Methodenartikel

Mausmodell der thorakalen Aortendissektion, induziert durch orale β-Aminopropionitril- und subkutane Angiotensin-II-Infusion

DOI:

10.3791/68232

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16. Mai 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiovascular Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, 2Department of Biopharmaceutics, Tianjin Key Laboratory of Technologies Enabling Development of Clinical Therapeutics and Diagnostics, School of Pharmacy, Tianjin Medical University, 3Department of Physical and Rehabilitation Medicine, Tianjin Medical University General Hospital

In diesem Artikel

Zusammenfassung

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Dieses Protokoll bietet ein detailliertes, schrittweises Verfahren für die Einleitung einer thorakalen Aortendissektion bei Mäusen. Konkret geht es um die genaue Berechnung der erforderlichen Dosen von β-Aminopropionitril und Angiotensin II, das Verfahren zur Befüllung der osmotischen Pumpe und die Implantationstechnik der osmotischen Pumpe.

Zusammenfassung

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Die thorakale Aortendissektion (TAD) ist eine hochgradig tödliche Herz-Kreislauf-Erkrankung, die nicht effizient medizinisch behandelt werden kann. Die Replikation von Tiermodellen der TAD-Pathophysiologie ist essentiell für die Untersuchung der intrinsischen Mechanismen der TAD. Das weit verbreitete TAD-Modell, das durch β-Aminopropionitril (BAPN, ein irreversibler und oral aktiver Lysyloxidase-Hemmer) bei Mäusen induziert wird, hat die Einschränkung einer inkonsistenten Erfolgsrate. Dieses Protokoll beschreibt detailliert ein berichtetes modifiziertes Mausmodell der TAD, das durch orales BAPN in Kombination mit subkutaner Angiotensin II (Ang II)-Infusion induziert wurde. Nach vierwöchiger BAPN-Verabreichung, gefolgt von 24 h Ang II-Infusion, wurde ein Mausmodell mit ähnlichen Eigenschaften wie bei humanem TAD zuverlässig induziert und die Erfolgsrate der TAD-Modellkonstruktion signifikant verbessert. Orales BAPN hemmt die Vernetzung von Elastin und Kollagen, was zur Zerstörung der Aortenwandstruktur führt und bis zu einem gewissen Grad eine Aortenerweiterung und Dissektionsbildung induziert. Die anschließende Induktion von Ang II verschlimmert die Degeneration der Aortenwand weiter und begünstigt dadurch das Auftreten von TAD. Folglich stellt die Kombination von BAPN und Ang II einen verfeinerten Ansatz zur Konstruktion eines murinen TAD-Modells dar und bietet ein wertvolles Werkzeug zur Erforschung der Pathogenese und potenzieller Therapieansätze für TAD.

Einleitung

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Die thorakale Aortendissektion (TAD) ist eine schwere Aortenerkrankung, die durch einen Intimariss aufgrund von Blutungen in der Wand der thorakalen Aorta verursacht wird, was zur Trennung der Aortenwandschichten, zum Eindringen von Blut in die Medien der Aortenwand, zur Bildung eines falschen Lumens und zu einem Druck auf das wahre Lumen führt 1,2,3. Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass die Inzidenz von TAD zwischen 7 und 9 Fällen pro 100.000 Menschen pro Jahrliegt 4. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die Pathogenese der TAD durch die abnormale Struktur und Hämodynamik der Aortenmedien verursacht wird und Faktoren wie Bluthochdruck, Dyslipidämie und erbliche Gefäßerkrankungen das Risiko für TADerhöhen 5. Ein chirurgischer Eingriff ist nach wie vor die primäre Behandlungsoption für TAD. Aufgrund der hohen perioperativen Risiken ist die Erforschung der Pathogenese der TAD und frühzeitiger Interventionsmethoden zur Verzögerung des Fortschreitens der TAD jedoch von großer Bedeutung für die Verbesserung der Prognose der TAD. Da es sehr schwierig ist, menschliche Proben zu gewinnen und Experimente direkt am Menschen durchzuführen, ist es notwendig, Tiermodelle für TAD zu etablieren, die die Eigenschaften der menschlichen TAD nachahmen.

In den letzten Jahrzehnten wurden viele Tiermodelle des Aortenaneurysmas (AA) ausführlich beschrieben. Allerdings gibt es noch wenige Studien zur Etablierung von TAD-Modellen; Einige Forscher haben TAD sogar als Nebenprodukt des AA-Tiermodellsangesehen 6. Angesichts der Tatsache, dass TAD aus einem anfänglichen intimalen Riss der thorakalen Aorta resultiert, gefolgt von einer raschen Ausdehnung des falschen Lumens, unterscheidet dieser signifikante Unterschied im Mechanismus die TAD von einem Aortenaneurysma7. Bisher ist die β-Aminopropionitril (BAPN)-induzierte Aortendissektion bei Nagetieren das am häufigsten verwendete Modell der TAD. BAPN, ein spezifischer und irreversibler Inhibitor der Lysyloxidase, hemmt die Vernetzung von elastischen Fasern und Kollagenfasern in der Aortenwand und wird häufig in Tiermodellen der Aortendissektion verwendet 8,9,10. In den meisten Fällen wurde BAPN dem Trinkwasser von Mäusen zugesetzt, um TAD-Modelle zu konstruieren, und es wurde berichtet, dass eine Kombination aus BAPN und Angiotensin II (Ang II) über eine osmotische Pumpe zur Konstruktion von TAD-Modellen verwendet wurde11,12. Diese Methoden zum Erstellen von TAD-Modellen werden jedoch nicht im Detail beschrieben. Aufgrund von Unterschieden in den Mausstämmen, der BAPN-Verabreichung sowie der Konzentration und Dauer von Ang II waren die Inzidenz und das Ausmaß von TAD-Läsionen in verschiedenen Experimenten instabil. Daher besteht ein dringender Bedarf an einer stabilen Methode zur Konstruktion von Maus-TAD-Modellen.

Hier beschreibt dieses Protokoll detailliert Schritt für Schritt ein einfaches und sehr erfolgreiches Verfahren unter Verwendung einer Kombination aus BAPN-supplementiertem Wasser und Ang II Osmosepumpe zur Konstruktion eines Maus-TAD-Modells. Dieses Protokoll ist auf die meisten Labore anwendbar und leicht zu erlernen, so dass selbst Forscher ohne Erfahrung in der Konstruktion von Mausmodellen es konsistent durchführen können.

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Protokoll

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Die Tierprotokolle wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee der Tianjin Medical University genehmigt (Zulassungsnummer TMUaMEC 2022036). In dieser Studie wurden drei Wochen alte männliche Mäuse des Typs C57BL/6J verwendet. Einzelheiten zu den verwendeten Reagenzien und Geräten sind in der Materialtabelle aufgeführt.

1. Haltung und Gruppierung von Tieren

  1. Ziehen Sie die Mäuse mit Standard-Erhaltungsfutter auf. Verwenden Sie für diese Studie drei Wochen alte Mäuse.
  2. Ordnen Sie die Mäuse nach dem Zufallsprinzip der Kontrollgruppe (Kontrolle), der oralen BAPN-Gruppe (BAPN), der oralen BAPN- und Kochsalzinfusionsgruppe (BAPN + Kochsalzlösung) und der oralen BAPN- und Ang II-Infusionsgruppe (BAPN + Ang II) zu (Abbildung 1). Versorgen Sie die Mäuse der Kontrollgruppe mit normalem Trinkwasser.
  3. Versorgen Sie die Mäuse der BAPN-Gruppe 4 Wochen lang mit Trinkwasser, das mit BAPN in einer Dosis von 1 mg/g/Tag ergänzt wurde. Infinzieren Sie die Mäuse in der BAPN + Ang II-Gruppe mit Ang II (1 ng/g/min) und die Mäuse der BAPN + Kochsalzlösung Gruppe nach 4-wöchiger oraler BAPN-Verabreichung 24 h lang mit einer äquivalenten Menge Kochsalzlösung.

2. Aufbereitung für BAPN-supplementiertes Trinkwasser

  1. Versorgen Sie die Mäuse nach 3 Tagen adaptiver Fütterung 4 aufeinanderfolgende Wochen lang mit BAPN-supplementiertem Trinkwasser und stellen Sie 1 Tag als Induktionszyklus ein.
  2. Wiegen Sie die Mäuse in jedem Käfig, um die Menge an BAPN zu berechnen, die im Trinkwasser benötigt wird.
  3. Notieren Sie das Wasservolumen (vol) jedes Käfigs im Laufe des letzten Tages.
  4. Um eine ausreichende Wasseraufnahme zu gewährleisten, verwenden Sie das 1,3-fache des täglichen Wasservolumens (1,3 x vol) als Wassermenge für einen Induktionszyklus. Demnach wird das 1,3-fache des erforderlichen Gewichts von BAPN in der berechneten Menge des Trinkwassers gelöst. Eine detaillierte Berechnungsmethode und ein Beispiel sind in Tabelle 1 dargestellt.
    HINWEIS: Mäuse in diesem Alter befinden sich noch in einer Phase des schnellen Wachstums. Es wird empfohlen, das Wasseraufnahmevolumen der Mäuse während der gesamten Induktionsphase des Modells täglich aufzuzeichnen und das mit BAPN supplementierte Trinkwasser im Käfig täglich zu wechseln. Um die Zersetzung von BAPN zu verhindern, wickeln Sie die Flasche in Alufolie ein, um sie vor Licht zu schützen.

3. Berechnung der Ang II-Masse

  1. Wiegen Sie jede Maus und berechnen Sie die für das Experiment erforderliche Ang II-Masse basierend auf dem maximalen Körpergewicht.
  2. Verwenden Sie die Berechnungsvorlage (Tabelle 2), um die für den Versuch benötigte Ang II-Masse zu berechnen.
  3. Berechnen Sie die Masse von Ang II, die für 130 μl Ang II-Lösung pro Maus erforderlich ist, da jede Pumpe etwa 100 μl benötigt.
  4. Verwenden Sie die Berechnungsvorlage (Tabelle 3), um das für den Versuch benötigte Füllvolumen von Ang II-Lösung und Kochsalzlösung zu berechnen.

4. Auflösung von Ang II

  1. Lagern Sie lyophilisiertes Ang II-Pulver in einer verschlossenen Durchstechflasche bei -80 °C. Um Feuchtigkeitskondensation zu vermeiden, lassen Sie den Ang II auf Raumtemperatur ausgleichen und zentrifugieren Sie ihn dann vor dem Öffnen.
  2. Wiegen Sie die berechnete Menge Ang II in einem sterilen Mikroröhrchen mit einer Analysenwaage.
  3. Geben Sie das berechnete Volumen normaler Kochsalzlösung in das Mikroröhrchen mit dem lyophilisierten Ang II und wirbeln Sie es gründlich auf, bis es sich vollständig aufgelöst hat.
  4. Bereiten Sie die benötigte Ang II-Lösung separat für jede Maus auf einer sauberen Bank basierend auf dem Körpergewicht zu. Drehen Sie das Mikroröhrchen auf den Kopf, um sicherzustellen, dass die Lösung gut vermischt ist.

5. Befüllung der osmotischen Pumpe

  1. Nehmen Sie die beiden Teile der osmotischen Pumpe aus der Packung und bereiten Sie die Pumpe mit sterilen Instrumenten vor, um das Risiko einer Infektion zu vermeiden.
  2. Wiegen Sie jede Pumpe, einschließlich des Pumpenkörpers und des Strömungsmoderators, mit einer Analysenwaage. Erfassen Sie die Daten und verwenden Sie sie, um das Füllverhältnis zu berechnen.
  3. Setzen Sie das Füllröhrchen auf eine frisch geöffnete sterile 1-ml-Spritze und aspirieren Sie vorsichtig die oben beschriebene vorbereitete Ang II-Lösung, wobei Sie darauf achten, keine Luftblasen anzusaugen.
  4. Halten Sie das Füllrohr in die obere Position und entfernen Sie vorsichtig alle Luftblasen aus der Spritze. Halten Sie diese Position, um zu verhindern, dass Luftblasen in das Füllrohr gelangen.
  5. Führen Sie das Ende des Einfüllrohrs vorsichtig in die Öffnung oben an der Osmosepumpe ein, bis es nicht mehr eingeführt werden kann.
  6. Halten Sie die osmotische Pumpe aufrecht und drücken Sie den Spritzenkolben langsam zusammen. Sobald die Ang II-Lösung am Auslass erscheint, halten Sie sofort an und entfernen Sie vorsichtig das Füllrohr.
  7. Setzen Sie den Strömungsregler vorsichtig und langsam in die Öffnung der osmotischen Pumpe ein, bis kein Spalt mehr zwischen dem Strömungsmesser und der Oberseite der Pumpe sichtbar ist. Wischen Sie überschüssige Ang II-Lösung mit sterilem saugfähigem Papier ab.
  8. Wiegen Sie die beladene Pumpe auf einer Analysenwaage und protokollieren Sie diese. Die Differenz im Pumpengewicht vor und nach der Infusion ist die Masse der beladenen Ang II-Lösung.
  9. Berechnen Sie die Füllrate mit der folgenden Formel:
    Füllmenge = (Masse der gefüllten Pumpe - Masse der leeren Pumpe) / (Standardvolumen) x 100%
    HINWEIS: Das Füllvolumen sollte mehr als 90 % des auf dem Anleitungsblatt angegebenen Standardvolumens betragen. Wenn dies der Fall ist, ist die Füllung erfolgreich. Ist dies nicht der Fall, sollte die Pumpe entleert und neu befüllt werden.
  10. Legen Sie die gefüllten Pumpen bis zur Implantation mindestens 6 h lang bei 37 °C mit dem Moderatorkopf nach oben in sterile Kochsalzlösung.

6. Chirurgischer Ablauf bei der Pumpenimplantation

  1. Autoklavieren Sie alle chirurgischen Instrumente, einschließlich Scheren, Hämostaten, Pinzetten, Nadelzangen und Nahtnadeln, 24 Stunden vor der Pumpenimplantation.
  2. Legen Sie die Maus in eine Anästhesie-Induktionskammer mit 1,5%-2% Isofluran bei einer Flussrate von 2 L/min und stabilisieren Sie die Maus für 2 min. Rasieren Sie die Maushaare in einem Bereich von ca. 2 cm × 1 cm auf der mittleren Schulterblatthaut.
    HINWEIS: Da die Reaktion der Maus auf Isofluran unterschiedlich ist, muss die Konzentration möglicherweise angepasst werden, um eine stabile Anästhesie aufrechtzuerhalten.
  3. Platzieren Sie die Maus in Bauchlage, wobei sich die Nase im Nasenkonus befindet, der mit dem Isofluran-Anästhesiegerät verbunden ist. Tragen Sie tierärztliche Salbe auf die Augen auf, um Trockenheit unter Narkose zu verhindern. Stellen Sie sicher, dass die Maus vor und während der Pumpenimplantation nicht auf schmerzhafte Reize reagiert.
  4. Desinfizieren Sie die Rückenhaut dreimal mit einem medizinischen Jodophor.
  5. Machen Sie vorsichtig mit einem Skalpell einen Querschnitt von ca. 1 cm auf der Haut.
  6. Fassen Sie den Schneiderand vorsichtig mit einer gebogenen Pinzette und präparieren Sie das Unterhautgewebe stumpf mit einer weiteren gebogenen Pinzette, um eine Tasche für die Pumpe zu schaffen. Stellen Sie sicher, dass die Tasche groß genug ist, damit sich die Pumpe frei bewegen kann.
  7. Führen Sie die gefüllte Pumpe in die subkutane Tasche ein, wobei der Kopf des Strömungsmoderators zum kaudalen Ende der Maus hin positioniert ist. Lassen Sie ausreichend Platz, um den Schnitt zu schließen und eine Überdehnung der Haut zu vermeiden.
  8. Sobald die Pumpe implantiert wurde, richten Sie den Schneiderand sauber aus und verschließen Sie die Haut mit 6-0 nicht resorbierbaren Nähten.
    HINWEIS: Überprüfen Sie die Inzisionsstelle sorgfältig, um sicherzustellen, dass die Wunde vollständig geschlossen ist und die Pumpe nicht direkt gegen den Schnitt drückt.
  9. Reinigen Sie den Schnitt erneut mit Iodophor und tragen Sie das 5%ige Lidocain-Anästhesiegel mit einem sterilen Wattestäbchen topisch auf. Schalten Sie das Isofluran aus (0%).

7. Postoperative Tierpflege

  1. Überwachen Sie die Mäuse nach der Pumpenimplantation genau und legen Sie sie zusammen mit einer elektrischen Heizdecke in einen Auffangkäfig.
  2. Lassen Sie die Mäuse mindestens 20 Minuten lang allein in einem warmen Käfig ruhen, bis sie aufwachen, und bringen Sie sie dann in ihren ursprünglichen Haltungskäfig zurück.
  3. Beobachten Sie die Mäuse stündlich für die ersten 6 Stunden nach der Operation. Beobachten Sie die Mäuse in den nächsten 18 Stunden im Abstand von 6 Stunden. Sofortige Entnahme von Proben, wenn sich Mäuse in einem sterbenden Zustand befinden oder während der Verabreichung von Ang II sterben.

8. Entnahme, Fixierung, Reinigung und Bildgebung von Aorten

  1. Betäuben Sie Mäuse aus allen Versuchsgruppen mit Isofluran und opfern Sie sie dann am Ende der Studie durch Zervixluxation.
  2. Setzen Sie die Mäuse in Rückenlage und befestigen Sie sie auf einer Mausplatte. Machen Sie einen unteren Bauchschnitt und verlängern Sie ihn über die Brustwand, bis die Brust- und Bauchhöhle vollständig freigelegt sind.
    1. Machen Sie sofort einen kleinen Schnitt im rechten Vorhof, führen Sie eine sterile Spritze in den linken Ventrikel ein und injizieren Sie langsam etwa 10 ml eiskalte, phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) durch den linken Ventrikel, bis Lunge und Leber weiß werden.
  3. Führen Sie anschließend eine Resektion der Lunge, der Leber, der Milz und des Darms durch. Legen Sie die gesamte Aorta vollständig frei und messen Sie den maximalen Durchmesser der thorakalen Aorta mit einem digitalen Messschieber. Präparieren Sie die Aorta vom Herzen aus und durchschneiden Sie alle arteriellen Äste und die Arteria iliaca communis, um die gesamte Aorta zu entnehmen.
  4. Nehmen Sie die Aorta mit einer Digitalkamera auf, bewahren Sie sie 24-48 h lang in 4 % Paraformaldehyd auf und betten Sie sie zum Schneiden in Paraffin ein.
    HINWEIS: Achten Sie darauf, Verletzungen des Darmtrakts zu vermeiden, da dies die Gewebeanalyse beeinträchtigen kann.
  5. Schneiden Sie Aortenparaffinschnitte mit einem Mikrotom in einer Dicke von 3-5 μm und führen Sie dann eine Entparaffinierung und Hydratation durch. Färben Sie die Abschnitte mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) und Elastic-Van Gieson (EVG) mit den entsprechenden Färbesets gemäß den Anweisungen des Herstellers.

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Ergebnisse

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Insgesamt wurden 70 männliche C57BL/6J-Mäuse im Alter von 3 Wochen in diese Studie eingeschlossen und nach dem Zufallsprinzip in vier Gruppen eingeteilt: Kontrolle (n = 10), BAPN (n = 20), BAPN + Kochsalzlösung (n = 20) und BAPN + Ang II (n = 20). In der BAPN-Gruppe entwickelten 11 von 20 Mäusen 28 Tage nach der BAPN-Verabreichung eine thorakale Aortendissektion (TAD), wobei 4 Mäuse an einer Aortenruptur starben. In der BAPN + Kochsalzlösung Gruppe entwickelten 12 von 20 Mäusen eine TAD, ...

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Diskussion

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Aufgrund des begrenzten Verständnisses der lebensbedrohlichen thorakalen Aortendissektion (TAD) ist die Etablierung stabiler Tiermodelle unerlässlich, um die molekularen Mechanismen zu erforschen, die der Entstehung und dem Fortschreiten der TAD zugrunde liegen. β-Aminopropionitril (BAPN), ein Lysyloxidase-Hemmer, wird häufig in Nagetiermodellen für TAD eingesetzt, da er die Vernetzung von Kollagen und Elastin stört, wodurch die Aortenwand geschwächt und ihre Anfälligkeit für mechanische...

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Offenlegungen

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Die Autoren dieses Manuskripts haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Danksagungen

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Diese Arbeit wurde durch ein Stipendium der National Natural Science Foundation of China (82370299) und des Tianjin Key Medical Discipline (Specialty) Construction Project (TJYXZDXK-060B) unterstützt.

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Materialien

Liste der in diesem Artikel verwendeten Materialien
NameUnternehmenKatalognummerKommentare
3-Aminopropionitri-Fumarat-SalzSigma-AldrichNr. A3134
Analytische WaageRadwagALS 220.R2
AnästhesiegerätShanghai Renyi Biological Technology Co. Ltd.MSS-3
Angiotensin IIMCEHY-13948
C57BL/6J Männliche MäuseGemPharmatech GmbHN000013
Chow-DiätSibeifu Beijing Biotechnologie Co., LtdLichtschutzfaktor F02-002
Elektrothermischer Wassertank mit konstanter TemperaturYiheng Technische Co., Ltd.DK-8D
EVG-Färbe-KitSolarbio GmbHNr. G1590
GraphPad PrismaGrafikblockVersion 10.0.2
H& E Färbe-SetServicebiografieNr. G1076
GefäßklemmeShinva Medical Instrument Co. Ltd.ZH240RN
IsofluranRWDNr. R510-22-10
MikroröhrchenAxygen Scientific, Inc.MCT-150-C
NadelzangeShinva Medical Instrument Co. Ltd.ZM234R/RN/RB
Osmotische PumpeAlzet1003D
ParaformaldehydServicebiografieNr. G1101
PBS, 1xServicebiografieNr. G4202
SalzhaltigServicebiografieNr. G4702
SkalpellShinva Medical Instrument Co. Ltd.ZB084R/RN
SchereShinva Medical Instrument Co. Ltd.ZC480RN/RB/RNj/RNh
StereomikroskopLeicaEZ4
NahtJinhuan Medical Supplies Co. Ltd.Nr. F604
PinzetteShinva Medical Instrument Co. Ltd.ZO022RB

Referenzen

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Schlagwörter

Murines TAD ModellAortenwandstrukturBeta AminopropionitrilLysyloxidase InhibitorAortendilatationAusbildung einer AortendissektionModell f r Herz Kreislauf ErkrankungenPathogenit tsstudie

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