenen Verfahren.

  1. Fotografieren Sie mit einer Smartphone-Kamera sowohl das rechte als auch das linke Auge bei schlechten Lichtverhältnissen (mesophisch).
  2. Leuchten Sie mit einer Stiftlampe aus einer Entfernung von etwa 6 Zoll direkt in das rechte Auge. Fotografieren Sie das Auge und wiederholen Sie dann den gleichen Vorgang für das linke Auge.
    HINWEIS: Der Pupillenton sollte innerhalb von 5-10 s stabil sein.
  3. Ermitteln Sie anhand von Bild J das Verhältnis des Pupillendurchmessers relativ zum Weiß-Weiß-Durchmesser aus den aufgenommenen Bildern.

3. Visuell evozierte Flash-Potentiale (VEP)

HINWEIS: Um die Integrität der Sehbahn von der Netzhaut über den Sehnerv bis zum visuellen Kortex zu beurteilen, zeichnen Sie VEP-Wellenformen von beiden Augen vor (Tag -2) und nach ONC (Tage +7 und +14) unter dunklen Bedingungen unter Verwendung der unten beschriebenen Verfahren auf.

  1. Betäuben Sie das Kaninchen gemäß den VSC-Richtlinien. Kurz gesagt, verabreichen Sie Ketamin (15 mg/kg), Dexmedetomidin (0,05 mg/kg) und Midazolam (0,3 mg/kg) intramuskulär.
    HINWEIS: Eine Gasanästhesie kann das VEP-Signal verringern und sollte daher nach Möglichkeit vermieden werden.
  2. Verabreichen Sie eine Kombination aus Proparacain (0,5%), Phenylephrin (2,5%) und Tropicamid (1%) Augentropfen.
  3. Führen Sie drei subdermale Nadelelektroden an bestimmten Stellen ein, wie in Abbildung 3A gezeigt: zwischen den medialen Canthi (Referenzelektrode mit schwarzem Kabel), zwischen den Schulterblättern (Masseelektrode mit grünem Kabel) und an der äußeren Hinterhauptprotuberanz (Aufnahmeelektrode mit rotem Kabel)6.
  4. Setzen Sie einen Lidretraktor auf das linke Auge und bedecken Sie das rechte Auge, um jegliche Lichteinwirkung zu blockieren.
  5. Zeichnen Sie die VEP-Wellenformen mit einem Handgerät auf (Abbildung 3B,C), während ein Lichtimpuls (8,0 cd*s/m2, 0,99 Hz) ausgelöst wird.
    HINWEIS: Stellen Sie vor der Aufnahme sicher, dass der Geräuschpegel < 20 μV beträgt.
  6. Wiederholen Sie diesen Aufnahmevorgang mindestens dreimal.
    HINWEIS: Dreifache Messungen werden gemittelt und als ein einzelner Datenpunkt behandelt.
  7. Befolgen Sie das gleiche Verfahren für das rechte Auge und stellen Sie sicher, dass das linke Auge jetzt bedeckt ist, um Lichteinwirkung zu vermeiden.
  8. Bestimmen Sie aus den gesammelten VEP-Wellenformen die P1-Latenz und -Amplitude. Die P1-Latenz ist definiert als die Zeit des ersten positiven Peaks (P1) nach dem ersten negativen Peak (N1), der in der Regel etwa 60 ms auftritt. Die P1-Amplitude wird als Differenz zwischen den Amplituden bei P1 und N1 berechnet.

4. Axon-Beschriftung und Bildgebung

  1. Eine Woche nach der ONC ist das anterograde Axon-Tracer-Choleratoxin B (CTB; konjugiert mit Alexa Fluor 488) intravitreal in beide Augen zu injizieren (50 μl von 1 μg/μl CTB in PBS pro Auge; steril gefiltert) mit einer 29-G-Insulinspritze.
  2. Zwei Wochen nach der ONC werden die Kaninchen mit intravenös verabreichtem Pentobarbital-Natrium (100 mg/kg) und Phenytoin-Natrium (12,8 mg/kg) eingeschläfert und der Tod durch Herzauskultation bestätigt.
  3. Entkernen Sie die Augäpfel, entfernen Sie das restliche Gewebe mit einer Westcott-Schere und fixieren Sie die Kugeln in 4 % Paraformaldehyd (in PBS) für 24 Stunden bei 4 °C.
  4. Nachdem Sie die Augäpfel 4 h lang mit PBS gewaschen haben, präparieren Sie die fixierten Sehnerven und kryosektionieren Sie sie in Längsrichtung.
  5. Waschen Sie die Abschnitte 3 Mal für jeweils 5 min mit PBS.
  6. Inkubieren Sie den Abschnitt in PBS, der 4',6-Diamidino-2-phenylindol (DAPI; 1:1.000) enthält, für 5 Minuten.
  7. Waschen Sie die Abschnitte mit PBS, 3 Mal für jeweils 5 Minuten.
  8. Montieren Sie die Schnitte in Eindeckmedium und nehmen Sie sie mit einem Konfokalmikroskop ab.

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Ergebnisse

Um die Sehfunktion zu beurteilen, wurde die Pupillenreaktion quantifiziert, indem das Verhältnis des Pupillendurchmessers (durchgezogene gelbe Linie in Abbildung 4A) zum Weiß-Weiß-Durchmesser (gestrichelte gelbe Linie in Abbildung 4A) unter mesopischen und Blitzlichtbedingungen ermittelt wurde, wie in Abbildung 4 gezeigt. Vor dem ONC-Verfahren wurde eine erhebliche Verengung der Pupille als Reaktion auf Licht beobac...

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Diskussion

In dieser Studie wird ein detailliertes Protokoll für die Durchführung des ONC-Verfahrens bei Kaninchen vorgestellt, wobei ein weniger invasiver Ansatz für den Zugang zum Sehnerv hervorgehoben wird. Früheren Berichten fehlte es an umfassenden Beschreibungen, visueller Anleitung oder sie stützten sich auf invasivere Techniken, die Implantate, laterale Kanthotomie und/oder Knochenresektion erforderten 19,20,21,22,23,24,25.

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Offenlegungen

Die Autoren haben keinen Konflikt oder konkurrierende finanzielle Interessen.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde vom National Eye Institute im Rahmen der Stipendien K08-EY033407 und P30-EY026877 sowie von Research to Prevent Blindness unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
8-0 Coated Vicryl Violet Naht TG140-8 DoppelarmigesEthiconJ547GWird für das Verfahren zur Quetschung des Sehnervs
verwendet Antisedan (Atipamezolhydrochlorid 5,0 mg/ml Lösung)ZoetisNDC:54771-6293Wird für die operative Anwendung
verwendet Bonn Bindezange Abgewinkelte Spitze 0,2 mm, TitanTitan MedicalTMF502Wird für das Verfahren
zur Quetschung des Sehnervs verwendetCastroviejo Nadelhalter gebogen, TitanTitan MedicalTMH105Wird für das Verfahren zur Quetschung des Sehnervs
verwendet Castroviejo Nahzange 1x2 0,12 mm Gerade, TitanTitan MedicalTMF411Wird für das Verfahren zur Quetschung des Sehnervs
verwendet Cerenia (Maropitant Citrat 10 mg/ml Lösung)ZoetisNDC:54771-8179Wird für die operative Anwendung
verwendet Subdermale Einwegnadel aus Edelstahl ElektrodenNatus019-476600Zur Prüfung des visuell evozierten Potentials
Euthasol (390 mg/mL Pentobarbital-Natrium und 50 mg/ml Phenytoin-Natrium)VirbacNDC: 51311-050Zur Euthanasie
Graefe Muscle Hook, TitanTitan MedicalTME133Zur Messung der Sehnervenquetschung
Insulinspritze 1/2 mL, 29 G, 1/2"Monoject8881600350Zur intravitrealen Injektion
Jameson Muscle HookTitan MedicalTME122Zur Quetschung des Sehnervs
McPherson Bindezange mit gerader Spitze 0,2 mm, TitanTitan MedicalTMF501Zur Quetschung des Sehnervs
Normosol-R (isotonische Lösung aus ausgeglichenen Elektrolyten; kristalloide Flüssigkeit)ICU Medical Inc.NDC: 0990-7670Verwendet für die operative Anwendung
Ofloxacin Ophthalmische Lösung 0,3 %Bausch & Lomb60505-0560-0Wird für postoperative Anwendungen
verwendet Olympus FLUOVIEW FV3000OlympusFLUOVIEW FV3000Konfokales Laser-Scanning-Mikroskop
Phenylephrin HCl 2,5% Ophthalmic SolutionBausch & Lomb82260-102-10Zur präoperativen Anwendung
ProLong Gold Antifade EindeckmittelInvitrogen P36934Eindeckmedium
Proparacain HCl 0,5% Ophthalmische LösungBausch & Lomb24208-730-06Wird für präoperative Anwendungen
verwendet RETeval Visual Electrodiagnostic DeviceLKC Technologies, Inc.RETevalWird für die Untersuchung des visuell evozierten Potentials
verwendet Tropicamid 1,0% Ophthalmic SolutionBausch & Lomb24208-585-64Wird für die präoperative Anwendung verwendet
Westcott Scissors CurvedTitan MedicalTMS401Wird für das Verfahren zur Quetschung des Sehnervs
verwendet

Referenzen

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Ophthalmologische ChirurgieOptikusneuropathievisuell evozierte PotenzialePupillareaktionAxon TracingFluoreszenzbildgebungSehnervensch digungneurodegenerative Erkrankungen
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