Methodenartikel

Stimulation des transsaurikulären Vagusnervs und elektroenzephalographische Beurteilung bei Bewusstseinsstörungen

DOI:

10.3791/68062

⸱

11. Juli 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1NEUROCAP Research Group, Psychology Department and Human Neuroscience Laboratory, Faculty of Psychology and Education, Universidad Loyola Andalucia, Avenida de las Universidades, 2IRENEA, Instituto de Rehabilitación Neurológica, Fundación Hospitales Vithas, València, Spain

* These authors contributed equally

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Dieses Protokoll zielt darauf ab, neue methodische Einblicke in die nicht-invasive Neurostimulation, insbesondere die transsaurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS), bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen zu liefern. Darüber hinaus wird ein klinisches und elektroenzephalographisches Analyseprotokoll vorgeschlagen, um die Wirksamkeit der Behandlung in dieser Kohorte zu bewerten, zusammen mit der Diskussion relevanter ethischer Überlegungen.

Zusammenfassung

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Die Technik der transsaurikulären Vagusnervstimulation (taVNS) wird methodisch angewendet, indem Elektroden auf der Ohrmuschelregion, genauer gesagt auf dem Cymba, Cavum oder Tragus, platziert werden, um den Vagusnerv nicht-invasiv zu stimulieren. Zusätzlich kann das Ohrläppchen, das nicht vom Vagusnerv innerviert wird, als Placebo-Stelle für die Kontrollstimulation dienen. Die Stimulationsintensität wird zwischen 0,5 und 3,0 mA eingestellt, mit einer Sitzungsdauer von 20 bis 60 Minuten, die je nach Studienprotokoll entweder täglich oder wöchentlich verabreicht wird. Die Gesamtzahl der Sitzungen variiert je nach Protokoll und reicht von einigen Wochen bis zu mehreren Monaten. Ethisch gesehen muss die Forschung mit taVNS den Vorschriften der lokalen Agentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte und den Richtlinien der Europäischen Union entsprechen. Für Studien mit gesunden Teilnehmern ist die Genehmigung einer Ethikkommission erforderlich, während für die klinische Forschung eine medizinische Ethikkommission erforderlich ist, die sicherstellt, dass schriftliche Informationen und eine Einwilligungserklärung erteilt werden. Darüber hinaus müssen strenge Ausschlusskriterien festgelegt werden, um die Sicherheit der Teilnehmer zu gewährleisten, wobei Schwangere, Personen mit Herz-Kreislauf-, Lungen- oder Stoffwechselerkrankungen, psychiatrischen Störungen, Epilepsie, Bluthochdruck oder Personen, die Medikamente einnehmen, die das autonome Nervensystem beeinflussen, ausgeschlossen sind. In Bezug auf die klinischen Ergebnisse zeigte das aktuelle Studienprotokoll vielversprechende Ergebnisse mit taVNS bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen, die eine signifikante Verbesserung der Wiederherstellung der Wachsamkeit und der Reaktion auf Reize zeigten. Bei Patienten, die mit taVNS behandelt wurden, traten im Vergleich zur Kontrollgruppe neurophysiologische Veränderungen auf. Darüber hinaus können elektroenzephalographische Biomarker verwendet werden, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten, selbst wenn keine beobachtbaren Verhaltensindikatoren vorliegen. Diese Ergebnisse deuten auf ein erhebliches klinisches Potenzial von taVNS bei der Behandlung von Bewusstseinsstörungen hin, obwohl das Fehlen spezifischer Vorschriften für taVNS die Notwendigkeit unterstreicht, sich an internationale wissenschaftliche Best Practices zu halten und einen Konsens über europäische Richtlinien für seine Forschungsanwendung zu suchen.

Einleitung

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Bewusstseinsstörungen (DoCs), wie das nicht reagierende Wachheitssyndrom (UWS) und der minimal bewusste Zustand (MCS), sind schwere Folgen von Hirnverletzungen, die durch eine Beeinträchtigung der Erregung und des Bewusstseins gekennzeichnet sind1. Patienten mit Bewusstseinsstörungen sind hohen medizinischen Risiken ausgesetzt und stellen Angehörige und Gesundheitsdienstleister vor emotionale, ethische und rechtliche Herausforderungen 2,3. Ethische Dilemmata betreffen in erster Linie das Wohl des Patienten, das Wohlergehen der Familie und die berufliche Entscheidungsfindung4. Daher ist es in diesem Zusammenhang von entscheidender Bedeutung, wirksame Behandlungen zu identifizieren und ethische Richtlinien festzulegen.

Die therapeutischen Möglichkeiten sind nach wie vor stark begrenzt, obwohl elektromagnetische Hirnstimulationstechniken kürzlich auf ihr Potenzial hin erforscht wurden, die Gehirnaktivität zu modulieren und die kognitive Erholung zu fördern. Unter diesen Techniken haben die Tiefe Hirnstimulation (DBS) und die transkranielle Magnetstimulation (TMS) zu widersprüchlichen Ergebnissen bei der Steigerung der Erregung und des Bewusstseins bei Patienten geführt, während die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) Klasse-II-Beweise für ihre Wirksamkeit gezeigt hat5. Die transsaurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS) ist ein aufstrebender, nicht-invasiver Therapieansatz zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen6. Die Anwendung dieser Stimulationstechnik in dieser Patientenkohorte wird rational durch frühere anatomische Studien gestützt, die darauf hindeuten, dass der Ohrast des Vagusnervs bestimmte Regionen des Ohrs innerviert7. Daher wird erwartet, dass die Stimulation dieser Bereiche über taVNS die Aktivität des autonomen und des zentralen Nervensystems moduliert und die Serotonin- und Noradrenalinbahnen aktiviert, die Schlüsselregionen des Gehirns verbinden, die mit dem Bewusstsein verbunden sind, wie z. B. das aufsteigende retikuläre Aktivierungssystem, das Salienznetzwerk, das Default-Mode-Netzwerk und das externe Netzwerk8. Darüber hinaus scheint taVNS im Vergleich zu anderen nicht-invasiven elektromagnetischen Stimulationstechniken wie TMS oder tDCS wichtige Gehirnnetzwerke, die mit dem Bewusstsein verbunden sind, effektiver zu modulieren, insbesondere durch seinen Bottom-up-neuronalen Übertragungsweg9. Darüber hinaus wurden verschiedene neurophysiologische Veränderungen durch elektroenzephalographische Biomarker nach taVNS10 nachgewiesen, wodurch sein Potenzial als diagnostisches Instrument gestärkt wird. Obwohl die Sicherheit und Machbarkeit von taVNS in klinischen Interventionen dokumentiert wurde11, ist ein standardisiertes Stimulationsprotokoll für diese Patientenpopulation noch nicht vollständig etabliert und weit verbreitet, da seine Wirksamkeit noch unzureichend erforschtist 12.

Einige Studien haben die Auswirkungen von taVNS auf Bewusstseinsstörungen unter Verwendung verschiedener Methoden und Stimulationsparameter untersucht13. Obwohl klinische Studien Verbesserungen bei Patienten gezeigt haben, die taVNS erhielten, wie sie anhand von Verhaltensskalen wie der Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R)14 bewertet wurden, bleiben diese Ergebnisse in verschiedenen Studien inkonsistent13. Darüber hinaus haben neuere Studien elektroenzephalographische Muster nach taVNS10 identifiziert, was auf ein diagnostisches und prognostisches Potenzial bei Bewusstseinsstörungen hindeutet. Die Forschung zu den Auswirkungen von taVNS in dieser Population ist jedoch nach wie vor nicht schlüssig13. Und schließlich haben die bestehenden Protokolle ethische Erwägungen nicht berücksichtigt. Angesichts des fehlenden Konsenses über die Parametrisierung und andere ethische oder methodische Aspekte von taVNS bei Bewusstseinsstörungen ist weitere Forschung unerlässlich, um seine Auswirkungen und Wirksamkeit in dieser Patientenkohorte zu klären.

Das Hauptziel des vorgeschlagenen Protokolls ist es, einen standardisierten methodischen Rahmen für die Anwendung von taVNS bei Bewusstseinsstörungen zu schaffen, wobei sowohl ethische als auch methodische Strenge im Vordergrund stehen. Durch die Darstellung von Stimulationsparametern, ethischen Richtlinien und klinischen Bewertungsstrategien zielt diese Studie darauf ab, die Reproduzierbarkeit zu erleichtern und die Zuverlässigkeit von taVNS als potenzielle therapeutische Intervention zu stärken. In einem ersten Schritt werden ethische Überlegungen in Übereinstimmung mit den spanischen Vorschriften15,16 und der Europäischen Union (EU)17,18 behandelt, einschließlich der Anforderungen an die Einwilligung nach Aufklärung für gesetzliche Vertreter und der erforderlichen Genehmigungen von Ethikkommissionen und der spanischen Agentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (AEMPS)19. Um die Patientensicherheit zu gewährleisten, werden strenge Ein- und Ausschlusskriterien definiert. Die Teilnehmer müssen mindestens 28 Tage lang eine stabile Diagnose einer Bewusstseinsstörung haben, unabhängig davon, ob es sich um UWS oder MCS handelt, und bestimmte Altersanforderungen erfüllen. Zu den Ausschlusskriterien gehören Epilepsie, kardiovaskuläre, metabolische oder autonome Störungen, Metallimplantate, Schwangerschaft und Medikamente, die die autonome Funktion beeinträchtigen, während spezifische Kriterien für den Abbruch der Studie unkontrollierte Anfälle oder schwere Infektionen umfassen.

Methodische Leitlinien für die taVNS-Forschung zu Bewusstseinsstörungen werden ebenfalls vorgestellt, einschließlich spezifischer Empfehlungen. Das Stimulationsgerät muss in optimalem Zustand sein, und die Patienten sollten bequem positioniert sein20. Es werden verschiedene Stimulationsziele im Ohr, wie z. B. der Tragus oder das Cymba, zusammen mit Geräteparametern beschrieben, einschließlich Empfehlungen für Frequenz, Intensität, Pulsdauer und die Anzahl der Sitzungen13. In ähnlicher Weise werden Follow-up-Assessment-Ansätze vorgeschlagen, um den Einfluss von taVNS auf Bewusstseinsstörungen effektiv zu bewerten, wobei sowohl Verhaltensskalen als auch elektroenzephalographische Methoden einbezogen werden. Darüber hinaus werden die wichtigsten Ergebnisse der taVNS-Forschung zu Bewusstseinsstörungen diskutiert, wobei die Genesung bei Patienten sowohl anhand von Verhaltensskalen als auch von elektroenzephalographischen Daten gemessen wird.

Schließlich könnte die Standardisierung des taVNS-Protokolls bei Bewusstseinsstörungen seine klinische Wirkung erhöhen, indem es dazu beiträgt, die effektivsten Parameter zu identifizieren und dadurch die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Angesichts der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten, die für diese Pathologie zur Verfügung stehen, stellt diese Technik einen vielversprechenden Weg zur Verbesserung der Patientenergebnisse dar, vorausgesetzt, dass strenge methodische und ethische Richtlinien befolgt werden. Darüber hinaus eignet sich diese Methode besonders für Kliniker und Forscher, die sich mit der Neuromodulation bei Bewusstseinsstörungen befassen, insbesondere im chronischen und stabilen Stadium, wie in den oben genannten Ein- und Ausschlusskriterien beschrieben. Es ist auch relevant für diejenigen, die sich für verhaltens- und neurophysiologisches Monitoring interessieren, um das Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen.

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Protokoll

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Dieses Studienprotokoll wurde am 27. Februar 2024 von der regionalen Ethikkommission (Comité Ético de Investigación Clínica Sevilla Sur, Hospital Universitario Virgen de Valme, Nº 0271-N-23) genehmigt. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki (1964) und ihren späteren Änderungen durchgeführt. Darüber hinaus wurde die Einwilligungserklärung der gesetzlichen Vertreter aller teilnehmenden Patienten eingeholt. Die Einschlusskriterien erforderten die Diagnose einer Bewusstseinsstörung von mindestens 28 Tagen, die entweder als UWS oder MCS klassifiziert wurde, und ein Alter zwischen 18 und 70 Jahren. Zu den Ausschlusskriterien gehörten das Vorliegen von Herz-Kreislauf-, Stoffwechsel- oder autonomen Störungen, Epilepsie, psychiatrischen Erkrankungen, Metallimplantaten (z. B. Herzschrittmacher, Cochlea-Implantate), Schwangerschaft oder die Einnahme von Medikamenten, die die autonome Funktion beeinträchtigen. Die in dieser Studie verwendeten Reagenzien und Geräte sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Ethische Fragen und Vorüberlegungen

  1. Betrachten Sie ethische Fragen, die von internationalen Vorschriften und den allgemeinen Richtlinien für wissenschaftliche Integrität geprägt sind, die von angesehenen Institutionen in Europa und Spanien festgelegt wurden15,16.
  2. Holen Sie die Genehmigung einer lokalen Ethikkommission oder einer medizinischen Ethikkommission und die Genehmigung der AEMPS oder einer lokalen Behörde ein. Falls Änderungen erforderlich sind, reichen Sie eine überarbeitete Version des Forschungsprotokolls zur erneuten Genehmigung ein.
  3. Offenlegung aller potenziellen Interessenkonflikte, einschließlich finanzieller oder persönlicher Beziehungen, Patente und aller wesentlichen Vorteile im Zusammenhang mit der Studie.
  4. Nehmen Sie alle relevanten Informationen über die Forschungstechniken und -verfahren in eine schriftliche Einwilligungserklärung auf, die die Teilnehmer oder ihre gesetzlichen Vertreter jederzeit freiwillig akzeptieren oder widerrufen müssen. Stellen Sie sicher, dass die Informationen klar, zugänglich und umfassend sind und die Art, den Zweck, die Vorteile und die Risiken der Studie abdecken.
  5. Daten zu anonymisieren, die die Teilnehmer identifizieren könnten, und sie nicht an andere Projekte oder Forscher weiterzugeben oder für andere als die im genehmigten Protokoll festgelegten Zwecke zu verwenden.
  6. Ist eine Anonymisierung aus berechtigten Gründen nicht möglich, führen Sie Pseudonymisierungsverfahren durch, um zu verhindern, dass Forschende auf identifizierbare personenbezogene Daten zugreifen können.
  7. Informieren Sie die Teilnehmer oder ihre gesetzlichen Vertreter über die Zwecke und den Umgang mit ihren personenbezogenen Daten sowie über ihre Rechte.
  8. Verwenden Sie das standardisierte Fallberichtsformular (CRF), um systematisch relevante klinische und demografische Daten zu sammeln und gleichzeitig ethische Erwägungen zu berücksichtigen21.
  9. Organisieren Sie Datendateien gemäß der Brain Imaging Data Structure (BIDS)22 und ihren Erweiterungen 23,24,25,26,27,28,29, um die richtige Nomenklatur, Formate und strukturierte Speicherung zu gewährleisten.
  10. Verwenden Sie sichere Repositories wie Research Electronic Data Capture (REDCap) für die sichere Speicherung und gemeinsame Nutzung von Daten nach Bedarf.
  11. Entwerfen Sie das Forschungsprotokoll als randomisierte kontrollierte Studie (RCT) und registrieren Sie es in einem Register für klinische Studien unter Einhaltung der Richtlinien in den Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT)30 und den Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT)31.
  12. Unterteilen Sie die Patienten in verschiedene Gruppen nach Ätiologie (SHT oder Nicht-SHT) und Diagnose (MCS oder UWS), einschließlich einer gesunden Kontrollgruppe.
  13. Ordnen Sie die Patienten Experimental- und Kontrollgruppen zu, je nachdem, ob sie eine taVNS-Behandlung oder eine Kontrollstimulation erhalten, wobei Sie, wann immer möglich, eine zufällige Zuweisung vornehmen.
  14. Implementieren Sie ein Crossover-Design, bei dem alle Patienten taVNS erhalten, wobei zunächst eine Gruppe behandelt wird, während die andere als Kontrolle dient. Nach einer Auswaschphase tauschen Sie die Rollen der Gruppen, so dass die vorherige Kontrollgruppe die Behandlung erhalten kann (Abbildung 1).
  15. Durchführung eines statistischen Tests auf Verschleppungseffekte, um die Validität des Crossover-Designs zu bewerten und potenzielle Verzerrungen zu identifizieren, die sich aus Ungleichgewichten zu Studienbeginn, unvollständigen Auswascheffekten oder Problemen mit der Verblindung der Integrität ergeben32.
  16. Wenden Sie eine Verblindungsstrategie an, um eine unbewusste Beeinflussung der Ergebnisse zu verhindern, idealerweise mit einem doppelblinden Ansatz, bei dem ein Organisator die Patientengruppen bewertet, während sowohl der Experimentator als auch die Patienten unwissend bleiben.
  17. Beurteilen Sie die Wirksamkeit der Verblindung nach der Intervention, indem Sie Teilnehmer, Experimentatoren oder Ärzte fragen, welche Art von Kontroll- oder echter taVNS-Behandlung ihrer Meinung nach verabreicht wurde. Berechnen Sie dann die κ-Statistik von Cohen und den χ2-Test , um mögliche Assoziationen zwischen der tatsächlichen und der wahrgenommenen Stimulationsverteilung33 zu ermitteln.
    HINWEIS: Dieser Schritt kann nur bei ansprechenden Patienten und gesunden Teilnehmern sowie bei Experimentatoren und Ärzten durchgeführt werden, jedoch nicht bei nicht ansprechenden Patienten.
  18. Berechnen Sie die erforderliche Stichprobengröße für einen ANOVA-Test der F-Familie mit wiederholten Messungen, der sowohl die Interaktionen innerhalb als auch zwischen den Probanden bewertet, unter Verwendung einer A-priori-Power-Analyse mit einer mittleren Effektstärke (0,25) und einer Alpha-Fehlerwahrscheinlichkeit von 0,05.
    HINWEIS: Ein Beispiel für die Verwendung von Software finden Sie in der ergänzenden Abbildung 1.
  19. Betrachten Sie die Anzahl der Gruppen, typischerweise zwei basierend auf Diagnose (MCS oder UWS) oder Ätiologie (TBI oder kein TBI) und zwei basierend darauf, ob sie Stimulation erhalten (experimentell) oder nicht (Kontrolle), was zu vier möglichen Gruppenkombinationen führt. Berücksichtigen Sie außerdem die Anzahl der Messungen und stellen Sie sicher, dass mindestens eine Sitzung vor der Stimulation und eine weitere danach durchgeführt wird, obwohl zusätzliche Folgemessungen empfohlen werden.
  20. Berücksichtigen Sie bestimmte Einschlusskriterien, bevor Sie Patienten auswählen, wie z. B. die klinische Diagnose eines persistierenden UWS oder MCS nach einer erworbenen Hirnverletzung mit einer stabilen klinischen Bewertung für vier Wochen. Passen Sie diese Kriterien an, wenn die Studie während der akuten Phase von Bewusstseinsstörungen (<28 Tage) durchgeführt wird. Zusätzlich wird eine Altersspanne von 18 bis 70Jahren empfohlen, die jedoch nicht verpflichtend ist und je nach Studienschwerpunkt variieren kann.
  21. Ausgenommen sind Patienten mit Metallimplantaten wie Herzschrittmachern oder Cochlea-Implantaten sowie Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krampfanfällen, Ohrenschmerzen oder anderen Kontraindikationen in der Vorgeschichte. Schließen Sie auch diejenigen aus, die schwanger sind, von Alkohol oder illegalen Drogen abhängig sind oder Medikamente mit potenziell epileptogenen Wirkungen einnehmen20.
  22. Beschreiben Sie, wo die klinische Studie durchgeführt wird, z. B. in einem einzelnen Krankenhaus, in spezifischen Verbänden für Bewusstseinsstörungen oder in akademischen Zentren, wobei eine multizentrische Zusammenarbeit empfohlen wird, um eine repräsentativere Stichprobe von Patienten zu erhalten.

2. Methodischer Aspekt von taVNS bei Bewusstseinsstörungen

  1. Befolgen Sie die allgemeinen Empfehlungen für die Anwendung von taVNS in Experimentation20.
  2. Positionieren Sie die Patienten bequem auf einem Stuhl oder auf einem Bett, wie es die klinischen Anforderungen vorschreiben, und stellen Sie sicher, dass ihr Kopf richtig gestützt wird. Verwenden Sie zusätzliche Gurte oder Kissen, um eine stabile Haltung beizubehalten und Verschiebungen während der Stimulation zu verhindern.
  3. Stellen Sie sicher, dass das Gerät unversehrt ist, bevor Sie ein Stimulationsprotokoll starten, indem Sie die Elektroden auf Abnutzungserscheinungen untersuchen und sie mit Alkohol desinfizieren.
  4. Wählen Sie die geeignete Region am Ohr aus, um den Ohrast des Vagusnervs in der Versuchsgruppe zu stimulieren, wobei die Anode typischerweise auf dem Beckenplatziert wird 34,35,36.
    HINWEIS: Während viele Protokolle die Stimulation des linken Beckens 37,38,39,40 für die kardiale Sicherheit empfehlen, wurde auch eine bilaterale Stimulation angewendet, entweder gleichzeitig 41,42,43,44 oder sequentiell45. Andere Protokolle schlugen vor, auf die Cavum conchae44 oder den linken Tragus46 abzuzielen (Abbildung 2).
  5. Verwenden Sie in der Kontrollgruppe den gleichen Aufbau wie in der Versuchsgruppe, jedoch ohne elektrische Stimulation, mit sehr geringer Intensität 39,40,41 oder mit Ausrichtung auf das Ohrläppchen35,45.
    HINWEIS: Die Wahl der Kontrollstimulation hängt von dem Effekt ab, der erkannt werden soll. Das Testen unterschiedlicher Intensitätswerte an derselben Stelle wie die Versuchsgruppe hilft zu bestimmen, ob eine Stimulation notwendig ist, um den Effekt zu erzeugen, während die Stimulation des Ohrläppchens mit der gleichen Intensität bei der Beurteilung hilft, ob der Ohrzweig des Vagusnervs notwendig ist32.
  6. Reinigen Sie die Haut mit einem alkoholimprägnierten Tuch, um Öle oder Ablagerungen zu entfernen, und vermeiden Sie Make-up oder Ohrringe.
  7. Tragen Sie eine dünne Schicht leitfähiges Gel oder Paste auf, bevor Sie die Elektroden auf die Haut aufsetzen, und stellen Sie sicher, dass kein übermäßiger Druck auf den stimulierten Bereich ausgeübt wird, um Beschwerden zu vermeiden.
  8. Schließen Sie die Elektroden an das Stimulationsgerät an und beachten Sie dabei den Farbcode für die Anode (rot) und die Kathode (schwarz).
  9. Platzieren Sie die Anode auf dem Zielbereich, z. B. de cymba, tragus oder cavum conchae, und die Kathode auf dem Ohrläppchen.
  10. Vergewissern Sie sich, dass beide Elektroden an Ort und Stelle bleiben, ohne sich während der Stimulation zu verschieben.
  11. Wählen Sie die passende Parametrisierung des taVNS-Geräts aus (Abbildung 3).
  12. Bestimmen Sie eine Sitzungsdauer von 30 min 36,39,41,42,43,46, obwohl auch Dauern von 20 min 44,45, 45 min35, 60 min38 oder sogar 4 h34,37 vorgeschlagen wurden.
  13. Wählen Sie eine Einschaltdauer von 30 s ein/aus und 30 s aus 34,35,37,38,41 mit einer sinusförmigen 39,41,46 oder quadratischen Wellenform34,38 und einer Impulsbreite zwischen 200 μs und 500 μs34,35,36,37,38,39, 40,41,46, obwohl andere Protokolle sehr kurze Pulse von 30 μs47 oder längere Pulse von bis zu 1 ms43,44 verwendet haben.
  14. Entdecken Sie die verschiedenen Stimulationsfrequenzen von 1 Hz bis 100 Hz, um optimale Reaktionen zu erzielen44, wobei 20 Hz 36,39,40,41,42,43,46 und 25 Hz 34,35,38 die am häufigsten verwendeten sind.
  15. Verwenden Sie eine anfängliche Stromstärke von 3 mA20, aber reduzieren Sie sie, wenn der Wert der Nozizeptionskoma-Skala (NCS-R)48 nach der Stimulation um drei Punkte ansteigt, die Sauerstoffversorgung des Blutes auf 95 % sinkt oder die Herzfrequenz um 20 % ansteigt47. Mehrere Studien haben unterschiedliche Stromstärkebereiche ermittelt, wie z.B. 4-6 mA 36,42,43, 1-1,5 m44,47, 0,2-1,5 mA34 oder 0,5-1 mA47. Zusätzlich wurden Einzelstromstärken von 1 mA38, 1,5 mA46, 2 mA41 oder 3 mA35 verwendet.
    HINWEIS: Ein Beispiel für die Verwendung von taVNS-Geräten finden Sie in der ergänzenden Abbildung 2.
  16. Parametrisieren Sie die Stimulation sofort neu oder unterbrechen Sie sie, wenn Nebenwirkungen beobachtet werden, wenn der Patient sich unwohl fühlt oder wenn das Gerät auf eine suboptimale Stimulation hinweist.
  17. Entfernen Sie die Elektroden nach der Stimulationssitzung, reinigen Sie alle leitfähigen Gelreste von beiden Ohren und sterilisieren Sie das Gerät mit Alkohol.

3. Zeitpunkt der Stimulation

  1. Entscheiden Sie sich für die Anzahl der anzuwendenden taVNS-Sitzungen, von einer täglichen Sitzung für 5 Tage35 bis 6 Monate (180 Sitzungen)34.
    HINWEIS: Ein gängiges Protokoll umfasst 40 Sitzungen, die einmal45 oder zweimal täglich, 5 Tage pro Woche für 4 Wochen durchgeführt werden38,46, obwohl einige Protokolle auch 48 Sitzungen zweimal täglich, 6 Tage die Woche für 4 Wochen vorgeschlagen haben 39,40,41. Weitere Studien empfahlen insgesamt 56 Sitzungen, entweder einmal täglich für acht Wochen37 oder zweimal täglich für 4 Wochen36,42, wobei ein Protokoll bis zu 100 Sitzungen über 50 Tage vorschlug43.
  2. Planen Sie eine Verzögerung von 12-24 Stunden zwischen den taVNS-Sitzungen20 ein.

4. Verhaltensbewertung

  1. Verwenden Sie Verhaltensskalen, um das Bewusstsein bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen zu beurteilen, und bewerten Sie kognitive und Aufmerksamkeitsreaktionen, um die Wirksamkeit von taVNS während der Nachuntersuchungen zu überwachen, bei denen beobachtete Veränderungen nach der Stimulation auf die Wirksamkeit der Behandlung hinweisen können.
  2. Entscheiden Sie, welche Verhaltensskala verwendet werden soll, wobei die Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R) das am weitesten verbreitete Instrument zur Beurteilung des Bewusstseins und der Reaktionsfähigkeit von Patienten ist, die von 0 bis 23 Punkten in sechs Dimensionen auf der Grundlage standardisierter Verhaltensreaktionen reicht14.
  3. Platzieren Sie Patienten bequem in einem ruhigen, gut beleuchteten Raum, der frei von Ablenkungen ist, um eine genaue Bewertung zu gewährleisten.
  4. Führen Sie eine erste Bewertung durch, um potenzielle spontane Reaktionen zu identifizieren, wobei jede Reaktion über die Skalenelemente hinweg beabsichtigt ist und dreimal wiederholt wird, um die Reproduzierbarkeit zu gewährleisten49.
  5. Legen Sie ein angemessenes Intervall zwischen den Skalenelementen fest, da Verhaltensreaktionen langsam sein können49.
  6. Vollständiges Protokoll, auch wenn keine offensichtlichen Antworten vorliegen, mit Auswertungen, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten von verschiedenen Fachleuten durchgeführt werden, um die Konsistenz zu gewährleisten49.

5. Elektroenzephalographische Untersuchungen

  1. Verwenden Sie elektroenzephalographische Beurteilungen, um das Verhalten zu ergänzen, indem Sie Variationen in Leistung, Frequenz, Amplitude, Latenz oder Topographie als Indikatoren für unterschiedliche Muster der Gehirnverarbeitung bei Patienten nach taVNS50 identifizieren.
  2. Befolgen Sie die Richtlinien für die klinische elektroenzephalographische Forschung51,52.
  3. Führen Sie Aufnahmesitzungen in einem speziellen Raum mit weicher, gleichmäßig verteilter Beleuchtung durch, vermeiden Sie direktes Licht oder grelle Schatten und halten Sie ein Beleuchtungsniveau zwischen 100 und 200 Lux aufrecht, um Komfort zu gewährleisten und Störungen des Eingriffs zu vermeiden. Halten Sie außerdem die Raumtemperatur zwischen 20 °C und 25 °C (68 °F und 77 °F) für optimale Bedingungen.
  4. Begrüßen Sie alle Patienten herzlich und geben Sie eine vollständige und prägnante Erläuterung der Ziele, Verfahren und detaillierten Anweisungen der Studie.
  5. Setzen Sie die Patienten in einen bequemen Stuhl oder lehnen Sie sie auf einem Bett zurück, je nach ihren klinischen Bedürfnissen.
  6. Stellen Sie eine ordnungsgemäße Montage gemäß den Spezifikationen des Geräteherstellers her, wobei ein empfohlenes Intervall von 16-64 Elektroden gemäß dem 10-20-System verwendet wird.
  7. Positionieren Sie die Elektrodenkappe mit dem Cz-Kanal zentriert entlang der Ohr-zu-Ohr- und Nasión-zu-Inionen-Achse, um Unannehmlichkeiten für den Patienten zu vermeiden und mögliche Läsionen zu berücksichtigen.
  8. Füllen Sie die Elektroden mit leitfähigem Gel oder Kochsalzlösung auf, wie vom Hersteller angegeben, und verwenden Sie einen Zahnstocher, um Haare zu entfernen, um einen optimalen Kontakt mit der Kopfhaut zu gewährleisten.
  9. Verbinden Sie den Verstärker über Bluetooth, WLAN oder Kabel mit dem Erfassungscomputer.
  10. Halten Sie die Erfassungsabtastrate bei mindestens 500 Hz und halten Sie die Impedanz unter 10 kΩ, indem Sie bei Bedarf zusätzliches Gel auftragen oder Haare entfernen.
  11. Stellen Sie sicher, dass die Patienten so bewegungslos wie möglich bleiben, wobei ihr Blick auf einen bestimmten Punkt auf dem Bildschirm gerichtet ist, und wenden Sie das Erregungserleichterungsprotokoll an, wenn Anzeichen von Schläfrigkeit beobachtet werden.
  12. Führen Sie die Paradigmenstimulation auf einem separaten Computer durch, der mit dem Aufnahmesystem verbunden ist, oder verwenden Sie auf Wunsch einen einzelnen Computer mit einem zusätzlichen Monitor.
  13. Führen Sie je nach visueller Qualität der Aufnahme eine Ruhephase ohne kontrollierte Stimulation für 3-5 Minuten durch, vorzugsweise mit offenen Augen, obwohl dies auch mit geschlossenen Augen möglich ist.
    HINWEIS: Ein Beispiel für die Verwendung von Software zur elektroenzephalographischen Aufzeichnung finden Sie in der ergänzenden Abbildung 3.
  14. Entwerfen eines eigenartigen perzeptuellen auditiven Paradigmas53 , um Gehirnprozesse in einer speziellen Software hervorzurufen, unter Verwendung verschiedener Reize, die über Lautsprecher präsentiert werden, die zeitlich an elektroenzephalographische Aufzeichnungen mit spezifischen Auslösern gebunden sind.
    HINWEIS: Ein Beispiel für die Verwendung von Paradigmendesign-Software finden Sie in der ergänzenden Abbildung 4.
  15. Präsentieren Sie abweichende hohe Töne (1500 Hz) nach dem Zufallsprinzip, die idealerweise etwa 25 % der Stimuli ausmachen, neben normalen tiefen (1000 Hz) Tönen, die die restlichen 75 % ausmachen, mit einem Intervall von 1500 ms zwischen den Stimuli und einer Intensität von 60-70 dB.
  16. Führen Sie das Paradigma zunächst in einem passiven Zustand durch, der nur verlangt, dass der Teilnehmer sich an die Paradigmensequenz hält, ohne sich mit aktiven Aufgaben zu beschäftigen.
  17. Wiederholen Sie das Paradigma und weisen Sie die Patienten an, die abweichenden Reize mental zu zählen, um freiwillige kognitive Prozesse als Teil einer aktiven Bedingung in Gang zu setzen54.
    HINWEIS: Dieser Prozess muss einem strukturierten Protokoll folgen, das klare verbale Anweisungen und spezifische Anleitungen zur Aufrechterhaltung des Patientenengagements enthält, wie z. B. die Förderung des mentalen Zählens oder der aktiven Konzentration auf die Zielreize.

6. Überwachung der Behandlung

  1. Entwicklung geeigneter Bewertungen zur Bewertung der langfristigen Wirksamkeit von taVNS unter Berücksichtigung der Verfügbarkeit, des zirkadianen Rhythmus und des Erregungsniveaus der Patienten (Abbildung 4).
  2. Führen Sie unmittelbar vor der Stimulation eine erste verhaltensbezogene und elektroenzephalographische Beurteilung durch, um den Ausgangszustand des Patienten genau zu bestimmen, idealerweise im Abstand von 5 Tagen vor dem Stimulationsverfahren.
  3. Führen Sie während der gesamten Dauer der Stimulation zusätzliche wöchentliche Verhaltensbewertungendurch 37,39,41,46 und möglicherweise tägliche Bewertungen 34.
  4. Führen Sie unmittelbar nach Beendigung der Stimulationsperiode, vorzugsweise 5 Tage nach deren Abschluss, eine weitere verhaltensbezogene und elektroenzephalographische Untersuchung durch35.
  5. Optional können Sie unmittelbar vor und nach der ersten und der letzten taVNS-Sitzung Bewertungen durchführen, um die spezifischen Auswirkungen der Stimulation genau zu überwachen35.
  6. Richten Sie eine strukturierte Nachbeobachtung nach der Stimulationsphase ein, um die Dauer der Wirkung zu beurteilen, einschließlich wöchentlicher Beurteilungen während der ersten46 oder zweiten Monate34, gefolgt von Auswertungen alle 3 Monate für bis zu 1 Jahr45.
  7. Wenn Patienten die Einrichtung verlassen, in der die Forschung durchgeführt wird, vereinbaren Sie Telefoninterviews mit ihren Angehörigen, um den funktionellen Fortschritt der Patienten ein bis drei Monate nach der Stimulationsphase zu bewerten 35,39,41.

7. Elektroenzephalographische Datenverarbeitung

  1. Interpolieren Sie fehlerhafte Kanäle topografisch, mit einem empfohlenen Maximum von 10 % der Kanäle55. Lehnen Sie die Aufzeichnung ab, wenn dieser Anteil überschritten wird.
  2. Optional können Sie das Signal auf 250 Hz herunterrechnen, um die Verarbeitungsgeschwindigkeit zu verbessern.
  3. Segmentieren Sie die Daten in gleich große Epochen, mit einer Dauer von 1 s für den Ruhezustand und von 200 ms vor bis 1000 ms nach den Stimuli für das auditive Paradigma, obwohl diese Intervalle je nach verwendetem Paradigma angepasst werden können.
  4. Wenden Sie die Basislinienkorrektur auf die ersten 100 ms für den Ruhezustand und auf die 200 ms Vor-Stimulus-Periode für das auditive Paradigma an.
  5. Filtern Sie die Daten sequenziell, vorzugsweise unter Verwendung eines Gaußschen 50-Hz-Kerbfilters mit endlicher Impulsantwort (FIR), eines Hochpassfilters von 0,1 Hz bis 0,5 Hz und eines Tiefpassfilters von 30 Hz bis 60 Hz.
  6. Überprüfen Sie in diesem Schritt auf mögliche vom Filter abgeleitete Artefakte, um sicherzustellen, dass das Signal echt bleibt.
  7. Weisen Sie Artefakte visuell und halbautomatisch mit einer empfohlenen Spannungsschwelle von ±80 μV zurück und schließen Sie Fragmente mit einer Dauer von mehr als 100 ms und Amplituden von weniger als 0,5 μV aus.
  8. Optional können Sie das Signal mit dem Durchschnitt aller Elektroden als neue Referenz neu referenzieren.
  9. Führen Sie eine unabhängige Komponentenanalyse durch, um potenzielle Segmente zu identifizieren, die nicht mit der Gehirnaktivität zusammenhängen, wie z. B. Augenblinzeln oder Muskelaktivität, basierend auf der Form, Häufigkeit und Topographie der Komponenten.
  10. Führen Sie eine schnelle Fourier-Transformation mit maximaler Auflösung für die Aufzeichnung des Ruhezustands durch und berechnen Sie die durchschnittliche absolute Leistung und die relative Leistung in den Frequenzbändern Delta (0,5-4 Hz), Theta (4-8 Hz), Alpha (8-14 Hz), Beta (14-30 Hz) und Gamma (>30 Hz).
  11. Mittelung des Signals über alle Versuche hinweg unabhängig voneinander sowohl für die abweichenden als auch für die Standardstimuli in der Aufzeichnung des auditiven Paradigmas, wobei ein Minimum von 20 Versuchen für jeden Stimulustyp56,57 sichergestellt wird, obwohl ein Minimum von 30 Versuchen empfohlen wird. Zusätzlich können Sie bei Bedarf einen Tiefpassfilter mit einem Bereich von 10 Hz verwenden, um das Signal zu glätten.
  12. Definieren Sie die Mismatch-Negativitätskomponente (MMN) als die ausgeprägteste negative Ablenkung im gemittelten Signal zwischen 100 ms und 300 ms nach Stimulusbeginn58, während Sie die P300-Komponente als die auffälligste positive Ablenkung definieren, die zwischen 250 ms und 800 ms nach Stimulusbeginn59 auftritt.
  13. Verwenden Sie die Elektrode mit der höchsten Amplitude für die ereignisbezogene Potentialkomponente als Latenzreferenz für die anderen Elektroden und erkennen Sie visuell den Wendepunkt direkt vor der Komponente.
  14. Berechnen Sie die Spitze-zu-Spitze-Amplitude als die Differenz zwischen der absoluten Amplitude der Komponente und dem vorhergehenden Wendepunkt60.
  15. Erfassen Sie die Werte für Latenz, Topographie, absolute Amplitude und Spitze-zu-Spitze-Amplitude der verschiedenen Komponenten für die weitere Analyse.
  16. Gruppieren Sie die Elektrodenwerte aus der oben genannten Analyse, sowohl aus dem Ruhezustand als auch aus dem auditiven Paradigma, in Cluster, die den fronto-zentralen, parieto-okzipitalen sowie linken und rechten interessierenden Regionen entsprechen.
    HINWEIS: Ein Beispiel für die Verwendung von Elektroenzephalographie-Analysesoftware finden Sie in der ergänzenden Abbildung 5.

8. Statistik

  1. Melden Sie detaillierte Einzeldaten in Tabellen oder Streudiagrammen, um Transparenz zu gewährleisten und eine detailliertere Interpretation der Variabilität zwischen den Teilnehmern zu ermöglichen.
  2. Führen Sie einen Normalitätstest für die Daten mit dem Shapiro-Wilk-Test durch, wenn der Stichprobenumfang kleiner als 50 ist, oder dem Kolmogorov-Smirnov-Test, wenn der Stichprobenumfang größer als 50 ist.
  3. Wenn die Normalität bestätigt ist, führen Sie eine ANOVA mit wiederholten Messungen durch, wobei Sie die Beurteilungssitzungen als Faktoren innerhalb des Subjekts und Patientengruppen als Faktoren zwischen den Probanden behandeln, wobei die Werte der Verhaltensbewertungen, der Aufzeichnung des Ruhezustands oder ereigniskorrelierte potenzielle Merkmale sowohl für abweichende als auch für Standardstimuli berücksichtigt werden. Führen Sie dann Post-hoc-Analysen durch, z. B. Bonferroni oder Tukey, mit einem Signifikanzniveau von p < 0,05. Wenn die Normalität nicht erreicht ist, verwenden Sie stattdessen einen Friedman-Test.
    HINWEIS: Ein Beispiel für die Verwendung von Software für die statistische Analyse finden Sie in der ergänzenden Abbildung 6.
  4. Berechnen Sie die Effektstärke, und wenden Sie gegebenenfalls zusätzliche statistische Methoden an, z. B. lineare gemischte Modelle, Bootstrap-Techniken oder Bayes'sche Ansätze.
  5. Geben Sie deutlich an, ob jede Analyse auf der Grundlage des Vorregistrierungsstatus in einer bestätigenden oder explorativen Weise durchgeführt wurde. Wenn ein Endpunkt vorregistriert wurde, melden Sie die Ergebnisse als bestätigend. Andernfalls klassifizieren Sie sie als explorativ, um die Interpretation der Ergebnisse zu erleichtern.

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Ergebnisse

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Verhaltensbezogene Bewertungen
Es wurden mehrere Ergebnisse nach taVNS bei Personen mit Bewusstseinsstörungen nach einem ähnlichen Protokoll dokumentiert, deren Durchführbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit zunächst in einer von unserer Forschungsgruppe durchgeführten Studie validiert wurden46. Diese Studie umfasste sechs UWS-Patienten und acht MCS-Patienten, die sich einer taVNS unterzogen, wobei CRS-R-Bewertungen zu Studienbeginn, nach vierwöchiger Behandlung und nach einer 4-...

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Diskussion

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Die transsaurikuläre Vagusnervstimulation ist eine vielversprechende nicht-invasive Technik zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen. Der fehlende Konsens über ethische Verfahren und Protokolle erschwert jedoch die Bemühungen, die wahren Auswirkungen dieser Stimulationstechnik in dieser Patientenkohortezu klären 12.

Die Versorgung von Patienten mit Bewusstseinsstörungen stellt mehrere ethische Herausforderungen und rechtliche Überlegun...

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Offenlegungen

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Die Autoren haben nichts offenzulegen.

Danksagungen

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Allen Patienten des IRENEA-Vithas Sevilla Aljarafe Krankenhauses, zusammen mit ihren Angehörigen und allen Fachleuten, gebührt besondere Anerkennung für ihre unschätzbare Unterstützung während des Abschlusses dieser Forschung. Darüber hinaus wurde diese Studie im Rahmen des Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen DOC-BOX-Projekts (#101131344) durchgeführt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
64 Elektroden Aktiv ZweiBioSemihttps://www.biosemi.com/products.htmElektroenzephalographie-Aufzeichnungsgerät
ActiCHamp Plus / BrainAmp 64 MRplusProdukte für das Gehirnhttps://brainvision.com/products/Elektroenzephalographie-Aufzeichnungsgerät
Brain Vision Analyzer 2.0Produkte für das Gehirnhttps://brainvision.com/products/analyzer-2/Software zur Elektroenzephalographie-Analyse
EASY-Clip / RELIfit-Tragus / RELI-StickSoterix Medizinhttps://soterixmedical.com/research/tavnstaVNS-Gerät
Elektro GelTelic GruppeG-10Elektroenzephalographisches Gel
Enobio/ StartimNeuroelektrikhttps://www.neuroelectrics.com/Elektroenzephalographie-Aufzeichnungsgerät
E-PrimePsychologische Software-Toolshttps://pstnet.com/products/e-prime/Paradigmen-Design-Software
G*LeistungUniversitätä t Dü SSELDORFhttps://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpowerStatistische Software
g.NAUTILUSG.Techttps://www.gtec.at/Elektroenzephalographie-Aufzeichnungsgerät
JY-VNS-200Jingyi Medizintechnikhttps://www.jingyimed.com/taVNS-Gerät
MATLab und EEGLabMathWorks (Englisch)https://www.mathworks.com/products/matlab.htmlSoftware zur Elektroenzephalographie-Analyse
NemosCerbomed / tVNS Technologieshttps://t-vns.com/taVNS-Gerät
Nicolet MonitorNicolet / Natus Medical Incorporatedhttps://natus.com/es/neuro/monitor-nicolet/Elektroenzephalographie-Aufzeichnungsgerät
ParasymParasymhttps://www.parasym.co/taVNS-Gerät
PythonPython-Software-Stiftunghttps://www.python.org/Software zur Elektroenzephalographie-Analyse
RR Foundation for Statistical Computinghttps://www.r-project.org/Statistische Software
SDZ-IIBSuzhou Fabrik für medizinische Geräte / Hwato http://www.hwato-med.com/taVNS-Gerät
SPSSIBMhttps://www.ibm.com/es-es/products/spss-statisticsStatistische Software
StatistikStatSofthttps://www.statsoft.de/en/data-science-applications/tibco-statistica/Statistische Software
taVNS501Changzhou Rishena Medizinprodukthttps://www.rishena.com/?l=entaVNS-Gerät
TEN-20BionischD-04-00WVElektroenzephalographische leitfähige Paste
TENS-200AEveryway Medical Instruments Co., LtdE200A16A000144taVNS-Gerät

Referenzen

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