Method Article

Muskelvisualisierungs- und Bewertungsmethoden für Immun-Checkpoint-Inhibitor-assoziierte Myositis

DOI:

10.3791/68178

⸱

August 12th, 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Rheumatology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University (SJTUSM), 2Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, 3National Center for Neurological Disorders (NCND), 4Huashan Rare Disease Center, Huashan Hospital, Shanghai Medical College, Fudan University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) revolutionieren die Krebstherapie, riskieren aber Myositis; Eine frühzeitige multimodale Evaluierung (klinisch, Biomarker, EMG, Bildgebung, Biopsie) optimiert die Diagnose, das Management und die Protokollstandardisierung bei diagnostischen Herausforderungen.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) haben die Landschaft der Krebstherapie grundlegend verändert, doch ihre Verabreichung korreliert häufig mit immunbedingten unerwünschten Ereignissen (irAEs), unter denen Myositis, eine entzündliche Erkrankung, die die Muskeln betrifft, hervorsticht. Die rechtzeitige Identifizierung und gründliche Beurteilung der Myositis im Zusammenhang mit ICI sind für ein effektives therapeutisches Management und die Verbesserung der Patientenprognosen unerlässlich. In diesem Bericht stellen wir eine detaillierte Bewertung der Muskelfunktion vor, die darauf abzielt, die ICI-bedingte Myositis genau zu diagnostizieren und zu beurteilen. Wesentliche diagnostische Methoden, wie z. B. klinische Bewertungen, Bewertungen der Muskelkraft, die Analyse von Laborbiomarkern, Elektromyographie (EMG), bildgebende Verfahren und Muskelbiopsien, werden unter die Lupe genommen. Die Komplexität, die mit der Unterscheidung von ICI-induzierter Myositis von anderen Autoimmunerkrankungen sowie Nicht-Autoimmunerkrankungen verbunden ist, wird gründlich untersucht. Eine fokussierte Bewertung muskelspezifischer Faktoren ist unerlässlich, um die diagnostische Präzision zu verfeinern, Patientenmanagementstrategien zu optimieren und standardisierte Protokolle für die Beurteilung zu etablieren. Indem wir diese kritischen Aspekte berücksichtigen, können wir ein differenzierteres Verständnis der ICI-bedingten Myositis ermöglichen, was letztendlich zu verbesserten Ergebnissen für Patienten führt, die von dieser Erkrankung betroffen sind. Dieser umfassende Ansatz hilft nicht nur bei der rechtzeitigen Erkennung von Myositis, sondern trägt auch zu dem übergeordneten Ziel bei, die Wirksamkeit der Immuntherapie in onkologischen Umgebungen zu maximieren.

Introduction

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Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) sind zu einem Eckpfeiler in der Behandlung verschiedener bösartiger Erkrankungen geworden und bieten eine neue Dimension in der Krebstherapie, indem sie das Immunsystem modulieren, um Krebszellen zu erkennen und anzugreifen1. Diese neuartige Klasse von Medikamenten ist jedoch nicht ohne Herausforderungen, da sie zu immunbedingten unerwünschten Ereignissen (irAEs) führen kann, die jedes Organsystem, einschließlich des Bewegungsapparates, betreffen können2.

Myositis, eine Erkrankung, die durch Entzündungen und Schädigungen des Muskelgewebes gekennzeichnet ist, ist eine solche irAE, die sich in der Regel als Muskelschwäche, Schmerzen und erhöhte Muskelenzyme manifestiert3. Die Inzidenz von ICI-bedingter Myositis ist zwar selten, birgt aber eine erhebliche Morbidität und könnte die Lebensqualität der Patienten und die Ergebnisse der Krebsbehandlung stark beeinträchtigen4.

Frühere Forschungen zu den Mechanismen, die Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI)-bedingten unerwünschten Ereignissen zugrunde liegen, konzentrierten sich auf die Rolle der Hyperaktivierung des Immunsystems. ICIs wie Anti-PD-1- und Anti-CTLA-4-Antikörper verstärken die T-Zell-Antworten gegen Tumore, können aber auch zu Autoimmunität führen, indem sie das Gleichgewicht der Immuntoleranz stören. Studien haben gezeigt, dass die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen und die daraus resultierende Zytokinfreisetzung Entzündungsreaktionen in verschiedenen Organen auslösen kann, die zur Entwicklung von Nebenwirkungen wie Arthritis, Myositis und Colitis beitragen 5,6. Das Verständnis dieser Mechanismen ist entscheidend für die Entwicklung von Strategien zur Vorhersage, Vorbeugung und Bewältigung dieser unerwünschten Ereignisse.

Das klinische Erscheinungsbild einer ICI-bedingten Myositis umfasst häufig unspezifische Symptome wie Muskelschwäche, Myalgie und Müdigkeit, die die Diagnose erschweren können7. Die Schwäche kann die Augenmuskulatur, die Gesichts- und Halsmuskulatur, die Nackenmuskulatur sowie den Schultergürtel und die Beckengürtelmuskulatur betreffen. Die Patienten können Schwierigkeiten haben, die Augen zu öffnen, zu sprechen, zu schlucken, den Kopf oder die Gliedmaßen zu heben oder zu atmen. Darüber hinaus haben einige Patienten eine Beteiligung des Myokards, die sich häufig als Atembeschwerden, Brustschmerzen und Herzklopfen manifestiert. In schwerwiegenden Fällen kann es zu Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und bösartigen Herzrhythmusstörungen kommen. Eine ICI-bedingte Myositis kann auch mit einem Myasthenia gravis (MG)-ähnlichen Syndrom und Atemversagen einhergehen. Die berichteten Merkmale von Patienten mit ICI-Myositis sind in Tabelle 1 7,8,9 zusammengefasst. Die Erkrankung kann innerhalb von Tagen bis Monaten nach Beginn der ICI-Therapie auftreten und auch nach Absetzen der ICI10 Monate bis Jahre andauern. Die betroffenen Muskeln können die Beweglichkeit einschränken und bleibende Schäden erleiden, die in schweren Fällen eine Gelenkersatzoperation erforderlich machen11. Daher ist das Verständnis der Evaluationsmethoden für ICI-bedingte Myositis für ein effektives Patientenmanagement unerlässlich.

Die Diagnose einer ICI-bedingten Myositis basiert auf klinischen Symptomen, erhöhten Serummuskelenzymen (Kreatinkinase) und Entzündungsmarkern, einschließlich T-Zell-Aktivierung, Elektromyographie (EMG) und ggf. Muskelbiopsie1 2,13,1 4. Diese Auswertungen helfen, idiopathische entzündliche Myopathien (IIM) von ICI-bedingter Myositis zu unterscheiden.

Die Behandlung von ICI-bedingter Myositis umfasst in der Regel Kortikosteroide als erste Behandlungslinie15. In Fällen, die nicht auf Steroide ansprechen, kann eine zusätzliche immunsuppressive Therapie wie Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Rituximab oder Abatacept in Betracht gezogen werden1 6,17,1 8. Die Entscheidung, nach Abklingen der Myositis erneut mit ICI zu konfessionieren, erfordert eine sorgfältige Abwägung der Risiken und des Nutzens unter strenger Überwachung des Wiederauftretens von irAEs19.

Ziel ist es, einen umfassenden Überblick über die Evaluationsmethoden der ICI-bedingten Myositis zu geben, einschließlich des klinischen Erscheinungsbildes, des diagnostischen Ansatzes, der bildgebenden Verfahren und der Behandlungsstrategien. Wir werden auch die potenziellen Fallstricke und Herausforderungen bei der Diagnose und Behandlung dieser schwerwiegenden irAE erörtern und die Notwendigkeit eines multidisziplinären Ansatzes hervorheben, um eine optimale Patientenversorgung zu gewährleisten.

FALL-PRÄSENTATION:
Ein 70-jähriger asiatischer Mann stellte sich in den letzten 20 Tagen mit fortschreitenden Schlupflidern und Schwäche der Gliedmaßen vor. Er litt auch unter Schwindel, Herzklopfen und Schwierigkeiten beim Schlucken und Atmen innerhalb der ersten Woche nach dem Auftreten der Symptome. Seine Muskelschwäche verschlimmerte sich rapide, und er war bettlägerig, konnte sich innerhalb von 3 Wochen nach Auftreten der Symptome nicht mehr bewegen, essen oder sprechen, und aufgrund der CO2 -Retention war eine mechanische Beatmung erforderlich.

Diagnose, Beurteilung und Plan:
Der Patient wurde einer umfassenden Anamnese und einer systemischen Überprüfung unterzogen. Seine Muskelschwäche und andere Symptome traten zwei Wochen nach Beginn der Anti-PD-1-Immuntherapie gegen Plattenepithelkarzinom auf. Die körperliche Untersuchung ergab eine generalisierte Muskelschwäche, ein Versagen der Atemmuskulatur und eine vollständige bilaterale Ptosis. Labortests, einschließlich des Kreatinkinase-Spiegels, des kardialen Troponin-I-Spiegels, Elektrokardiogramme und MRT der beidseitigen Oberschenkelmuskulatur, halfen bei der Identifizierung des Muskelschadens. Eine Muskelbiopsie bestätigte eine entzündliche Myopathie. Die Autoantikörper-Panels für Myositis und Myasthenia gravis waren negativ. Die durchflusszytometrische Färbung von CD38 und HLA-DR auf zirkulierenden CD8-T-Zellen bestätigte die Aktivierung von T-Zellen in Bezug auf eine Anti-PD-1-Therapie.

Bei dem Patienten wurde eine ICI-bedingte Myositis diagnostiziert, die wahrscheinlich durch die Anti-PD-1-Therapie induziert wurde, nachdem andere Erkrankungen durch negatives Neostigmin und wiederholte Nervenstimulationstests sowie das Fehlen relevanter Autoantikörper ausgeschlossen worden waren.

Symptome wie generalisierte Muskelschwäche, Atemmuskelversagen, bilaterale Ptosis und Schwierigkeiten beim Bewegen der Zunge sowie abnormale MRT-Befunde und histopathologische Hinweise auf Muskelfaserschäden unterstützten die Diagnose einer ICI-bedingten Myositis.

Differentialdiagnosen waren idiopathische entzündliche Myopathien, Myasthenia gravis sowie neurologische, infektiöse oder metabolische Erkrankungen, die durch spezifische Tests ausgeschlossen wurden.

Der Patient wurde mit Methylprednisolon (80 mg täglich) und Abatacept (125 mg wöchentlich) begonnen, um den Entzündungsprozess zu kontrollieren. Der Grundgedanke war, Entzündungen zu reduzieren und weitere Muskelschäden zu verhindern. Nach 4 Wochen wurde die Glukokortikoid-Dosis reduziert und Abatacept abgesetzt. Der Patient zeigte eine Verbesserung der Muskelkraft und der funktionellen Erholung.

Es wurden keine signifikanten Komplikationen festgestellt, obwohl eine sorgfältige Überwachung der Immunantworten und eine allmähliche Reduzierung der Behandlung erforderlich waren, um Schübe oder weitere Muskelschäden zu vermeiden. Der Patient sprach gut auf das Behandlungsschema an und erlangte die Fähigkeit zurück, die Augen zu öffnen, selbstständig zu essen, zu sprechen und zu gehen.

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Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Alle Patienten gaben eine schriftliche Einwilligung, und die Studie wurde von der Ethikkommission des Renji Hospital (ID: 2013-126) in Shanghai, China, genehmigt.
HINWEIS: Bei Verdacht auf ICI-Myositis ist eine gründliche diagnostische Abklärung unerlässlich. Die ICI-bedingte Myositis erfordert einen umfassenden diagnostischen Ansatz, der verschiedene Bewertungsmethoden umfasst, um die Diagnose zu bestätigen, den Schweregrad der Erkrankung zu beurteilen und das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen. Ein detailliertes Auswertungsprotokoll finden Sie hier.

1. Anamnese und Symptombeurteilung

  1. Erhalten Sie eine vollständige Anamnese von Patienten mit Krebs in der Vorgeschichte, die Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) erhalten haben, die auf PD-1/PD-L1 und/oder CTLA-4 abzielen. Identifizierung von Patienten mit neu auftretender Muskelschwäche, Dyspnoe oder Brustschmerzen nach einer ICI-Therapie. Tabelle 2 zeigt eine standardisierte Symptom-Checkliste. Überprüfen Sie die Anamnese auf eine bereits bestehende Diagnose einer Myositis.
  2. Beurteilen Sie den Zeitpunkt des Auftretens der Symptome in Bezug auf die ICI-Behandlung. Erfassen Sie den Beginn der Symptome nach dem ersten oder zweiten Zyklus der ICI-Therapie.
    HINWEIS: Eine ICI-Myositis entwickelt sich wahrscheinlich kurz nach den ersten 1 oder 2 Zyklen von ICI. Wenn die Symptome nach mehreren Zyklen oder nach Absetzen von ICI auftreten, sollten die folgenden Ursachen in Betracht gezogen werden: 1) nicht-ICI-induzierte Myositis: wie paraneoplastisches Syndrom oder Myopathie, die durch Tumorprogression verursacht wird; 2) Wiederauftreten oder Koexistenz von Autoimmunerkrankungen: Eine bereits bestehende Dermatomyositis kann während der ICI-Behandlung erneut auftreten, oder es können pathologische Prozesse vorliegen, die durch andere Autoantikörper (wie z. B. Anti-TIF1γ-Antikörper oder anti-quergestreifte Muskelantikörper) gesteuert werden; 3) Infektionen oder Toxizitäten durch andere Medikamente: Infektionen, die Myositis oder neuromuskuläre Toxizitäten durch andere Chemotherapeutika (wie Paclitaxel) verursachen, sollten ausgeschlossen werden.

2. Körperliche Untersuchung

  1. Beurteilung von Hautmanifestationen
    1. Beobachten Sie die Haut des Patienten von Kopf bis Fuß und beurteilen Sie, ob der Patient die charakteristischen Hautausschläge einer Dermatomyositis hat (z. B. Heliotrop-Hautausschlag, Gottron-Papeln oder Schalzeichen).
  2. Evaluierung der gemeinsamen Beteiligung
    1. Untersuchen Sie den Patienten auf Beschwerden über Gelenkschmerzen, Schwellungen oder Steifheit, die auf eine koexistierende entzündliche Arthritis hinweisen können.
    2. Beurteilen Sie jedes Gelenk, indem Sie auf erhöhte Hauttemperatur über dem betroffenen Gelenk prüfen, auf Druckempfindlichkeit an der Gelenkstelle tasten und den Bewegungsumfang des Gelenks beurteilen.
    3. Unterscheiden Sie zwischen Schwäche, die durch Gelenkentzündungen verursacht wird, und Schwäche aufgrund von Muskelbeteiligung. Die Unterschiede zwischen Muskelschwäche und Gelenksteifigkeit sind in Tabelle 3 aufgeführt.
  3. Herz-Lungen-Untersuchung
    1. Führen Sie eine umfassende Beurteilung der Atemfunktion durch.
      1. Erkundigen Sie sich nach Symptomen wie Atemnot oder Lungenknistern.
      2. Führen Sie eine Auskultation des Brustkorbs durch, um abnormale Herztöne oder -geräusche zu erkennen.
    2. Untersuchen Sie auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz, indem Sie auf periphere Ödeme (Schwellungen in den Extremitäten) und Jugularvenendehnungen untersuchen.
    3. Beurteilung des Schweregrads der Herzinsuffizienz durch den Nachweis von natriuretischem Peptid (BNP) vom B-Typ und Echokardiographie.
  4. Neurologische Untersuchung
    1. Führen Sie eine grundlegende neurologische Untersuchung durch, um andere mögliche Ursachen für Schwäche auszuschließen.
    2. Führen Sie eine umfassende Untersuchung durch.
      1. Bewerten Sie den Bewusstseinszustand des Patienten.
      2. Beurteilen Sie die Funktion der Hirnnerven.
      3. Testen Sie die motorische Funktion, einschließlich Muskelkraft, Muskeltonus und Koordination.
      4. Untersuchen Sie wachsam die sensorischen Funktionen und achten Sie auf oberflächliche und tiefe Empfindungen.
      5. Beurteilen Sie tiefe Sehnenreflexe und oberflächliche Reflexe.
    3. Liegen Symptome wie Sensibilitätsverlust, Areflexie und positive pathologische Symptome vor, sollte eine neurologische Beratung angefordert werden.

3. Bewertung der Muskeln

  1. Manuelle Muskeltestung (MMT)
    1. Positionieren Sie den Patienten bequem, entweder sitzend oder liegend, je nachdem, welche Muskelgruppe untersucht wird.
    2. Weisen Sie den Patienten an, eine bestimmte Bewegung gegen Widerstand auszuführen, z. B. das Heben eines Arms oder Beins.
    3. Üben Sie während der Bewegung Widerstand an dem spezifischen Gelenk oder der Muskelgruppe aus.
    4. Benoten Sie die Muskelkraft anhand der folgenden Skala: 0: Keine Muskelkontraktion; 1: Sichtbare Kontraktion ohne Bewegung; 2: Bewegung ohne Schwerkraft; 3: Bewegung gegen die Schwerkraft; 4: Bewegung gegen mäßigen Widerstand; 5: Normale Stärke gegen vollen Widerstand.
      HINWEIS: Es wird empfohlen, dass die Prüferinnen und Prüfer eine gemeinsame Schulung absolvieren, um die Heterogenität der Prüfungsbeurteilung zu verringern.
  2. Führen Sie bildgebende Verfahren durch.
    1. Führen Sie eine Muskelmagnetresonanztomographie (MRT) durch, um das Vorhandensein und das Ausmaß einer Muskelbeteiligung zu beurteilen. Dokumentieren Sie alle beobachteten Muskelödeme und Entzündungen und notieren Sie, ob die Veränderungen diffus oder fokal erscheinen. Priorisieren Sie T1-gewichtete, T2-gewichtete fettunterdrückte (T2-FS) und STIR-Sequenzen (Short-Tau-Inversionswiederherstellung).
      HINWEIS: Die T1-gewichtete Bildgebung hebt strukturelle Anomalien wie Fettinfiltration (die als helle hyperintense Signale erscheint) und Fibrose hervor und bietet eine Ausgangsbeurteilung chronischer Muskelschäden. T2-FS- und STIR-Sequenzen sind entscheidend für den Nachweis aktiver Entzündungen. Diese Sequenzen unterdrücken Fettsignale und erhöhen die Empfindlichkeit gegenüber Ödemen (Gehalt an freiem Wasser in entzündetem Gewebe), die sich in hyperintensen Bereichen manifestieren. STIR ist besonders nützlich, um subtile oder diffuse Ödeme zu erkennen. Alternativ können bildgebende Verfahren wie Muskelultraschall oder PET/CT-Scan eingesetzt werden20.
  3. Führen Sie eine elektrophysiologische Untersuchung durch.
    HINWEIS: ICI-bedingte Myositis, die häufig eine Myasthenia gravis (MG) mit Symptomen wie Ptosis und okulomotorischer Dysfunktion nachahmt 8,2 1, was zu Fehldiagnosen führt, unterstreicht die Notwendigkeit einer umfassenden elektrophysiologischen Untersuchung, einschließlich Nadel-Elektromyographie (EMG), Nervenleitungsuntersuchungen (NCS) und niederfrequenter und hochfrequenter repetitiver Nervenstimulation (RNS).
  4. Bewertung der Atemmuskelstärke: Führen Sie einen Lungenfunktionstest durch, um die Kraft der Atemmuskulatur, insbesondere des Zwerchfells, zu bewerten.
  5. Belastungsverträglichkeitstest: 6-minütiger Gehtest (6MWT)
    1. Erklären Sie dem Patienten den Zweck des Tests und die Bedeutung des Schrittgangs.
    2. Messen und aufzeichnen Sie die Herzfrequenz, den Blutdruck und die Sauerstoffsättigung.
    3. Lassen Sie den Patienten 6 Minuten lang in einem flachen, geraden Gang hin und her gehen.
    4. Weisen Sie den Patienten an, so weit wie möglich in seinem eigenen Tempo zu gehen, damit er bei Bedarf anhalten kann.
    5. Ermutigen Sie den Patienten in regelmäßigen Abständen und notieren Sie sich die zurückgelegte Strecke und alle Anzeichen von Müdigkeit, Atemnot oder Unwohlsein.
    6. Notieren Sie die zurückgelegte Gesamtstrecke sowie die Herzfrequenz und die Sauerstoffsättigung nach dem Training.
    7. Interpretieren Sie die Ergebnisse, indem Sie sie mit etablierten normativen Werten und dem klinischen Zustand des Patienten vergleichen.
      HINWEIS: Die 6MWD für gesunde Erwachsene liegt typischerweise zwischen 400 und 700 m. Für verschiedene Alters- und Geschlechtsgruppen können die Normalwerte für 6MWD variieren. Eine Gehstrecke von weniger als 150 m kann auf eine schwere kardiopulmonale Dysfunktion hinweisen; zwischen 150 m und 425 m können auf eine mittelschwere kardiopulmonale Dysfunktion hindeuten; und mehr als 425 m kann zu einer leichten kardiopulmonalen Dysfunktion gehören.

4. Laboruntersuchungen

  1. Muskelenzymtests: Messen Sie die Spiegel der folgenden Muskelenzyme in Serumproben: Kreatinkinase (CK), Laktatdehydrogenase (LDH), Aspartataminotransferase (AST), Alanintransaminase (ALT).
  2. Beurteilung von Entzündungsmarkern: Beurteilen Sie die Spiegel der folgenden unspezifischen Entzündungsmarker im Serum: Serumferritin, C-reaktives Protein (CRP), Serum-Amyloid A und Erythrozytensedimentationsrate (ESR).
  3. Messung der CD38- und HLA-DR-Expression auf T-Zellen mittels Durchflusszytometrie, um einen relativ spezifischen Hinweis auf die T-Zell-Aktivierung zu erhalten14.
    1. Durchführung einer Oberflächenfärbung von Zellen mit Fluorochrom-konjugierten CD38- und HLA-DR-Antikörpern, gefolgt von einer durchflusszytometrischen Analyse mit Gating an bestimmten Zelluntergruppen.
    2. Quantifizieren Sie positive Zellprozentsätze und die mittlere Fluoreszenzintensität (MFI) in biparametrischen Streudiagrammen, um Aktivierungs- oder Funktionszustände zu bewerten.
  4. Kardiale Troponin I (cTnI)-Tests:
    1. Messung des cTnI-Spiegels zur Beurteilung einer möglichen kardialen Beteiligung bei ICI-bedingten Myositis-Patienten mit erhöhter Krankheitsaktivität und schlechter Prognose.
    2. Bei Patienten mit erhöhten cTnI-Spiegeln werden die Troponinspiegel kontinuierlich überwacht. Führen Sie Elektrokardiogramme (EKG) durch, um Anzeichen einer lebensbedrohlichen ICI-Myokarditis zu erkennen.
    3. Erwägen Sie eine Koronarangiographie für Patienten, die auf ein akutes Koronarsyndrom untersucht werden.
    4. Wenn hämodynamische Instabilität oder Herzrhythmusstörungen auftreten, sollte die Echokardiographie zur schnellen Beurteilung der Herzfunktion und akuter Komplikationen (z. B. Perikarderguss) priorisiert werden.
  5. Autoantikörper-Tests
    1. Test auf das Vorhandensein von Myositis-spezifischen Autoantikörpern (MSA) und Myositis-assoziierten Autoantikörpern (MAA) in Serumproben von Patienten. Die gebräuchlichste Methode ist der Line-Blot-Assay.
    2. Überprüfung des Autoantikörperstatus bei ICI-Myositis-Patienten mit bereits bestehenden Autoantikörpern. Zeichnen Sie jede Entwicklung neuer MSA oder MAA auf.
    3. Zur detaillierten Identifizierung ist die Tabelle 4 zu entnehmen, in der die verschiedenen Autoantikörper zusammengefasst sind, die für ICI-bedingte Myositis und IIM relevant sind.

5. Pathologie

  1. Vorbereitung der Muskelbiopsie
    1. Führen Sie eine gründliche körperliche Untersuchung durch, um geeignete Biopsiestellen auf der Grundlage der folgenden Punkte zu identifizieren: 1) Vorhandensein einer verminderten Muskelkraft; 2) Nachweis eines Myoödems im MRT; 3) Reizbare EMG-Befunde, die auf eine aktive Entzündung hinweisen.
    2. Priorisieren Sie Muskeln, die eine verminderte Kraft für die Biopsie aufweisen, und vermeiden Sie Stellen, die eine schwere Muskelatrophie oder Fettinfiltration aufweisen.
    3. Wenn ein Muskel einen manuellen Muskeltest (MMT) < 3/5 aufweist, führen Sie eine MRT durch, um eine optimale Biopsiestelle auszuwählen.
    4. Bei ICI-bedingter Myositis führen Sie die Biopsie auf der kontralateralen Seite des Muskels mit abnormalen EMG-Befunden durch, um nadelinduzierte Muskelschäden zu minimieren.
  2. Handhabung von Proben
    1. Einwickeln der Muskelprobe
      1. Wickeln Sie die gesammelte Muskelprobe in Gaze, die mit physiologischer Kochsalzlösung angefeuchtet wurde.
      2. Legen Sie die eingewickelte Probe in einen mit Trockeneis gefüllten Kulturbehälter, um ein Austrocknen und einen Abbau der Muskelstruktur zu verhindern.
    2. Fixieren der Muskelprobe
      1. Wählen Sie einen Teil des biopsierten Muskels mit einem Durchmesser von ca. 5 mm und einer Länge von 1 cm.
      2. Befestigen Sie diesen Teil senkrecht auf einem kleinen Stück Kork.
      3. Befestigen Sie den Muskel mit Gummi Tragant, das leicht mit Wasser gemischt wird.
      4. Achten Sie darauf, dass das Gewebe stabil ist und nicht umfällt.
      5. Vermeiden Sie die übermäßige Anwendung von Tragantfleisch, das den Muskel begraben könnte.
    3. Gefrierprozess
      1. Kühlung von Isopentan
        1. Kühlen Sie Isopentan mit flüssigem Stickstoff in einem gut belüfteten Bereich.
        2. Stellen Sie sicher, dass das Isopentan ausreichend abgekühlt ist, bevor Sie fortfahren.
      2. Eintauchen des Gewebes
        1. Fassen Sie den Korken, der das Taschentuch hält, mit einer Pinzette.
        2. Legen Sie den Korken und das Taschentuch schnell in das abgekühlte Isopentan.
        3. Bewegen Sie den Korken hin und her, um ein gleichmäßiges Einfrieren des Gewebes zu gewährleisten.
        4. Halten Sie das Gewebe für ca. 20-30 s in Isopentan.
      3. Trocknung und Lagerung
        1. Übertragen Sie das Gewebe aus dem Isopentan in eine Box mit Trockeneis.
        2. Lassen Sie das Tuch ca. 1 h im Trockeneis, damit das Isopentan verdampfen kann.
        3. Legen Sie das Taschentuch nach der Verdunstung in eine verschlossene Plastiktüte oder eine Bayer-Flasche.
        4. Das Taschentuch wird in einem Gefrierschrank bei Temperaturen unter -70 °C gelagert.5.4.
    4. Histologische Aufbereitung
      1. Schneiden der gefrorenen Muskelproben
        1. Nehmen Sie die gefrorene Muskelprobe aus dem Gefrierschrank.
        2. Verwenden Sie einen Kryostaten, um die Probe in 6-μm-Scheiben (Bereich 5-10 μm) zu schneiden.
      2. Verfahren zum Färben
        1. Führen Sie Hämatoxylin- und Eosin (HE)-Färbungen an den Schnitten durch, um die allgemeine Gewebearchitektur mit Standardverfahren zu visualisieren.
        2. Durchführung einer Enzymhistochemie zur Beurteilung spezifischer enzymatischer Aktivitäten (modifiziertes Gomori-Trichrom [MGT], Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Tetrazolium-Reduktase [NADH-TR], SDH, ATPase bei pH 4,6/pH 10,6, saure Phosphatase [ACP], alkalische Phosphatase [ALP], periodisches Säureschiff [PAS], Ölrot O [ORO]) im Muskelgewebe22.
        3. Führen Sie eine Immunhistochemie mit den folgenden Markern durch: Haupthistokompatibilitätskomplex I (MHC-I) und II (MHC-II), C5b-9, Myxovirus-Resistenzprotein A (MxA), Lymphozytenmarker (CD3, CD4, CD8, CD20) und Makrophagenmarker (CD68)23.
    5. Interpretation der Ergebnisse
      1. Beurteilung von entzündlichen Infiltraten und -wegen
        1. Untersuchen Sie die gefärbten Abschnitte auf Muster von Muskelfasernekrosen.
        2. Suchen Sie nach endomysialen Makrophagen-Infiltraten und Myophagozytose.
        3. Achten Sie auf eine starke Positivität der MHC-Klassen I und II in Entzündungsbereichen, die ein fokales Muster auf dem Sarkolemma aufweisen.
        4. Beachten Sie das Vorhandensein von C5b-9 auf nekrotischen Myofasern in einem unspezifischen Muster.
        5. Identifizieren Sie die Häufigkeit von Lymphozyten, insbesondere CD8+ T-Zellen, im Endomysium.
      2. Besondere Überlegungen zu DM-assoziierten MSAs
        1. In Fällen mit DM-assoziierten MSAs ist auf eine typische DM-ähnliche Myopathologie zu achten, wie z. B. perifaszikuläre Atrophie.
        2. Beurteilen Sie auf schwere Gefäßschäden, die zu einem Muskelinfarkt führen.
        3. Bewerten Sie nach Möglichkeit die Expression von Typ-I-Interferon-induzierbaren Genen24.

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Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ein Flussdiagramm wird verwendet, um den Verdacht auf eine ICI-Myositis zu bewerten (Abbildung 1). Der Patient berichtete weder über ein bereits bestehendes Erscheinungsbild noch über eine familiäre Vorbelastung mit IIM noch über eine bekannte Exposition gegenüber Toxinen. Eine Überprüfung der Anamnese ergab, dass seine Symptome 2 Wochen nach Erhalt der ersten Runde der Anti-PD-1-Immuntherapie für Plattenepithelkarzinome der rechten oberen Lunge auftraten.

Bei der...

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Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Die Landschaft der Krebsbehandlung wurde durch das Aufkommen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren revolutioniert, die beispiellose Vorteile in Bezug auf ein dauerhaftes Ansprechen bei einem breiten Spektrum von Malignomen gezeigt haben25. Die begleitenden irAE haben sich jedoch aufgrund ihres multisystemischen Charakters und ihres unvorhersehbaren Schweregrads als erhebliche Herausforderung erwiesen26

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Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Die Autoren haben nichts offenzulegen.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Die Studie wird durch Mittel der National Natural Science Foundation of China Grant (82402095 an Runci Wang), des Science and Technology Innovation Plan der Shanghai Science and Technology Commission (23YF1423000 an Runci Wang) und der National Natural Science Foundation of China (NSFC) [82201979 an Yan Ye) unterstützt.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
ATPase Färbekit (pH 10,6)SolarbioG2380Reagenz
ATPase Färbekit (pH 4,6)SolarbioG2380Reagenz
C5b-9DakoM0777Antikörper
CD20ZSGB-BIOZM-0039Antikörper
CD3MXBMAB-0740Antikörper
CD4MXBRMA-1086Antikörper
CD68ZSGB-BIOZM-0060Antikörper
CD8MXBMAB-1031Antikörper
KryostatLeica BiosystemsCM1950Instrument
Gummi Traganth PulverOurchem69013283chemisches
HämatoxylinBASOBA4041chemisches
IsopentanOurchemXW7878406Chemikalie
MHC-IInvitrogen14-9983-82Antikörper
MHC-IIInvitrogenMA1-25914Antikörper
modifiziert Gomori Trichrom StainSolarbioG3510Reagenz
MxAMilliporeMABF938Antikörper
NADH-TR FärbekitSolarbioN8120Reagenz
Öl Rot O FärbesetSolarbioG1261Reagenz
PAS FärbekitBASOBA4080BReagenz
SDH FärbesetSolarbioG2000Reagenz

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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