Methodenartikel

Oromukosal als alternative Methode zur Verabreichung von Cannabisprodukten bei Nagetieren

DOI:

10.3791/68104

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22. August 2025

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1Laboratório de Neuroquímica, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2Laboratório Intermediário de Neuropatologia Experimental, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Die orale Verabreichung über eine Sonde bei Nagetieren kann zu Stress führen, der mit der Fixierung verbunden ist. Wir untersuchten die oromukosale/bukkale Verabreichung von CBD-angereichertem Cannabisextrakt, bei der Ratten 15 Tage lang mit dem Extrakt in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag behandelt wurden. Die Behandlungen wurden oral mit einer Mikropipette verabreicht, wobei eine liebevolle Berührungstechnik verwendet wurde, um die Tiere zu handhaben.

Zusammenfassung

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Die orale Verabreichung von Arzneimitteln bei Labornagetieren wie Ratten erfolgt konventionell mit der Sondentechnik. Trotz ihrer Wirksamkeit kann die Sonde zu Stress führen, der mit der Fixierung verbunden ist, insbesondere nach wiederholtem Umgang mit Tieren. Um diese nachteiligen Auswirkungen zu mildern und die Morbidität im Zusammenhang mit herkömmlichen Methoden zu reduzieren, untersuchten wir die oromukosale/bukkale Verabreichung von Cannabidiol (CBD)-angereichertem Cannabisextrakt. Bei dieser Methode wurden männliche Ratten 15 Tage lang täglich mit mittelkettigen Triglyceriden (TCM) behandelt, die aus Kokosnussöl oder CBD-angereichertem Cannabisextrakt gewonnen wurden. Jede Behandlung wurde einzeln durchgeführt, während die Tiere mit einer liebevollen Berührungstechnik sanft ruhiggestellt wurden. Bei der Verabreichung wurde die ölige Formulierung mit einer Mikropipette direkt in die Mundschleimhaut aufgetragen. Die Dosierung wurde auf der Grundlage der CBD-Konzentration im Cannabisextrakt berechnet, standardisiert auf 3 mg/kg/Tag. Um die Genauigkeit zu gewährleisten, wurden die Tiere täglich gewogen, so dass die Dosis entsprechend den Gewichtsänderungen während des Behandlungszeitraums angepasst werden konnte. Diese Methode bietet eine nicht-invasive und stressreduzierende Behandlung, die das Wohlergehen der Tiere in Versuchsumgebungen verbessern kann. Die Behandlung mit CBD-angereichertem Cannabisextrakt war sicher, und die Analyse des Hippocampus dieser Tiere zeigte Veränderungen in den Expressionsniveaus von GluA1- und GFAP-Proteinen, die direkt mit der Funktionalität des glutamatergen Rezeptors bzw. der Neuroinflammation verbunden sind. Dies deutet darauf hin, dass Cannabisextrakt unter pathologischen Zuständen angewendet werden könnte, bei denen glutamaterge Exzitotoxizität und Astrogliose beobachtet werden.

Einleitung

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Die Verabreichung von Arzneimitteln und Substanzen mit therapeutischem Potenzial bei Versuchstieren ist nach wie vor eine entscheidende Komponente im Versuchsdesign der präklinischen Forschung. Zu den gängigen Methoden gehören zwar intraperitoneale, subkutane Injektionen oder orale Sonden, aber sie sind aufgrund von stressbedingten Tierschutzproblemen bei Tieren oft in ihrer Translationskapazität eingeschränkt 1,2. Darüber hinaus spiegeln diese Verabreichungswege nicht immer den Weg wider, der für die Anwendung beim Menschen empfohlen wird, was sich möglicherweise auf die Anwendbarkeit der Ergebnisse im klinischen Umfeld auswirkt. Vor allem Nagetiere spielen bei diesen Untersuchungen eine entscheidende Rolle, da sie als Modellorganismen dienen, um klinische Szenarien beim Menschen zu simulieren. Um die Gültigkeit und Zuverlässigkeit dieser Studien zu gewährleisten, ist es unerlässlich, Versuchsbedingungen zu schaffen, die den Stress für Versuchstiere minimieren und die Verwendung solcher Substanzen beim Menschen nachahmen. Darüber hinaus gibt es mehrere Verabreichungsprotokolle, und diese Wahl erfordert eine sorgfältige Überlegung und Planung, um die Verabreichung der Substanz an das Tier zu optimieren und gleichzeitig mögliche unerwünschte Erfahrungen aus dem Verfahren zu minimieren3.

In diesem Zusammenhang bestand das Ziel darin, ein Protokoll zu erstellen, das die oromukösale Verabreichung 4,5 von Cannabisextrakt nachahmt, ähnlich der aktuellen klinischen Praxis 6,7,8,9, um Langzeitbehandlungen bei Rattenzu erleichtern 10. Die Immobilisierung durch affektive Berührung wird so durchgeführt, dass die Haut hinter dem Hals des Tieres sanft nach hinten gezogen wird und es über seinen Käfig angehoben wird, bis seine Schwänze die Einstreu nicht mehr berühren, um zu simulieren, wie Muttertiere ihre Jungen tragen. Mit einer Mikropipette wird der Cannabisextrakt, eine ölige Lösung, präzise in die Mundhöhle abgegeben, wobei die innere Schleimhaut der Wange berührt wird, gefolgt von der Rückkehr der Ratten in ihre Käfige. Dieser Ansatz zielt nicht nur darauf ab, Stress zu vermeiden und möglicherweise das Wohlergehen der betroffenen Tiere zu verbessern, sondern auch die präklinischen Methoden stärker an die klinische Praxis anzupassen. Die Untersuchung zeigte, dass gesunde Ratten, die diesem oromukösalen Verabreichungsprotokoll unterzogen und mit Cannabisextrakt behandelt wurden, signifikante neurochemische Modifikationen aufwiesen10. Diese Veränderungen deuten auf eine mögliche neuroprotektive Wirkung der Behandlung hin. Insbesondere wurde festgestellt, dass die mit CBD angereicherten Cannabisextrakte die molekulare Architektur der glutamatergen Synapsen modulieren, die GFAP-Expression in Astrozyten regulieren und die Morphologie von Mikrogliazellen verändern. Bemerkenswert ist, dass diese neurochemischen und zellulären Anpassungen ohne beobachtbare Verhaltensänderungen auftraten, was die nuancierte biochemische Wirkung der Behandlung unterstreicht10.

Cannabispflanzen sind weithin für ihre medizinischen Eigenschaften bekannt, die seit der Antike erforscht werden11, aber erst in den letzten Jahrzehnten wurden ihre biochemische Zusammensetzung und ihr pharmakologisches Potenzial umfassender untersucht 12,13,14. Die wichtigsten Phytocannabinoide, Cannabidiol (CBD) und Δ 9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), sowie kleinere Phytocannabinoide und Terpene sind für eine Vielzahl von therapeutischen Wirkungen verantwortlich, die für verschiedene Pathologien beschrieben wurden 15,16,17. In diesem Sinne wurde die Verwendung von Produkten auf Cannabisbasis in der klinischen Praxis für mehrere klinische Zustände zugelassen und empfohlen 6,7,8,18. Zusätzlich zu diesen klinischen Fortschritten gab es einen Anstieg der präklinischen Forschung mit Produkten auf Cannabisbasis 9,19,20,21. Solche Studien sind wertvoll für die Beurteilung physiologischer Reaktionen, potenzieller Nebenwirkungen und Verhaltensänderungen22. Der Weg der Arzneimittelverabreichung ist ein kritischer Bestandteil von Studien, und in der Literatur werden mehrere therapeutische Ansätze zur Verabreichung von Phytocannabinoiden oder Produkten auf Cannabisbasis verwendet, wie z. B. Inhalation23,24 (oder Rauch), intraperitoneale Injektion25, Minipumpen 26,27,28 und Sonde29. Diese Techniken variieren in Komplexität, Dauer der Behandlung und Abschlusszeit und erzeugen unterschiedliche physiologische Reaktionszeiten, die sich auf das Verhalten der Tiere auswirken. Darüber hinaus können Fehler bei der Anwendung dieser Techniken zu einer unwirksamen Behandlung, einer hohen Variabilität in der Studie und sogar zum Tod des Individuums führen 3,30,31,32,33,34.

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Stimulation von Mechano-Afferenzen gezielt zur Stressreduktion nicht nur bei Nagetieren, sondern auch bei Menschen eingesetzt werden kann. Daher moduliert die körperliche Berührung neben der alleinigen Wirkung auf die Nervenstimulation auch psychische Merkmale und trägt zur Verbesserung von Beeinträchtigungen bei, die durch langfristigen leichten Stress verursacht werden 35,36,37. Diese nicht-invasive Methode wurde entwickelt, um eine langfristige Behandlung zu erleichtern, indem sie die Zeit der motorischen Einschränkung der Tiere und den daraus resultierenden Stress durch übermäßige Handhabung reduziert und so die Lebensqualität und das Überleben dieser Tiere erhält. Darüber hinaus kann die Methode auch für andere Nagetierarten und orale Medikamente eingesetzt werden.

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Protokoll

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Die Forschung wurde in Übereinstimmung mit ethischen Standards durchgeführt. Alle Verfahren wurden von der Ethikkommission für die Verwendung von Tieren in der Forschung (CEUA) des Zentrums für Gesundheitswissenschaften (CCS) an der Bundesuniversität von Rio de Janeiro (UFRJ) genehmigt; CEUA: 079/22 (Protokollcode 014/19, genehmigt am 27. März 2019).

1. Berechnung der Dosierung nach dem Tiergewicht

  1. Vor Beginn des Verabreichungsprotokolls sollten männliche Wistar-Ratten (Rattus norvegicus) im Alter von 45 bis 60 Tagen nach der Geburt in Behandlungsgruppen eingeteilt werden. Eine Gruppe erhielt als Kontrolle mittelkettige Triglyceride (MCT), die aus Kokosöl gewonnen wurden, während die andere Gruppe einen CBD-angereicherten Vollspektrum-Cannabisextrakt erhielt. Verabreichen Sie beide Behandlungen täglich für 15 Tage. Standardisieren Sie die Dosierung des Cannabisextrakts auf 3 mg/kg/Tag, wobei täglich Anpassungen basierend auf dem Gewicht jedes Tieres vorgenommen werden, um eine genaue Dosierung zu gewährleisten.
  2. Wiegen des Tieres: Legen Sie jede Ratte einzeln mit einem kleinen Behälter auf die Waage. Warten Sie, bis sich das Gewicht in g stabilisiert hat. Nehmen Sie das Tier von der Waage.
  3. Dosisberechnung: Berechnen Sie die zu verabreichende Dosis basierend auf dem Gewicht des Tieres. Verwenden Sie die Formel:
    Dosis (mg) = [Gewicht (g) x CBD-Konzentration (mg/kg)]/1.000
    HINWEIS: Für dieses Protokoll haben wir einen CBD-angereicherten Cannabisextrakt mit einer CBD-Konzentration von 24 mg/ml verwendet. In diesem Fall betrug beispielsweise das Gesamtvolumen der verabreichten Lösung für ein 200-g-Tier 25 μl, ein kleines Volumen, das in die innere Wange gegeben wurde.
    1. Verwenden Sie die folgende Standardformel, um das Volumen für die Verabreichung zu berechnen
      Volumen (μL) = [D (mg/kg) x W (g)]/C (mg/ml)
      wobei D = zu verabreichende Dosis, W = Tiergewicht und C = Lösungskonzentration
  4. Notieren Sie die erforderliche Dosierung für jedes Tier.

2. Immobilisierung und Verabreichung des Cannabisextrakts

  1. Vorbereitung: Nehmen Sie das Tier zum Zeitpunkt der Verabreichung einzeln aus seiner Käfiggruppe, um Störungen zu vermeiden. Ziehe mit einer Mikropipette die berechnete Dosierung des Cannabisextrakts für jedes einzelne Tier.
    HINWEIS: Die Tiere wurden nur während der Verabreichung kurz isoliert, um Störungen zu minimieren. Die Ratten wurden nicht dauerhaft isoliert gehalten.
  2. Immobilisierung: Beruhigen Sie das Tier sanft, indem Sie die Haut hinter dem Hals sanft nach hinten ziehen. Halten Sie es über den Boden des Käfigs, bis der Schwanz die Einstreu nicht mehr berührt. Stellen Sie sicher, dass die Bewegungen des Tieres angemessen eingeschränkt werden, ohne Schaden zu nehmen.
    HINWEIS: Dieser Schritt erfordert einen festen, aber sanften Griff, um Stress zu vermeiden.
    1. Bei Unruhe des Tieres führen Sie einen sanften Schwung mit dem angehobenen Tier durch, um es ruhiger zu machen.
  3. Anwendung: Setze die Pipettenspitze mit dem Cannabisextrakt vorsichtig in die innere Wange des Tieres ein. Stellen Sie sicher, dass das Tier den Cannabisextrakt schluckt. Dieser Schritt dauert ca. 30 s.
    1. Aufgrund der Positionierung der Mikropipette in der Mundhöhle des Tieres und des geringen verabreichten Volumens ist es unwahrscheinlich, dass das Tier die Lösung ausspuckt. In diesem Fall sollten Sie die Dosis jedoch nicht erneut verabreichen, um eine Überdosierung zu vermeiden.
      HINWEIS: Die verwendete Stammlösung von CBD-angereichertem Cannabisextrakt enthielt 24 mg/ml CBD in ihrer Formulierung, deren verwendetes Vehikel MCT (mittelkettige Triglyceride - bereitgestellt durch Kokosnussöl) war. Öle werden häufig als Extraktlösungsmittel von schwer wasserlöslichen Arzneimitteln wie CBD und Cannabispflanzen verwendet. MCT ist ein effizientes Vehikel, das zu einer besseren Bioverfügbarkeit und Stabilität dieser Präparate führt 38,39,40. Diese erhöhte Konzentration und hohe Viskosität aufgrund der öligen Lösung ermöglichte es, ein sehr geringes Volumen in die innere Wange des Tieres zu bringen und eine sehr geringe Wahrscheinlichkeit, dass ein Teil davon ausläuft. Auch wenn solche Verluste in einigen Fällen auftreten können, abgesehen davon, dass ein Teil seines Volumens direkt geschluckt wird, anstatt über die Schleimhaut aufgenommen zu werden, ist es eine sehr zuverlässige Darstellung dessen, was in der klinischen Praxis, vor allem bei Kindern, geschieht 6,7.
  4. Stellen Sie sicher, dass jede Behandlung von demselben Bediener durchgeführt wird und dass der Bediener keine kosmetischen Produkte mit Aromen verwendet.

3. Nachsorge und Analyse

  1. Lassen Sie das Tier vorsichtig los und bringen Sie es in seine Gruppe zurück.
  2. Nach der Verabreichung sind die Tiere kurz (ca. 5-10 Minuten) auf unmittelbare Nebenwirkungen zu überwachen. Dazu gehört eine genaue Beobachtung auf Verhaltensänderungen, insbesondere auf Anzeichen im Zusammenhang mit der Cannabinoid-Vierheit (Katalepsie, verminderte Bewegungsaktivität, Ptosis und Unterkühlung), die auf eine unerwartete oder übermäßige Reaktion auf den Cannabisextrakt hinweisen könnten. Überwachen Sie die Tiere zusätzlich auf Anzeichen von Atemnot (Atemnot, Keuchen) und oralen Reizungen (Entzündungen, übermäßiger Speichelfluss).
  3. Achten Sie besonders auf Anzeichen von Magen-Darm-Beschwerden wie Erbrechen oder Durchfall, da diese das Wohlergehen der Tiere beeinträchtigen und möglicherweise die Behandlung beeinträchtigen können41. Es ist wichtig zu beachten, dass in dieser Studie keine Nebenwirkungen beobachtet wurden.
  4. Um die Auswirkungen der 15-tägigen Behandlung weiter zu beurteilen, führen Sie eine umfassende Reihe von Analysen durch. Dazu gehören Verhaltensbewertungen mit dem Freifeldtest zur Bewertung der Bewegungsaktivität und dem neuartigen Objekterkennungstest zur Beurteilung des Kurzzeitgedächtnisses.
  5. Euthanasieren Sie Tiere und sammeln Sie Hippocampusgewebe für das Western Blotting, um den Proteingehalt im Zusammenhang mit der synaptischen Plastizität und Gliaaktivität zu quantifizieren. Durchführung von Immunhistochemie zur Untersuchung der Mikroglia-Morphologie und phagozytären Aktivität im Hippocampus und Bereitstellung eines detaillierten Verständnisses der zellulären und molekularen Veränderungen, die durch eine langfristige Exposition gegenüber dem CBD-angereicherten Cannabisextrakt induziert werden10.

4. Offenes Feldtestprotokoll

  1. Platziere das Tier einzeln in der Mitte der quadratischen Arena. Starten Sie die Aufnahme, wenn die Kamera an den Computer angeschlossen ist. Stelle sicher, dass die Kamera über der quadratischen Arena platziert ist, damit du den gesamten Bereich der Arena sehen kannst.
  2. Stellen Sie eine Stoppuhr auf 5 Minuten. Jede Ratte muss die Arena frei erkunden. Halten Sie nach Ablauf des Zeitraums die Stoppuhr und die Aufnahme an.
  3. Entferne das Tier aus der quadratischen Arena.

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Ergebnisse

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Die Methodik wurde bereits von unserer Gruppe verwendet. Diese Studie untersucht die langfristigen Auswirkungen von mit Cannabidiol angereichertem Cannabisextrakt und konzentriert sich dabei auf Wachstum, Verhalten und synaptische Veränderungen. Die oromukösale Verabreichung eines mit CBD angereicherten Cannabisextrakts in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag wirkte sich nicht nachteilig auf das Wachstum der Tiere von der Jugend bis zum frühen Erwachsenenalter aus. Wichtige physiologische Paramet...

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Diskussion

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Das beschriebene Protokoll bietet einen verfeinerten Ansatz für die oromukosale Verabreichung von Cannabisextrakten bei Ratten und bietet den bemerkenswerten Vorteil, dass es sowohl für den Bediener als auch vor allem für das Tier angenehm ist und Wohlbefinden, Sicherheit und präzise Kontrolle über die verabreichte Dosis für eine effektive Resorption bietet. Der oromukossale Weg ist wirtschaftlich und relativ sicher, und einige Tiere können je nach verabreichter Verbindung zur freiwillig...

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Offenlegungen

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Die Autoren erklären, dass es keine Interessenkonflikte bezüglich der Veröffentlichung dieses Beitrags gibt.

Danksagungen

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Die Autoren danken dem Team in der Tiereinrichtung im Zwischenlabor für Zelluläre Biophysik für die Unterstützung. Anerkennung gilt auch der Ethikkommission für die Verwendung von Tieren der Bundesuniversität von Rio de Janeiro für ihre Aufsicht. Diese Arbeit wurde finanziert von der Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), der Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) und dem Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
CBD-angereichertes CannabisextraktFarmacannabis-Projekt – Bundesuniversität Rio de Janeiro (UFRJ)xCannabinoid-Konzentrationen: CBD = 24,0 mg/mL; ?9-THC = 1,0 mg/mL; CBDA = 0,5 mg/mL; THCA und CBN wurden nicht nachgewiesen.
HandschuheNUGARDCA 41.485Synthetisches Kautschukmaterial (Nitril)
MikropipetteLabmate Pro/LabMate+LMP-20020-200 μl
Ölige Lösung mittelkettiger Triglyzeride (MCT)MCT; Gehirn-TCM, Puravida7907981000102Verwendung als Fahrzeuglösung
Maßstab123 util1783912Die minimale und maximale Empfindlichkeit beträgt jeweils 1 g bzw. 10 kg

Referenzen

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